Полициклические ароматические углеводороды. Роль ПАУ в канцерогенезе

Этот класс органических соединений относится к числу наиболее активных канцерогенов табачного дыма. Полициклические ароматические углеводороды вызывают повреждение ДНК и нарушают ее структуру. Процессы репарации ДНК играют определяющую роль в поддержании генетического гомеостаза клеток, обусловливая их нормальный рост и размножение. Наследственно обусловленные различия в системах репарации ДНК могут определять различную индивидуальную чувствительность к канцерогенам табачного дыма, хотя у этого предположения пока отсутствует достаточная доказательная база. Однако установлено, что генетический полиморфизм ферментных систем, активирующих и детоксицирующих химические ингредиенты табачного дыма, определяет степень чувствительности организма к канцерогенным воздействиям.

Результатом индуцированных полициклическими ароматическими углеводородами повреждений ДНК являются мутации, ведущие к злокачественной трансформации клеток и развитию опухолей. В настоящее время аддукты ДНК с этими химическими соединениями обнаружены во многих соматических клетках организма человека, экспонированных к табачному дыму. На молекулярном уровне доказано, что полициклические ароматические углеводороды вызывают мутации в гене р53, которому принадлежит ключевая роль в табачном канцерогенезе в легких. Мутантный белок P53, в отличие от P53 «дикого» типа (wt P53), проявляет свойства продукта онкогена. Он не обладает способностью блокировать деление клетки с поврежденной ДНК в G 1 -фaзе клеточного цикла. В результате клетки начинают репликацию ДНК на поврежденной матрице, что приводит к нестабильности генома и повышает вероятность злокачественной трансформации.

Продолжительное курение стимулирует не только экспрессию мутантного P53, но и продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), в частности, за счет усиленного гидролиза связывающих его белков. Известно, что активированные IGF рецепторы участвуют в трансдукции антиапоптического сигнала. Клетки, в которых отсутствует wt P53, резистентны к индукции апоптоза. Усиление сигнальной трансдукции запускает процесс злокачественной трансформации клеток, способствуя как инициации, так и промоции опухолевого роста.

Однако потенциально канцерогенные ингредиенты табачного дыма поражают не все население, а лишь ту его часть, которая предрасположена к мутациям . После гидроксилирования арилгидрокарбонгидроксилазой полициклические ароматические углеводороды табачного дыма образуют активные эпоксиды, являющиеся мощными мутагенами и канцерогенами. Их канцерогенность зависит, с одной стороны, от активности эпоксидобразующих ферментов (арилгидрокарбонгидроксилаза и др.), с другой - от активности ферментных систем, разлагающих эпоксиды. Для человека характерна широкая вариабельность индукции синтеза арилгидрокарбонгидроксилазы. По скорости гидроксилирования полициклических ароматических углеводородов в организме различают три фенотипа : гомозиготы с высоким уровнем фермента, гомозиготы с низким уровнем фермента и гетерозиготы (промежуточный тип) со средним уровнем фермента. Установлено, что до 30% больных раком легкого имеют высокий уровень арилгидрокарбонгидроксилазы , хотя в общей популяции данный признак встречается очень редко. Учитывая связь данного фенотипа с канцерогенезом в легких, курильщикам с высоким уровнем индукции синтеза арилгидрокарбонгидроксилазы рекомендуется немедленно прекратить курение. Они относятся к числу лиц, имеющих чрезвычайно высокий риск развития рака легкого на фоне табакокурения.

Курящие женщины более чувствительны к индукции повреждений ДНК, чем курящие мужчины. Так, риск развития рака легкого у курящих женщин, получавших эстрогензаместительную терапию в менопаузе, в 2-2,5 раза выше, чем у женщин аналогичного возраста, не принимавших половые гормоны. Предполагают, что генотоксический эффект комбинации эстрогенов и табачного дыма обусловливает и более высокую частоту встречаемости рака мочевого пузыря у курящих женщин по сравнению с курящими мужчинами при одинаковом количестве выкуриваемых сигарет.

Современные молекулярно-генетические методы позволили установить наличие генетической предрасположенности к раку мочевого пузыря . Она связана с мутациями в локусе N-ацетилтрансферазы печени. Под действием этого фермента чужеродные для организма химические соединения ацетилируются и выводятся из организма. По скорости ацетилирования различают также три фенотипа: быстрые (гомозиготы по нормальному аллелю), медленные (гомозиготы по мутантному аллелю) и промежуточные (гетерозиготы) ацетиляторы. Рак мочевого пузыря чаще развивается у медленных ацетиляторов. Но для проявления генной мутации обязательно участие внешнесредового фактора. Таким разрешающим фактором, обусловливающим реализацию генетической предрасположенности к раку мочевого пузыря, является табакокурение. Оно значительно повышает риск развития рака мочевого пузыря у курящих лиц обоего пола. Один из компонентов табачной смолы - 4-аминобифенил - признан органспецифичным канцерогеном для мочевого пузыря. Аддукты ДНК с этим химическим соединением обнаружены в клетках мочевого пузыря курящих.

Бензопирен и другие полициклические ароматические углеводороды (бензантрацен, бензфлуорентен, бензпирилен, бензфенантрен и др.) вызывают рак полости рта, верхних дыхательных путей, легких, органов мочеполовой системы. Метаболиты бензопирена и соответствующие аддукты ДНК выявлены в клетках слизистой оболочки шейки матки курящих женщин.

Реализации действия канцерогенов и развитию злокачественных опухолей также способствуют многие компоненты табачного дыма , обладающие коканцерогенной активностью. К ним относятся сероводород, сернистый газ, сероокись углерода, оксиды азота, формальдегид, циановодород, фуран, фенольная фракция твердой фазы табачного дыма, в первую очередь пирокатехины , а также пирен, фторантен и др. Некоторые фенолы (катехол, крезол, гваякол, гидрохинон, нафтол ) оказывают канцерогенное и коканцерогенное действие. В состав табачного дыма также входят канцероген человека винилхлорид и канцерогены животных гидразин, уретан, формальдегид .

Эти опасные соединения относятся к одним из наиболее важных приоритетных загрязнителей атмосферного воздуха (воды и почвы). Они попадают в атмосферный воздух при различных процессах горения и с выхлопными газами автомобильного транспорта }