Клиническая фармакология по Гудману и Гилману - Г. Гилман - Практическое руководство

"Клиническая фармакология по Гудману и Гилману" - ведущее руководство по фармакологии, единственное в своем роде, ибо охватывает все области современной фармакологии - от молекулярной биологии, генетики, биохимии до физиологии и клинических дисциплин. Это и учебник, в котором предельно ясно и сжато излагаются основы всех перечисленных дисциплин, и монография с соответствующей строгостью изложения и цитирования, и практическое руководство, пригодное для использования у постели больного, и энциклопедия современной фармакологии, написанная ведущими учеными, среди которых несколько лауреатов Нобелевской премии. Один из них - главный редактор книги Альфред Гудман Гилман. "Клиническая фармакология по Гудману и Гилману" переиздается с периодичностью раз в пять лет, при этом каждое очередное издание радикально обновляется. Читателю предлагаются современные концепции, задающие пути развития науки на много лет вперед. "Клиническая фармакология по Гудману и Гилману" - вторая часть дилогии,...

"Клиническая фармакология по Гудману и Гилману" - ведущее руководство по фармакологии, единственное в своем роде, ибо охватывает все области современной фармакологии - от молекулярной биологии, генетики, биохимии до физиологии и клинических дисциплин. Это и учебник, в котором предельно ясно и сжато излагаются основы всех перечисленных дисциплин, и монография с соответствующей строгостью изложения и цитирования, и практическое руководство, пригодное для использования у постели больного, и энциклопедия современной фармакологии, написанная ведущими учеными, среди которых несколько лауреатов Нобелевской премии. Один из них - главный редактор книги Альфред Гудман Гилман. "Клиническая фармакология по Гудману и Гилману" переиздается с периодичностью раз в пять лет, при этом каждое очередное издание радикально обновляется. Читателю предлагаются современные концепции, задающие пути развития науки на много лет вперед. "Клиническая фармакология по Гудману и Гилману" - вторая часть дилогии, первой частью которой служат "Внутренние болезни по Тинсли Р.Харрисону".
Предназначена для врачей всех специальностей и студентов медицинских институтов.

Гормоны и их антагонисты.

Витамины.

Дерматологические средства.

Офтальмологические средства.

Токсикология.

Современная фармакология — огромная область знания. Она включает физиологию, биохимию, физику и химию — без них невозможно понять механизмы действия препаратов, молекулярную биологию и генетику — без них сегодня немыслимы физиология и биохимия и, наконец, клинические дисциплины.

Фармакология тесно связана с иными, немедикаментозными, формами лечения, так как задача врача — не воздействовать на определенный клеточный рецептор, а привести больного к выздоровлению, пользуясь всеми доступными средствами.

"Клиническая фармакология по Гудману и Гилману" — единственная в своем роде книга, ибо исчерпывающе и органично обнимает все эти стороны. Это и учебник, в котором предельно ясно и в то же время сжато излагаются основы всех перечисленных дисциплин, и монография с соответствующей строгостью изложения и цитирования, богатейшей библиографией и критическим анализом современных данных, и практическое руководство, пригодное для использования у постели больного, и энциклопедия современной фармакологии, статьи которой написаны ведущими учеными, среди которых несколько лауреатов Нобелевской премии. Один из них — главный редактор книги Альфред Гудман Гилман.

В подразделах "Историческая справка" строгость и академизм сочетаются с увлекательным изложением ярких эпизодов из истории науки, культов, ритуалов — всего, что сопряжено с употреблением лекарственных веществ.

В разделах, посвященных механизмам действия препаратов, изложены современные генетические, физиологические и биохимические теории; так, часть книги, посвященная вегетотропным средствам, начинается с главы по физиологии вегетативной нервной системы, в которой рассматриваются и классические представления об этой системе, и последние достижения в данной области. За механизмами действия следует фармакокинетика и лекарственные взаимодействия — важнейшие с практической точки зрения сведения, которым не всегда уделяется должное внимание.

Наконец, разделы, посвященные практическим вопросам — показаниям к применению препаратов, их дозам и режимам введения, написаны с расчетом на прямое практическое применение, эти разделы опираются прежде всего на данные контролируемых испытаний, но в то же время дают врачу ту широту кругозора, которая необходима для свободы действий.

Самая тонкая и современная терапия не достигнет цели, если больной не будет выполнять врачебные предписания, поэтому постоянно обсуждаются меры, направленные на создание удобного режима приема препаратов.

Фармакология — одна из самых бурно развивающихся областей медицины.

К моменту выхода в свет крупных монографий многие изложенные в них данные начинают устаревать, но все же такие монографии необходимы — далеко не каждый врач способен ориентироваться в огромном потоке информации, публикуемой в оригинальных статьях и обзорах. Чтобы компенсировать этот недостаток, "Клиническая фармакология" переиздается с периодичностью в пять лет, при этом каждое очередное издание радикально обновляется. Это обновление не сводится к перечислению новых фактов, ибо факты устаревают быстро, — читателю предлагаются современные концепции, задающие пути развития науки на много лет вперед.

Многие приведенные в книге данные, особенно из области молекулярной и клеточной биологии, на момент написания книги еще не привели к разработке новых препаратов, но их появление — дело ближайшего будущего, и врач, прочитав книгу, будет к этому готов. "Клиническая фармакология по Гудману и Гилману" — вторая часть популярнейшей среди западных врачей дилогии, а первой служат "Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону".

Выпуская книгу в свет, издательство "Практика" завершает цикл работы над этой дилогией, предоставляя на суд читателя законченное описание основ современной медицины.

Гормоны и антигормональные средства. Гормоны гипофиза и гипоталамуса. Тиреоидные гормоны и антитиреоидные средства. Эстрогены и прогестагены. Андрогены. Адренокортикотропный гормон, глюкокортикоиды и их антагонисты. Инсулин и другие гормоны поджелудочной железы. Пероральные сахаропонижающие средства. Средства, влияющие на обмен кальция и метаболизм костной ткани
Витамины . Водорастворимые витамины. Жирорастворимые витамины
Дерматологические средства
Офтальмологические средства
Клиническая токсикология. Отравления тяжелыми металлами. Прочие отравления

"Клиническая фармакология по Гудману и Гилману"" - ведущее руководство по фармакологии, единственное в своем роде, ибо охватывает все области современной фармакологии - от молекулярной биологии, генетики, биохимии до физиологии и клинических дисциплин. Это и учебник, в котором предельно ясно и сжато излагаются основы всех перечисленных дисциплин, и монография с соответствующей строгостью изложения и цитирования, и практическое руководство, пригодное для использования у постели больного, и энциклопедия современной фармакологии, написанная ведущими учеными, среди которых несколько лауреатов Нобелевской премии. Один из них - главный редактор книги Альфред Гудман Гилман. ""Клиническая фармакология"" переиздается с периодичностью раз в пять лет, при этом каждое очередное издание радикально обновляется. Читателю предлагаются современные концепции, задающие пути развития науки на много лет вперед. ""Клиническая фармакология"" - вторая часть дилогии, первой частью которой служат ""Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону"". Предназначена для врачей всех специальностей и студентов медицинских институтов. ISBN (русск.) - 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (издание) ISBN (англ.)-0-07-135469-7 Данный том включает: ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМЫ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНУЮ СИСТЕМУ

The file will be sent to selected email address. It may takes up to 1-5 minutes before you received it.

The file will be sent to your Kindle account. It may takes up to 1-5 minutes before you received it.
Please note you"ve to add our email [email protected] to approved e-mail addresses. Read more .

You can write a book review and share your experiences. Other readers will always be interested in your opinion of the books you"ve read. Whether you"ve loved the book or not, if you give your honest and detailed thoughts then people will find new books that are right for them.

D GOODMAN AND GILMAN"S ARMACOLOGICA BASIS OF RA D CS Tenth edition Editors Joel G. Hardman, Ph.D. Professor of Pharmacology, Emeritus Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Lee E. Limbird, Ph.D. Professor of Pharmacology Associate Vice Chancellor for Research Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Consulting Editor Alfred Goodman Gilman, M.D., Ph.D., D.Sc. (Hon.; Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair in Molecular Neuropharmacology Regental Professor and Chairman, Department of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas McGraw-Hill Medical Publishing Division New York Chicago San Francisco Lisbon London Madrid Mexico City Milan New Delhi San Juan Seoul Singapore Sydney Toronto u EC КАЯ АРМАКОЛОШЯ по Гудману и Гилману Книга вторая Под общей редакцией А. Г Гилмана Редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд Перевод с английского под общей редакцией кандидата медицинских наук Н. Н. Алипова Редакторы перевода: Т. В. Мелешенко, кандидат биологических наук Д. С.Беневоленский, Е. М. Макаренко практика Москва 2006 ББК 52.8 К 49 Медицина - быстро обновляющаяся наука. Идут исследования, накапливается клинический опыт, появляются новые лекарственные средства и методы лечения. Авторы и редактор сделали все возможное, чтобы в книгу вошли самые современные и исчерпывающие сведения. Но в силу того, что никто не застрахован от ошибок, а медицинская наука непрерывно развивается, ни авторы, ни редактор, ни другие лица, работавшие над книгой, не могут гарантировать ее абсолютную безупречность и не берут на себя ответственность за любые ошибки или упущения, а также за последствия использования приведенных в книге сведений. Мы настоятельно рекомендуем читателям помимо этой книги обращаться к другим источникам информации. Назначая лекарственные средства, особенно новые или редко применяемые, внимательно прочтите инструкцию, вложенную в упаковку. Редакция благодарит д. м. н. Ж. Ю. Алябьеву, к. б. н. М. А. Слинкина, к. б. н. Е. Р. Тимофееву и Н. А. Федорову за помощь в работе над книгой. Консультант к. м. н. У. С. Абдурахманов Технический редактор Д. В. Прищепа Художники Е. Р. Гор, О. Л. Лозовская Корректоры Н. Н. Юдина, Ю. М. Гизатуллина Лицензия ЛР№ 065635 от 19.01.1998 Издательский дом «Практика», 119048, Москва, а/я 421. Тел.: 101-22-04, 203-97-62. Подписано в печать 11.01.2006. Формат 84x108/16. Тираж 10000 экз. Заказ № 1658. Отпечатано в ОАО «Типография «Новости» 105005, Москва, ул. Фр. Энгельса, д. 46 Серия «Классика современной медицины» № 5 Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А. Г. Гилмана, редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд. В четырех томах. Пер. с англ. - М.. Практика, 2006. - 336 с. К 49 «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману» - ведущее руководство по фармакологии, единственное в своем роде, ибо охватывает все области современной фармакологии - от молекулярной биологии, генетики, биохимии до физиологии и клинических дисциплин. Это и учебник, в котором предельно ясно и сжато излагаются основы всех перечисленных дисциплин, и монография с соответствующей строгостью изложения и цитирования, и практическое руководство, пригодное для использования у постели больного, и энциклопедия современной фармакологии, написанная ведущими учеными, среди которых несколько лауреатов Нобелевской премии. Один из них - главный редактор книги Альфред Гудман Гилман. «Клиническая фармакология» переиздается с периодичностью раз в пять лет, при этом каждое очередное издание радикально обновляется. Читателю предлагаются современные концепции, задающие пути развития науки на много лет вперед. «Клиническая фармакология» - вторая часть дилогии, первой частью которой служат «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону». Предназначена для врачей всех специальностей и студентов медицинских институтов. © 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc. © Перевод на русский язык и оформление, Издательский дом «Практика», 2006 ISBN (русск.) - 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (издание) TSRN *89816061 9 ISBN (англ.)-0-07-135469-7 9 785898 160630 > СОДЕРЖАНИЕ Сокращения и единицы измерения VII Авторы и переводчики IX Предисловие XII Предисловие к первому изданию XIII Част IV ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Введение 502 2 5 Гистамин, кинины и препараты, подавляющие их действие 502 26 Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов 519 27 Нестероидные противовоспалительные средства и препараты, применяемые при подагре 533 28 Средства, применяемые при бронхиальной астме 566 ЧжтъУ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НАВЫЩЯИТЕЛЬНУЮ И СЕРДЕЧНО^СОСадИС1УЮСИСГГ1МЬ1 29 Диуретики 30 АДГ и препараты, влияющие на реабсорбцию воды в почках 31 Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему 622 32 Антиангинальные средства 649 33 Гипотензивные средства 671 34 Средства, применяемые при сердечной недостаточности 694 35 Антиаритмические средства 718 36 Гиполипидемические средства 749 Част VI СРВДСША, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНУЮ СИСШМУ 37 Средства, применяемые при повышенной кислотности желудочного содержимого, рефлюкс-эзофагите и язвенной болезни 777 3 8 Прокинетические и противорвотные средства. Средства, применяемые при синдроме раздраженной кишки 787 39 Антидиарейные и слабительные средства. Средства, применяемые при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Ферменты поджелудочной 582 железы и желчные кислоты 798 607 Предметный указатель У-1 СОКРАЩЕНИЯ И ЕДИНИЦЫ ИЗМЕРЕНИЯ Сокращения А АВ АД АДГ АДФ АКТГ Ала АлАТ АМФ АПФ Apr АсАТ Асн Асп АТФ АХЭ АЧТВ БЦЯС Вал в/в вип ВИЧ в/м ВОЗ впсп г Г-6-ФД ГАМК ГДФ Гис Г-КСФ Гли Глн Глу ГМГ-КоА-редук- таза ГМ-КСФ ГМФ ГТФ ДАГ две ДДТ ДЗЛА ДНК ДОФА дТМФ ЖКТ ИБС ИВЛ ИЛ Иле ИМФ ИФ3 ИФР кДНК КоА КОМТ КТ КФК ЛГ лдг аденозин Лей атриовентрикулярный Лиз артериальное давление ЛПВП антидиуретический гормон ЛПНП аденозиндифосфат ЛПОНП адренокортикотропный гормон ЛППП аланин ЛСД аланинаминотрансфераза аденозинмонофосфат ЛФК ангиотензин-превращающий фермент МАК аргинин МАО аспартатаминотрансфераза МБК аспарагин Мет аспарагиновая кислота МКБ аденозинтрифосфат М-КСФ ацетилхолинэстераза активированное частичное тромбопластино- MHO вое время бацилла Кальметта-Герена МОД валин МПК внутривенно(ный) мРНК вазоактивный интестинальный полипептид МРТ вирус иммунодефицита человека МСГ внутримышечно(ный) НАД Всемирная организация здравоохранения НАДФ возбуждающий постсинаптический потен- НПВС циал гуанозин ОПН глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ОПСС у-аминомасляная кислота гуанозиндифосфат О ЦК гистидин ПВ гранулоцитарный колониестимулирующий п/к фактор Про глицин ПТГ глутамин ПФК глутаминовая кислота РДСВ гидроксиметилглутарил-кофермент А-редук- РИА таза РНК гранулоцитарно-макрофагальный колонне- рРНК стимулирующий фактор Сер гуанозинмонофосфат СКФ гуанозинтрифосфат СМЖ 1,2-диацилглицерин СОЭ диссеминированное внутрисосудистое свер- СПИД тывание СТГ дихлордифенилтрихлорэтан Т давление заклинивания легочной артерии ТГФК дезоксирибонуклеиновая кислота Тир диоксифенилаланин ТМФ дезокситимидинмонофосфат ТПСП желудочно-кишечный тракт Тре ишемическая болезнь сердца тРНК искусственная вентиляция легких Трп интерлейкин ТТГ изолейцин ТТФ инозинмонофосфат ТЭЛА инозитол-1,4,5-трифосфат У инсулиноподобный фактор роста УДФ комплементарная ДНК ^УЗИ кофермент А УМФ катехол-О-метилтрансфераза УТФ компьютерная томография УФ-А креатинфосфокиназа лютеинизирующий гормон лактатдегидрогеназа лейцин лизин липопротеиды высокой плотности липопротеиды низкой плотности липопротеиды очень низкой плотности липопротеиды промежуточной плотности диэтиламид лизергиновой кислоты (lysergic acid diethylamide, LSD) лечебная физкультура минимальная альвеолярная концентрация моноаминоксидаза минимальная бактерицидная концентрация метионин Международная классификация болезней макрофагальный колониестимулирующий фактор международное нормализованное отношение минутный объем дыхания минимальная подавляющая концентрация матричная РНК (информационная РНК) магнитно-резонансная томография меланоцитостимулирующий гормон никотинамидадениндинуклеотид никотинамидадениндинуклеотидфосфат нестероидные противовоспалительные средства острая почечная недостаточность общее периферическое сосудистое сопротивление объем циркулирующей крови протромбиновое время подкожно(ный) пролин паратиреоидный гормон площадь под фармакокинетической кривой респираторный дистресс-синдром взрослых радиоиммунологический анализ рибонуклеиновая кислота рибосомная РНК серии скорость клубочковой фильтрации спинномозговая жидкость скорость оседания эритроцитов синдром приобретенного иммунодефицита соматотропный гормон тимидин тетрагидрофолиевая кислота тирозин тимидинмонофосфат тормозный постсинаптический потенциал треонин транспортная РНК триптофан тиреотропный гормон тимидинтрифосфат тромбоэмболия легочной артерии уридин уридиндифосфат ультразвуковое исследование уридинмонофосфат уридинтрифосфат длинноволновое ультрафиолетовое излучение C20-400 нм) VII УФ-В УФ-С ФДА Фен ФИФ2 ФНО ФСГ ХГ ХОЗЛ ХПН Ц цАМФ цГМФ ЦЦФ Цис ЦМФ ЦНС ЦТФ ЧДЦ ЧСС ЭДТА ЭКГ ЭхоКГ ЭЭГ АМРА DSM F F,O2 HLA IgA IgE IgG IgM i LD50 NMDA PaCO2 PCO2 PH PO2 PUVA Rh sao2 коротковолновое ультрафиолетовое излучение B90-320 нм) ультракоротковолновое ультрафиолетовое излучение A00-290 нм) Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (от FDA, Food and Drug Administration) фенил аланин фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат фактор некроза опухолей фолликулостимулирующий гормон хорионический гонадотропин хронические обструктивные заболевания легких хроническая почечная недостаточность цитидин циклический аденозинмонофосфат циклический гуанозинмонофосфат цитидиндифосфат цистеин цитидинмонофосфат центральная нервная система цитидинтрифосфат частота дыхательных движений частота сердечных сокращений этилендиаминтетрауксусная кислота электрокардиография (электрокардиограмма, электрокардиографический) эхокардиография электроэнцефалография а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол- пропионовая кислота Руководство по диагностике и статистике психических болезней калибр катетера по «французской» шкале (Шаррьера), 1 F = 1/3 мм фракционная концентрация кислорода во вдыхаемой смеси антигены главного комплекса гистосовмести- мости человека (human leukocyte antigens) иммуноглобулины класса А иммуноглобулины класса Е иммуноглобулины класса G иммуноглобулины класса М константа диссоциации ингибиторная константа средняя летальная доза N-метил-D-аспартат альвеолярно-артериальная разница парциального давления кислорода парциальное давление углекислого газа в артериальной крови парциальное давление кислорода в артериальной крови парциальное давление углекислого газа водородный показатель (рН = -lg) показатель кислотной диссоциации (отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации) парциальное давление кислорода псоралены плюс УФ-А резус насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови spp. Т1/2 Тз т4 виды (микроорганизмов) период полувыведения (полужизни) трийодтиронин тироксин WPW синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта синдром Единицы 1 атм В г Гр Гц ед кал кг кГц ккал кПа л м МБк мВ мг ME мед мес мин мкг мкед мКи мкКи мкл мкм мкмоль МКС мл млн млрд мм ммоль мм рт. ст. моль моем мс мэкв нг нед нм нмоль об% пг пмоль пС с см сСт сут фмоль ч измерения атмосфера вольт грамм грэй (единица поглощенной дозы излучения 1 Гр = 100 рад) герц (единица частоты) единица калория килограмм килогерц килокалория килопаскаль литр метр мегабеккерель милливольт миллиграмм международная единица миллиединица месяц минута микрограмм микроединица милликюри микрокюри микролитр микрометр микромоль микросекунда миллилитр миллион миллиард миллиметр миллимоль миллиметр ртутного столба моль миллиосмоль миллисекунда миллиэквивалент нанограмм A0~9 г) неделя нанометр A0"9 м) наномоль A0~9 моль) объемные проценты пикограмм A0~12 г) пикомоль A0~12 моль) пикосименс A0~12 сименс) секунда сантиметр сантистокс сутки фемтомоль A0~15 моль) час VIII АВТОРЫ И ПЕРЕВОДЧИКИ Авторы X. Акил, Huda Akil, Ph.D. Codirectorand Senior Research Scientist, Mental Health Research Institute, and Gardner Quatron Distinguished Professor of Neuroscience in Psychiatry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan [гл. 23] Б. Андем, Bradley J. Undem, Ph.D. Professor of Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, Maryland P. Балдессарини, Ross J. Baldessarini, M.D. Professor of Psychiatry and Neuroscience, Harvard Medical School; Director, Laboratories for Psychiatric Research, Mailman Research Center; Director, Bipolar and Psychiatric Disorders Program, McLean Division of Massachusetts General Hospital, Belmont, Massachusetts Дж. Беннет, John E. Bennett, M.D. Head, Clinical Mycology Section, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Т. Берзот, Thomas P. Bersot, M.D., Ph.D. Professor of Medicine, University of California, San Francisco; Associate Investigator, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease; Chief, Lipid Clinic, San Francisco General Hospital, San Francisco, California Ч. Битти, Charles Beattie, M.D., Ph.D. Professor and Chair, Department of Anesthesiology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Ф. Блум, Floyd E. Bloom, M.D. Chair, Department of Neu- ropharmacology, The Scripps Research Institute, La Jolla, California Дж. Блюстоун, Jeffrey A. Bluestone, Ph.D. A.W. and Mary Margaret Clausen Distinguished Professor of Medicine, and Director, University of California San Francisco Diabetes Center, Metabolic Research Unit and Hormone Research Institute, San Francisco, California Дж. Браун, Joan Heller Brown, Ph.D. Professor of Pharmacology, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, California H. Браун, Nancy J. Brown, M.D. Associate Professor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Л. Брейверман, Lewis E. Braverman, M.D. Professor of Medicine and Chief, Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts P. Гарсиа-Карбонеро, Rocio Garcia-Carbonero, M.D. Visiting Fellow, Massachusetts General Hospital and Dana Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts X. Гатштейн, Howard B. Gutstein, M.D. Director of Research, Division of Anesthesiology, Critical and Palliative Care, and Associate Professor, Departments of Anesthesiology and Molecular Genetics, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, Texas А. Георг-младший, Alfred L. George, Jr., M.D Professor of Medicine and Pharmacology, and Director, Division of Genetic Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee А. Г. Гилман, Alfred Goodman Gilman, M.D., Ph.D., D.Sc. (Hon.) Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair in Molecular Neuro-pharmacology, Regental Professor and Chair, Department of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas [Введение к Части I] Б. Гоффман, Brian В. Hoffman, M.D. Professor of Medicine, Stanford University School of Medicine, Geriatrics Research, Education and Clinical Center, Veterans Affairs Medical Center, Palo Alto, California Д. Грэннер, Daryl K. Granner, M.D. Professor of Molecular Physiology and Biophysics, and Director, Vanderbilt Diabetes Center, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Э.Джексон, Edwin K. Jackson, Ph.D. Professor of Pharmacology and Medicine, and Associate Director, Center for Clinical Pharmacology, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania P. Джонс, Roger A. Johns, M.D. Mark C. Rogers Professor and Chair, Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland Л. Дрейк, Lynn A. Drake, M.D. Lecturer, Department of Dermatology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts С. Дэвис, Stephen N. Davis, M.D. Rudolph Kampmeier Professor of Medicine and Molecular Physiology and Biophysics, and Chief, Division of Diabetes and Endocrinology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Б. Зулленгер, Bruce A. Sullenger, Ph.D. Vice Chair, Department of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina П. Калабрези, Paul Calabresi, M.D. Professor and Chair Emeritus, Department of Medicine, Brown University School of Medicine, Providence, Rhode Island У. Каттералл, William A. Catteral, Ph.D. Professor and Chair, Department of Pharmacology, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington Т. Кенакин, Terry P. Kenakin, Ph.D. Principal Research Scientist, Glaxo Wellcome Research and Development, Research Triangle Park, North Carolina Д. Керинс, David M. Kerins, M.D. Assistant Professor of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee К. Клаассен, Curtis D. Klaassen, Ph.D. Professor of Pharmacology and Toxicology, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas У. Колюччи, Wilson Colucci, M.D. Professor of Medicine and Physiology, Boston University School of Medicine, and Chief, Cardiovascular Medicine, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts Э. Коулстон, Ann M. Coulston, M.S., R.D. Nutrition Consultant, Hartner/Coulston Nutrition Associates, Stanford University Medical School, Woodside, California M. Краудер, С. Michael Crowder, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Departments of Anesthesiology and Molecular Biology and Pharmacology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri А. Кренски, Alan M. Krensky, M.D. Shelagh Galligan Professor of Pediatrics and Chief, Division of Immunology & Transplantation Biology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California Л. Лихтенштейн, Lawrence M. Lichtenstein, M.D., Ph.D. Professor of Medicine and Director, Division of Clinical Immunology. The Johns Hopkins University School of Medicine, Director, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, Maryland П. Лихтер, Paul R. Lichter, M.D. F. Bruce Fralick Professor of Ophthalmology and Chair, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann Arbor, Michigan Д. Лоозе-Митчелл, David S. Loose-Mitchell, Ph.D. Associate Professor of Integrative Biology and Pharmacology, University of Texas Health Science Center at Houston, Houston, Texas С. Майер, Steven E. Mayer, Ph.D. Professor Emeritus of Pharmacology, University of California San Diego, La Jolla, California Ф. Майерус, Philip W. Majerus, M.D. Professor of Medicine and Biochemistry, Division of Hematology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri IX Дж. Макнамара, James О. McNamara, M.D. Carl R. Deane Professor of Neuroscience in the Departments of Medicine (Neurology), Neurobiology, and Pharmacology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina P. Маркус, Robert Marcus, M.D. Professor of Medicine, Stanford University School of Medicine, and Director, Aging Study Unit, Geriatrics Research, Education and Clinical Center, Veterans Affairs Medical Center, Palo Alto, California Дж. Михич, S. John Mihic, Ph.D. Associate Professor, Section of Neurobiology, College of Natural Sciences, Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research, University of Texas at Austin, Austin, Texas С. Морои, Sayoko E. Moroi, M.D., Ph.D. Assistant Professor of Ophthalmology, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann Arbor, Michigan Я. Moppoy, Jason D. Morrow, M.D. F. Tremaine Billings Professor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee 3. Моуди, Eric J. Moody, M.D. Associate Professor of Anesthesi- ology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland К. Мэки, Kenneth Mackie, M.D. Associate Professor of Anesthe- siology and of Physiology and Biophysics, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington P. Мэлей, Robert W. Mahley, M.D., Ph.D. Professor of Pathology and Medicine, University of California, San Francisco, and Director, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, San Francisco, California А. Нис, Alan S. Nies, M.D. Senior Vice President, Clinical Sciences, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey 4. О"Брайен, Charles P. O"Brien, M.D., Ph.D. Professor and Vice Chair, Department of Psychiatry, University of Pennsylvania School of Medicine, and Chief of Psychiatry, Veterans Administration Medical Center, Philadelphia, Pennsylvania Дж. Оутс, John A. Oates, M.D. Thomas F. Frist Sr. Professor of Medicine and Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee К. Паркер, Keith L. Parker, M.D., Ph.D. Wilson Distinguished Professor of Biomedical Research, Departments of Internal Medicine and Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Л. Пас-Арес, Luiz Paz-Ares, M.D. Department of Medical Oncology, Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid, Spain П. Пашрича, Pankaj J. Pasricha, M.D. Associate Professor of Medicine, Anatomy and Neuroscience; Senior Scientist, Department of Biomedical Engineering; Chief, Division of Gastroenterology and Hepatology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas У. Петри-младший, William A. Petri Jr., M.D., Ph.D. Professor of Internal Medicine, Pathology, and Microbiology, Division of Infectious Diseases, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, Virginia Д. Райен, David Ryan, M.D. Instructor in Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts С. Раффанти, Stephen Paul Raffanti, M.D. Associate Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Дж. Робертс-второй, L. Jackson Roberts, II, M.D. Professor of Pharmacology and Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Д. Робертсон, David Robertson, M.D. Professor of Medicine, Pharmacology, and Neurology, and Director, Clinical Research Center, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee P.-M. Робертсон, Rose Marie Robertson, M.D. Professor and Vice Chair for Special Projects, Department of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Д. Роден, Dan Roden, M.D., CM. Professor of Medicine and Pharmacology, and Director, Division of Clinical Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee К. Роджерс, Christopher S. Rogers, B.S. Graduate Student, Department of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Э. Росс, Elliott M. Ross, Ph.D. Professor of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas Э. Сандерс-Буш, Elaine Sanders-Bush, Ph.D. Professor of Pharmacology and Psychiatry, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee С. Саттер, Steven H. Sutter, M.D. Assistant Professor of Dermatology, University of Oklahoma College of Medicine, Oklahoma City, Oklahoma Б. Симон, Brett A. Simon, M.D., Ph.D. Associate Professor of Anesthesiology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland П. Снайдер, Peter J. Snyder, M.D. Professor of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Г. Станчел, George M. Stancel, Ph.D. Dean, Graduate School of Biomedical Sciences, and Professor of Inte-grative Biology and Pharmacology, University of Texas Health Science Center at Houston, Houston, Texas Ф. Тарази, Frank I. Tarazi, Ph.D. Assistant Professor of Psychiatry and Neuroscience, Harvard Medical School, and Associate Neu- ropharmacologist, Mailman Research Center, McLean Division of Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Д. Толлефсен, Douglas M. Tollefsen, M.D., Ph.D. Professor of Medicine, Division of Hematology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri Дж. Трейси, James W. Tracy, Ph.D. Professor of Comparative Bi- osciences and Pharmacology, Associate Dean for Research and Graduate Training, School of Veterinary Medicine, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin К. Туммель, Kenneth E. Thummel, Ph.D. Associate Professor of Pharmaceutics, University of Washington School of Pharmacy, Seattle, Washington [Приложение II] П. Тэйлор, Palmer Taylor, Ph.D. Sandra and Monroe Trout Professor and Chair, Department of Pharmacology, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, California Э. Уайетт, Eric L. Wyatt, M.D. Dermatologist in private practice, Oklahoma City, Oklahoma Г. Уи, Henry Ooi, M.B., M.R.C.P.I. Cardiomyopathy Fellow, Section of Cardiology, Boston University Medical Center, Boston, Massachusetts Г. Уилкинсон, Grant R. Wilkinson, Ph.D., D.Sc. Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Л. Уэбстер-младший, Leslie T. Webster, Jr., M.D., Sc.D. (Hon.) John H. Hord Professor of Pharmacology, Emeritus, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio А. Фаруэлл, Alan P. Farwell, M.D. Associate Professor of Medicine, Division of Endocrinology, University of Massachusetts Medical Center, Worcester, Massachusetts M. Флеминг, Michael F. Fleming, M.D., MPH Professor of Family Medicine, University of Wisconsin Medical School, Madison, Wisconsin Д. Xaac, David W. Haas, M.D. Associate Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Э. Харрис, R. Adron Harris, Ph.D. Professor, Section on Neurobiology, Colleges of Natural Sciences and Pharmacy, and Director, Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research, University of Texas at Austin, Austin, Texas Ф. Хейден, Frederick G. Hayden, M.D. Stuart S. Richardson Professor of Clinical Virology, Professor of Internal Medicine and Pathology, and Associate Director, Clinical Microbiology Laboratory, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, Virginia P. Хиллман, Robert S. Hillman, M.D. Professor of Medicine, University of Vermont College of Medicine, Burlington, Vermont В. Хоогерверф, Willemijntje A. Hoogerwerf, M.D. Assistant Professor of Medicine, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Б. Чабнер, Bruce A. Chabner, M.D. Chief, Division of Hemato- logy and Oncology, Massachusetts General Hospital, and Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Д. Чарни, Dennis S. Charney, M.D. Chief, Mood and Anxiety Disorder Research Program, National Institutes of Mental Health, Bethesda, Maryland Г. Чэмберс-третий, Henry F. Chambers, III, M.D. Professor of Medicine, University of California, San Francisco, School of Medicine, and Chief, Infectious Diseases, San Francisco General Hospital, San Francisco, California Д. Шен, Danny D. Shen, Ph.D. Professor and Chair, Department of Pharmacy, University of Washington School of Pharmacy, Seattle, Washington [Приложение II] Б. Шиммер, Bernard P. Schimmer, Ph.D. Professor of Medical Research and Pharmacology, Banting & Best Department of Medical Research, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada Д. Штандерт, David G. Standaert, M.D., Ph.D. Associate Professor of Neurology, Harvard Medical School and Massachusetts General Hospital, Neurology, Boston, Massachusetts Т. Штром, Terry B. Strom, M.D. Professor of Medicine, Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts А. Эверс, Alex S. Evers, M.D. Henry Mallinckrodt Professor of Anesthesiology and Professor of Molecular Biology and Pharmacology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri Л. Эдварде, Lauralea Edwards, D.Ph. Pharmaceutical Consultant, Mill Creek, Washington [Приложение I] А. Юнг, Anne B. Young, M.D., Ph.D. Julieanne Dorn Professor of Neurology, Harvard Medical School, and Chief, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts С. Яфри, Syed Fazle-Ali Jafri, M.D. Assistant Professor of Internal Medicine and Clinical Associate Director, Division of Gast- roenterology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Переводчики Н. Н. Алипов, к. м. н. Д. Б. Анискин Д. С. Беневоленский, к. б. н. К. В. Буров М. В. Замерград, к. м. н. B. И. Кандрор, д. м. н. Л. М. Качалова, к. б. н. C. В. Кузнецов А. В. Лукина Т. В. Мелешенко А. В. Мишарин, к. м. н. А. А. Моисеев А. Г. Натрошвили, к. м. н. М. А. Несмеянова Е. Н. Образцова, к. м. н. Ю. В. Ольшанская, к. м. н. А. Н. Охотин Г. Е. Руденская, д. м. н. М. А. Слинкин, к. б. н. А. Л. Суханова Н. А. Тимонина A. В. Тимофеев, к. б. н. [приложение I] Е. Р. Тимофеева, к. б. н. B. Ю. Халатов, к. м. н. XI ПРЩЩСЛОВШ Десятое издание «Клинической фармакологии по Гуд- ману и Гилману» выходит в год шестидесятилетнего юбилея этой книги. Цели, которые поставили перед собой Л. Гудман и А. Гилман при написании первого издания, продолжают служить руководством к действию и для авторов всех последующих выпусков книги. Эти цели, четко обрисованные в приведенном ниже предисловии к первому изданию, таковы: связывать данные фармакологии с данными смежных наук, постоянно пересматривать механизмы действия и клиническое применение препаратов в свете последних научных достижений, особое внимание уделять применению принципов фармакодинамики в медикаментозной терапии. Мы чрезвычайно признательны как постоянным, так и новым авторам настоящего издания за их кропотливый труд по пересмотру и обновлению материала соответствующих глав в свете быстро меняющихся данных современной фармакологии. Мы благодарны также консультантам, чьи ценные замечания помогли значительно улучшить излагаемый материал. Мы хотим отметить также самоотверженный труд трех одаренных женщин, без которых выпуск данного издания был бы если не невозможен, то по крайней мере весьма затруднен. Доктор философии Лорелея Эдварде тщательно проверила все фармацевтические данные и, кроме того, оказала важную помощь на ранних стадиях подготовки книги. Трейси Шилдс проявила редкую скрупулезность в подготовке окончательных вариантов глав и в проверке литературных ссылок. Линн Хатчинсон взяла на себя административную работу по выпуску настоящего издания. Благодаря ее необыкновенным организаторским способностям, удивительному умению налаживать контакты с авторами и издателями, высокой эрудиции и неиссякаемому энтузиазму отдельные части этой книги были скомпонованы тщательно и в срок. Мы признательны также сотрудникам издательства Мак-Гроу-Хилл Джону Моррису и Кетлин Мак-Кал- лоу. Символично само время выхода в свет десятого издания «Клинической фармакологии» - первого издания в новом тысячелетии. Мы живем в эпоху революции в биологии и медицине, неизбежно сопряженной с невозможностью переработать лавинообразный поток информации. Мы видим, как нарастает противоречие между знанием и мышлением. Мы пытаемся их совместить, но это не всегда удается, особенно когда мы пытаемся что-то написать или чему-то научить. Как сможем мы в будущем передать все накопленные знания, сохраняя при этом концептуальность и практическую применимость? Какими будут через несколько лет пособия по теоретической и практической медицине? Можно лишь с уверенностью сказать, что их не заменят базы данных - печатное слово сохранит свое значение как средство анализа и мышления. Ответы на многие из этих вопросов дает сама история настоящей книги. Часто говорят, что выход в свет ее первого издания ознаменовал становление клинической фармакологии как самостоятельной дисциплины. Столь высокой похвале книга обязана не систематическому изложению отдельных фактов, а попытке обобщить фармакологические знания и применить научные концепции в клинической практике. Первые авторы «Клинической фармакологии» - Луис С. Гудман и Алфред Гилман - были выдающимися учеными, блестящими педагогами и мудрыми наставниками, но все же многие считают настоящую книгу их главным достижением. Справедливость этого мнения поддерживается и самим фактом того, что «Клиническая фармакология» выдержала уже 10 изданий. Седьмое издание A985 г.) было посвящено Алфреду Гилману, умершему незадолго до выхода книги в свет. Восьмое издание A990 г.) было посвящено Луису Гудману, прекратившему к тому времени свою работу в качестве основного редактора книги. Луис Гудман скончался в ноябре 2000 г. Мы навсегда запомним его блестящий ум, высочайшую эрудицию, острый юмор, безупречный вкус и способность увлечь и повести за собой. Мы снова посвящаем очередное издание «Клинической фармакологии» Луису Гудману и Алфреду Гилману - с благодарностью за их мудрое наставничество и с надеждой на то, что цели, поставленные перед первым изданием книги, будут достигнуты в этом и последующих изданиях. Если преемники этих двух выдающихся ученых будут соблюдать заложенные ими основы, то «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману» всегда будет бесценным руководством для врачей и исследователей. 5 июня 2001 г. А. Г. Гилман, Дж. Г. Хардман, Л. Э. Лимберд XII ПРЕДИСЛОВИЕ К ПЕРВОМУ ИЗДАНИЮ При написании этой книги мы поставили перед собой три задачи: связать данные фармакологии с данными смежных наук, пересмотреть механизмы действия и клиническое применение препаратов в свете последних научных достижений, особое внимание уделить применению принципов фармакодинамики в медикаментозной терапии. Хотя фармакология - это вполне самостоятельная медицинская наука, она многое заимствует у других теоретических и клинических дисциплин и, в свою очередь, щедро делится с ними своими достижениями. Поэтому так важно в руководствах по фармакологии представлять собственно фармакологические данные в свете достижений других медицинских наук. Далее, в современных пособиях по фармакологии важно не только описывать новые препараты, но и постоянно пересматривать механизмы действия и клиническое применение уже известных средств с точки зрения последних научных данных. Иногда это требует отказа от широко распространенных, но устаревших представлений. Наконец, как видно из названия книги, основной упор в ней сделан на клинические аспекты фармакологии. В самом деле, для студента-медика важно понимать механизмы действия препаратов с точки зрения лечения и профилактики заболеваний; сами по себе фармакологические данные для него не имеют смысла, если он не сможет применить их на практике. Эта книга написана также и для практикующих врачей, она предоставляет им информацию о последних достижениях в медикаментозной терапии. Несколько слов надо сказать о принципах выбора цитируемой литературы. Было бы нелепо, да и просто невозможно, попытаться привести источники для всех содержащихся в книге фактов. Поэтому мы отдавали предпочтение обзорам, статьям по новым препаратам, а также первоисточникам, посвященным наиболее спорным вопросам. В большинстве случаев приводятся последние статьи, в основном - написанные на английском языке. Мы глубоко признательны многим нашим коллегам из медицинского факультета Йельского университета за их щедрую помощь и критические замечания. Особую благодарность мы хотели бы выразить профессору Генри Грею Барберу, чьи советы и постоянная поддержка были поистине бесценными. Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, 20 ноября 1940 г. Луис С. Гудман, Алфред Гилман XIII ЧАСТЬ IV ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Я. Морроу, Дж. Робертс-второй ВВЕДЕНИЕ Вещества, которым посвящен этот раздел, отличаются по физиологическим и фармакологическим эффектам, но все они участвуют в реакциях организма на повреждение тканей. Мы рассмотрим также препараты, которые тормозят выработку этих веществ либо блокируют их действие. В гл. 25 обсуждаются гистамин и брадикинин. Другой медиатор воспаления - серотонин E-гидрокситрипта- мин) - описан в гл. 11. Эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены) и фактор активации тромбоцитов, которые образуются в ходе гидролиза мембранных фосфолипидов, рассматриваются в гл. 26. Гл. 27 посвящена НПВС, в том числе тем, что избирательно подавляют индуцируемую циклооксигеназу (циклооксигеназу-2); в основе действия этих препаратов лежит блокада синтеза простагландинов и тромбоксанов. В гл. 28 описывается лечение бронхиальной астмы, включая новые принципы, появившиеся с осознанием ее воспалительной природы. В этом разделе обсуждаются вещества, которые в норме присутствуют в организме или могут в нем синтезироваться. Все они участвуют в гуморальной регуляции, но их нельзя отнести ни к гормонам, ни к нейромедиаторам. Как правило, они быстро разрушаются и действуют па- ракринно, поэтому их часто называют гормонами местного действия. В отличие от истинных гормонов, переносимых к клеткам-мишеням через системный кровоток, эти вещества часто не попадают в кровь, например действуют в пределах воспалительного очага. По этим причинам нам кажется удачным термин аутакоид, от греческих слов autos (сам) и akos (лекарство). Выделение аутакоидов в отдельную группу по многим причинам спорно. Во-первых, в нее не вошли многие пептиды, вырабатываемые специализированными клетками некоторых эндокринных желез и экзокринных желез ЖКТ, которые в основном действуют на близлежащие клетки. Обычно их называют паракринными гормонами; к ним относится, в частности, соматостатин. Гистамин тоже выполняет важные паракринные функции, регулируя секрецию соляной кислоты в желудке (гл. 37). Во-вторых, многие аутакоиды действуют не только пара- кринно, но и переносятся к некоторым клеткам-мишеням через системный кровоток, а значит, их вполне можно назвать гормонами. В-третьих, в эту группу не попали многочисленные цитокины, играющие важную роль в гуморальном и клеточном иммунитете. Они тоже являются медиаторами воспаления и участвуют в местной гуморальной регуляции. Цитокинам и веществам, влияющим на их продукцию, посвящена гл. 53. Однако, как бы 502 мы ни называли аутакоиды и подобные им вещества, важно то, что они участвуют в физиологических и патологических процессах, а значит, есть предпосылки для создания препаратов, которые воспроизводят, подавляют их действие либо влияют на их синтез и метаболизм. 25 Н. Браун, Дж. Робертс-второй ГИСТАМИН, КИНИНЫ И ПРЕПАРАТЫ, ПОДАВЛЯЮЩИЕ ИХ ДЕЙСТВИЕ В этой главе рассматривается роль гистамина в норме и при патологии, а также применение НГблокаторов (бло- каторов гистаминовых НГрецепторов). Н2-блокаторы, используемые главным образом для лечения язвенной болезни и профилактики ее рецидивов, подробно описаны в гл. 37. Мы вкратце коснемся функций Н3-рецепторов и обсудим созданные недавно Н3-блокаторы и Н3-стимуляторы; ни один из них пока не разрешен ФДА для клинического применения. Вторая часть главы посвящена физиологии и патофизиологии других медиаторов воспаления - кининов. К настоящему времени выявлены два типа кининовых рецепторов, названные Bj и В2, и созданы их избирательные блока- торы, которым тоже будет уделено внимание. Еще один медиатор воспаления, серотонин E-гидрокситриптамин), обсуждается в гл. 11. Гистамин Историческая справка. Истории изучения гистамина ф-амино- этилимидазола) и ацетилхолина удивительно похожи. Химики, синтезировавшие эти вещества, не догадывались об их биологической значимости. Вначале оба вещества считались только активными компонентами экстракта спорыньи, вызывавшими сокращения матки. Позже они были выделены из этого экстракта, причем было показано, что и гистамин, и ацетилхолин образуются в спорынье под действием бактерий. Изучая свойства гистамина, Дейл и Лейдло (Dale and Laidlaw, 1910, 1911) обнаружили, что он стимулирует сокращение многих гладких мышц и вместе с тем оказывает сильное сосудорасширяющее действие. Они обратили внимание на то, что у сенсибилизированных животных сразу после введения инертного в норме белка появлялись симптомы, напоминающие гистами- новое отравление. Эти данные нашли объяснение спустя много лет, когда было открыто, что гистамин содержится в организме и высвобождается при аллергических реакциях немедленного типа и при повреждении тканей. Лишь в 1927 г. Бест и сотр. (Best, 1927) выделили гистамин из очень свежих образцов легких и печени и тем самым доказали, что это естественный ком- понент организма. Вскоре было показано, что он содержится и во многих других тканях, откуда и произошло его название - гистамин (от греческого histos - ткань). Между тем Льюис и сотр. накопили много данных о том, что вещество, обладающее такими же свойствами, как гистамин («вещество Н»), выделяется из клеток кожи при повреждении, в том числе при реакции антиген-антитело (Lewis, 1927). К тому времени наличие гистамина в организме подтвердили химическими методами, и уже не составляло труда доказать, что открытое Льюисом «вещество Н» и есть гистамин. Сегодня общеизвестно, что гистамин участвует в аллергических реакциях немедленного типа и регулирует секрецию соляной кислоты в желудке. Совсем недавно установлено, что он регулирует высвобождение медиаторов в ЦНС и периферической нервной системе. Подтвердились и старые предположения о том, что действие гистамина опосредовано разными рецепторами; очевидно, что их, по крайней мере, три типа - Н, (Ash and Schild, 1966), Н2 (Black etal., 1972) и H3 (Arrangetal., 1983). Первые средства с ан- тигистаминной активностью (например, мепирамин), созданные в 1940-х гг., избирательно блокировали Н]-рецепторы. В начале 1970-х гг. появились Н2-блокаторы, и интерес биологов и врачей к гистамину вновь усилился (гл. 37). Затем было открыто, что Н3-рецепторы находятся на пресинаптических окончаниях гистаминергических нейронов и обеспечивают отрицательную обратную связь, подавляя синтез и секрецию самого гистамина. Значимость этих рецепторов в гистаминергических нейронах in vivo удалось лучше понять после создания Н3-сти- муляторов и Н3-блокаторов; ни один из них пока не используется в клинике. За последние 15 лет появились Н,-блокаторы второго поколения, не оказывающие седативного эффекта и сразу нашедшие широкое клиническое применение. Гистамин и кинины 503 Химические свойства. Гистамин - это гидрофильная молекула, которая состоит из имидазольного кольца и аминогруппы, соединенных двумя метиленовыми группами. Активная форма стимулятора всех гистаминовых рецепторов - монокатионный тау- томер с атомом водорода у N-1 (заряженная форма молекулы, показанной на рис. 25.1), однако взаимодействие с Нг и Н2-ре- цепторами имеет свои особенности (Ganellin, в Ganellin and Parsons, 1982). Каждый из трех типов рецепторов активируется разными аналогами гистамина (рис. 25.1). Так, 2-метилгистамин связывается преимущественно с Hj-рецепторами, 4E)-метилгиста- мин - с Н2-рецепторами (Black et al., 1972), а хиральный аналог гистамина с офаниченной конформационной подвижностью (К)-а-метилгистамин - с Н3-рецепторами (Arrang et al., 1987). Метаболизм гистамина Содержание в тканях. Гистамин присутствует в организме большинства животных и входит в состав многих ядов животного происхождения, бактерий, растений. Почти все ткани млекопитающих содержат гистамин в разных концентрациях: от 1 мкг/г и менее до 100 мкг/г и более. Так, у человека в СМЖ много гистамина, а в плазме и во внеклеточной жидкости - очень мало. Почти во всех тканях основным депо гистамина служат тучные клетки (см. ниже); его концентрация особенно высока в тканях, богатых этими клетками: коже, слизистой бронхов и кишечника. В некоторых тканях гистамин быстро синтезируется, но почти сразу разрушается, и его уровень может быть невелик. Синтез и накопление. В тех количествах, которые обычно поступают с пищей или синтезируются в ЖКТ бактериями, гистамин CH2CH2NH2 Гистамин li-стимуляторы „CH2CH2NH2 CH3 2-метилгистамин Н2-стимуляторы CH3ss CH2CH2NH2 4E)-метилгистамин CH2CH2NH2 2-пиридилэтиламин H2N С С-С- SCH2CH2CH2N(CH3J // HN Димаприт ^CH2CH2NH2 2-тиазолилэтиламин СН3 CH2SCH2CH2HNCNHCH2CH2CH2 Импромидин Н3-стимуляторы R-cx-метилгистамин Рисунок 25.1. Структура гистамина и некоторых Н,-, Н2- и Н3-стимуляторов. 504 Глава 25 быстро метаболизируется и выводится с мочой. В тканях млекопитающих гистамин образуется при помощи гистидиндекар- боксилазы. Основное депо гистамина в большинстве тканей - тучные клетки, а в крови - базофилы; здесь он образуется и депонируется в секреторных гранулах. При рН в гранулах около 5,5 молекулы гистамина имеют положительный заряд и связываются с отрицательно заряженными кислотными группами, которые входят в состав других компонентов секреторных гранул, в основном протеаз, гепарина и хондроитинсульфатов (Se- rafin and Austen, 1987). Скорость синтеза гистамина в гранулах низка, поэтому, когда ткань, богатая тучными клетками, лишается запасов гистамина, для их восполнения может понадобиться несколько недель. Гистамин может синтезироваться также в клетках эпидермиса, слизистой желудка, нейронах ЦНС и быстро обновляющихся клеточных популяциях. В этих клетках высока скорость его обмена (гистамин почти не депонируется и постоянно высвобождается), а потому они вносят значительный вклад в суточную экскрецию с мочой гистамина и его метаболитов. Поскольку гистидиндекарбоксилаза является индуцируемым ферментом, синтез гистамина зависит от различных физиологических и патологических факторов. Катаболизм. У человека есть два основных пути катаболизма гистамина (рис. 25.2). Наиболее важный - метилирование ими- дазольного кольца под действием содержащейся во многих тканях гистамин-Ы-метилтрансферазы с образованием N-метил- гистамина. После этого большая его часть под действием МАО превращается в N-метил имидазолуксусную кислоту; реакцию подавляют ингибиторы МАО (гл. 19). Второй путь - окислительное дезаминирование, катализируемое неспецифическим ферментом диаминоксидазой (гистаминазой), в результате которого образуется имидазолуксусная кислота, а затем ее рибозид. Эти метаболиты почти не активны и выводятся с мочой. Важно, что о продукции гистамина в организме более достоверно свидетельствует концентрация в моче N-метилгистамина, а не концентрация самого гистамина. Дело в том, что уровень последнего может возрастать при наличии в мочеполовой системе некоторых бактерий, способных декарбоксилировать гистидин. Кроме того, метаболизм гистамина, по-видимому, нарушается при мастоцитозе (Roberts and Oates, 1991). Ив этом случае уровень его метаболитов служит более чувствительным показателем (Ке- yzeretal., 1983). Гистамин Гистамин-М-метил- трансфераза,CH2CH2NH2 I N-метил гистамин МАО CH2COOH CH2CH2NH2 Диаминоксидаза Н сн2соон Имидазолуксусная кислота Рибозил- трансфераза уС NN Н СН2СООН N-метилимидазолуксусная кислота Рибоза- N ^ Рибозид имидазолуксусной кислоты Рисунок 25.2. Метаболизм гистамина (см. текст). Физиология и патофизиология гистамина Роль гистамина в организме чрезвычайно важна. Он содержится в гранулах тучных клеток и высвобождается при взаимодействии антигена с IgE, находящимися на поверхности этих клеток, играя ведущую роль в аллергических реакциях немедленного типа. С действием гистамина на гладкие мышцы бронхов и сосудов связаны многие симптомы аллергии. Ряд лекарственных средств напрямую стимулируют дегрануляцию тучных клеток, чем объясняются некоторые побочные эффекты их применения. Гистамин - основной регулятор секреции соляной кислоты в желудке, а недавно стало известно и о том, что он регулирует высвобождение медиаторов в нервной системе. Аллергические реакции. Главные клетки-мишени при аллергических реакциях немедленного типа - тучные клетки и базофилы (Galli, 1993; Schwartz, 1994). После контакта с антигеном образуются IgE, которые при помощи высокоаффинных Fc-pe- цепторов (FceRI) прикрепляются к поверхности тучных клеток и базофилов. Каждый такой рецептор состоит из одной а-, одной р~ и двух у-цепей; их молекулярная структура известна (Ra- vetch and Kinet, 1991). При повторном контакте антиген соединяется с молекулами IgE, и через Fc-рецепторы IgE в сенсибилизированных клетках запускается внутриклеточная передача сигнала. При атопических заболеваниях IgE образуются, как правило, к воздушным аллергенам. В основе атопии лежит наследственная предрасположенность (Cookson et al., 1992; Shira- kawa et al., 1994). Возможно, за ее развитие отвечает ген, кодирующий р-цепь Fc-рецептора IgE, поэтому особый интерес представляет изучение механизмов внутриклеточной передачи сигнала в тучных клетках и базофилах. Антиген соединяется с IgE, активируются тирозинкиназы Lyn (входящая в семейство киназ Src) и Syk, после чего фосфорилируются различные белки; все это происходит в течение 5-15 с после контакта с антигеном (Scharenberg and Kinet в Symposium, 1994). Из фосфорилируе- мых белков наиболее важны р- и у-субъединицы Fc-рецептора IgE, а также фосфолипазы Cyl и Су2. Под действием фосфоли- паз из фосфолипидов образуется ИФ3, который вызывает выход Са2+ из внутриклеточных депо, повышая его концентрацию в цитоплазме (гл. 2). В результате содержимое секреторных гранул выделяется путем экзоцитоза. В целом дегрануляция тучных клеток и базофилов происходит так же, как и секреция в различных эндокринных и экзокринных железах: внешний стимул вызывает повышение внутриклеточной концентрации Са2+, что и запускает экзоцитоз. Механизм, за счет которого повышение концентрации Са2+ ведет к слиянию гранул с клеточной мембраной, до конца не известен, но возможно, связан с активацией Са2+-кальмодулинзависимых протеинкиназ и протеин- киназы С. Стимуляция Fc-рецепторов IgE помимо активации фосфолипазы С приводит также к активации фосфолипазы А2, вследствие чего образуется ряд медиаторов воспаления, в том числе фактор активации тромбоцитов и метаболиты арахидоновой кислоты. Один из них - лейкотриен D4 - вызывает выраженный бронхоспазм (гл. 26,28). При некоторых аллергических реакциях образуются кинины (см. ниже). Таким образом, из тучных клеток выделяется не только гистамин, но и другие медиаторы воспаления, каждый из которых вносит вклад в развитие типичных симптомов аллергии: бронхоспазма, артериальной гипотонии, повышения проницаемости капилляров, отеков (см. ниже). Медикаментозные воздействия на дегрануляцию тучных клеток. При аллергических реакциях выделяется множество медиаторов воспаления, поэтому препараты, блокирующие действие только одного из них, неэффективны. Значительные усилия были направлены на выяснение регуляторных механизмов де- грануляции тучных клеток и базофилов. Эти клетки действительно имеют рецепторы, способные через соответствующие системы внутриклеточной передачи сигнала усилить или подавить выделение медиаторов воспаления, вызванное взаимодействием антигена с IgE. Препараты, действующие на М-холинорецепторы или а-ад- ренорецепторы, усиливают выделение медиаторов воспаления, но этот эффект не имеет большого клинического значения. Адреналин (в малых дозах) и другие препараты, действующие на Р2-адренорецепторы, успешно подавляют дегрануляцию (вторым посредником служит цАМФ). Тем не менее эффект C-адре- ностимуляторов при аллергических заболеваниях (например, бронхиальной астме) в основном обусловлен расслаблением гладких мышц бронхов (гл. 10, 28). Кромолин подавляет дегрануляцию тучных и других клеток в легких (гл. 28). Стимуляторы высвобождения гистамина: лекарственные средства, пептиды, ады и другие вещества. Многие вещества, в том числе лекарственные средства, непосредственно высвобождают гиста- мин из тучных клеток без предшествующей сенсибилизации. Это часто бывает при в/в введении некоторых веществ, особенно органических оснований: амидов, амидинов, четвертичных солей аммония, пиперидинов, алкалоидов и антибиотиков, производных пиридина. Таким же свойством обладают тубокурарин, суксаметония хлорид, морфин, рентгеноконтрастные вещества, некоторые кровезаменители на основе декстрана. Важно помнить, что все эти препараты могут стать причиной внезапных анафилактоидных реакций. Так, покраснение верхней части туловища и лица, а также артериальная гипотония, возникающие после приема ванкомицина, по крайней мере отчасти, обусловлены высвобождением гистамина (Levy et al., 1987). Некоторые вещества, используемые в экспериментах, специально предназначены для стимуляции высвобождения гистамина. Их родоначальником служит вещество 48/80 - полимерное основание, представляющее собой смесь низкомолекулярных полимеров параметокси-N-метилфенэтиламина, самый активный из которых - гексамер (Lagunoff et al., 1983). Полипептиды, обладающие свойствами оснований, часто вызывают дегрануляцию тучных клеток, причем их активность в некоторых пределах возрастает пропорционально числу основных групп. Из этих веществ наиболее активен полимик- син Вив меньшей степени - брадикинин и вещество Р. Подобные полипептиды выделяются при повреждении тканей и содержатся в ядах животного происхождения. Таким же образом могут действовать анафилатоксины - фрагменты компонентов комплемента СЗа и С5а, которые по структуре являются низкомолекулярными пептидами. Через несколько секунд после в/в введения вещества, стимулирующего высвобождение гистамина, возникают жжение и зуд, особенно ладоней, лица, волосистой части головы и ушей, но вскоре наступает ощущение сильного тепла. Кожа в этих областях краснеет, и гиперемия быстро распространяется по всему туловищу. Снижается АД, возрастает ЧСС, и, как правило, возникает головная боль. Через несколько минут АД нормализуется, а на коже обычно появляется крапивница. Часто развиваются кишечные колики, тошнота, гиперхлоргидрия, умеренный брон- хоспазм. При повторных введениях того же вещества эффект ослабевает, так как истощаются запасы гистамина в тучных клетках. Стимуляторы дегрануляции тучных клеток не освобождают ткани от гистамина, синтезируемого другими клетками. Механизм. Перечисленные вещества повышают внутриклеточную концентрацию Са2+ в тучных клетках и базофилах. Одни являются кальциевыми ионофорами и переносят Са2+ в клетку; другие же (например, анафилатоксины), возможно, действуют как специфические антигены, повышая проницаемость мембраны для Са2+. Третьи (например, пептид мастопаран из яда осы) могут в обход мембранных рецепторов напрямую стимулировать G-белки, вызывая активацию фосфолипазы С (Higas- hijima et al., 1988). Стимуляторы дегрануляции тучных клеток, обладающие свойствами оснований (например, вещество 48/80 и полимиксин В), вызывают выход Са2+ из внутриклеточных депо (Lagunoff etal., 1983). Физические факторы, стимулирующие высвобождение гистамина. При холодовой, солнечной и холинергической крапивнице гиста- Гистамин и кинины 505 мин высвобождается под действием физических факторов. Возможно, в некоторых случаях это обусловлено специфическим ответом тучных клеток, опосредованным прикрепленными к их поверхности IgE. Высвобождение гистамина происходит и при любом неспецифическом повреждении. Типичный пример - эритема и крапивница при механическом раздражении кожи. Мастоцитоз, миелоидные лейкозы, карциноиды желудка. При пигментной крапивнице (форма генерализованного кожного мастоцитоза) верхние слои дермы инфильтрированы тучными клетками, из-за чего на коже возникают гиперпигментирован- ные высыпания, при механическом раздражении которых образуются волдыри. При системном мастоцитозе усиленная пролиферация тучных клеток отмечается и во внутренних органах. Симптомы системного мастоцитоза - крапивница, уртикар- ный дермографизм, зуд, головная боль, слабость, артериальная гипотония, приливы, поражение ЖКТ, в том числе язвенная болезнь - связаны с избыточным высвобождением гистамина. У таких больных дегрануляцию тучных клеток провоцируют различные факторы, в том числе физическая нагрузка, волнение, жара, прием препаратов, которые прямо активируют тучные клетки либо к которым больной сенсибилизирован. При миелоидных лейкозах в крови повышен уровень базофилов, а потому резко возрастает и содержание гистамина, что может привести к постоянному зуду. Карциноиды желудка сами вырабатывают гистамин, из-за чего периодически возникают расширение сосудов и приливы, сопровождающиеся появлением пятен с четкими границами по всему телу (Roberts et al., 1979). Секреция соляной кислоты в желудке. Гистамин стимулирует секрецию соляной кислоты в желудке, действуя на Н2-рецепто- ры обкладочных клеток. Вместе с этим усиливается выработка пепсина и внутреннего фактора Касла. Секреция соляной кислоты возрастает и при раздражении блуждающего нерва, а также под действием гормона ЖКТ гастрина. Полагают, что в слизистой желудка есть клетки, содержащие соматостатин, который может тормозить секрецию соляной кислоты, а выделение соматостатина, в свою очередь, блокируется ацетилхолином. Взаимодействие между этими регуляторами до конца не известно. Тем не менее очевидно, что гистамин - главный физиологический стимулятор секреции соляной кислоты в желудке, так как Н2-блокаторы подавляют секрецию соляной кислоты, вызванную не только действием гистамина, но и гастрина, а также раздражением блуждающего нерва (подробнее см. гл. 37). ЦНС. Имеются убедительные доказательства, что гистамин - один из медиаторов ЦНС. Содержание гистамина, гистидинде- карбоксилазы, а также ферментов, разрушающих гистамин, неодинаково в разных отделах ЦНС. Оно особенно велико в си- наптосомных фракциях гомогенатов головного мозга. Н,-рецепторы найдены во всех отделах ЦНС, больше всего их в гипоталамусе. Действуя на центральные Н,-рецепторы, гистамин поддерживает состояние бодрствования (Monti, 1993), что объясняет механизм седативного эффекта Н,-блокаторов. Посредством тех же рецепторов гистамин снижает аппетит (Ookuma et al., 1993). Гистаминергические нейроны могут участвовать в регуляции водного обмена (чувства жажды и секреции АДГ), температуры тела, а также АД и болевого порога; по-видимому, в этом задействованы как Нг, так и Н2-рецепторы (Hough, 1988). Эффекты гистамина: Нг и Н2-рецепторы Гистамин может действовать на гладкие мышцы и железы местно или системно. Он вызывает сокращение одних гладких мышц (например, мышц бронхов и кишечника) и выраженное расслабление других (например, мышц мелких сосудов). Как уже говорилось, гистамин стимулирует секрецию соляной кислоты в желудке. Кроме того, он вызывает отеки и раздражает чувствительные нервные окончания. Одни эффекты, например бронхоспазм и сокращение мышц кишечника, опосредованы Н,-ре- 506 Глава 25 цепторами (Ash and Schild, 1966). Другие же, в частности секреция соляной кислоты, обусловлены активацией Н2-рецепторов, а потому подавляются Н2-блокаторами (Black et al., 1972). В-третьих (например, в вазодилата- ции, которая приводит к снижению АД) задействованы оба типа рецепторов. Гистаминовое отравление. Установлено, что симптомы отравления, возникающего после употребления в пищу несвежей рыбы семейств скумбриевых и корифеновых (например, тунца), связаны с действием гистамина (Morrow et al., 1991). Бактерии, которые содержатся в рыбе, богатой гистидином, декарбоксилируют его, из-за чего образуется много гистамина. После употребления такой рыбы возникает сильная тошнота, рвота, головная боль, приливы и обильное потоотделение. Гистаминовое отравление (с головной болью и другими симптомами) иногда развивается и после употребления красного вина, по-видимому, у лиц с замедленным расщеплением гистамина (Wantke et al., 1994). При гистаминовом отравлении эффективны Н,-блокаторы. Сердечно-сосудистая система. Гистамин вызывает расширение мелких сосудов, что приводит к приливам, снижению ОПСС и АД. Кроме того, он повышает проницаемость капилляров. Расширение сосудов. Это характерное действие гистамина на сосуды, с которым связаны многие из его наиболее важных эффектов. Оно опосредуется Н,- и Н2-рецепто- рами, присутствующими почти во всех артериолах. Тем не менее артериолы разных сосудистых бассейнов под действием гистамина расширяются в разной степени. Активация любого из двух типов рецепторов может привести к максимальному расширению сосудов, но сродство Н,- и Н2-рецепторов к гистамину неодинаково, и реакция отличается по механизму и продолжительности. Н,-рецепторы обладают более высоким сродством к гистамину; их активация приводит к быстрому и кратковременному расширению сосудов. Напротив, при активации Н2-рецепторов эффект развивается медленнее, но и длится дольше. Как следствие, Н,-блокаторы эффективно подавляют незначительное расширение сосудов при небольших концентрациях гистамина, но при более высоких концентрациях этого вещества они лишь ослабляют начальную фазу реакции. Н2-рецепторы расположены на гладкомышечных клетках, и расширение сосудов при их активации опосредуется цАМФ. Н,-рецепторы расположены на эндотелиальных клетках, и их активация приводит к образованию веществ с местным сосудорасширяющим действием (см. ниже). Повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла. Этот классический эффект гистамина приводит к выходу белков и жидкости из сосудистого русла через стенку мелких сосудов, что сопровождается отеками, повышением объема лимфы и содержания в ней белка. Важная роль в повышении проницаемости сосудов принадлежит Н,-рецепторам; об участии Н2-рецепторов пока не известно. Повышение проницаемости связано прежде всего с действием гистамина на посткапиллярные венулы. Эн- дотелиальные клетки сокращаются, ослабляются межклеточные контакты, и увеличивается расстояние между клетками, из-за чего обнажается базальная мембрана, свободно проницаемая для жидкости и белков плазмы. Через образовавшиеся промежутки могут выходить форменные элементы крови, мигрирующие в ткани при активации тучных клеток. Миграция лейкоцитов связана с усилением их адгезии. Действуя через Н,-рецепторы, гистамин вызывает появление на эндотелиальных клетках молекул адгезии - Р-селектина (Gaboury et al., 1995). Триада Льюиса. При внутрикожном введении гистамина возникает триада Льюиса (Lewis, 1927): 1) красное пятно диаметром несколько миллиметров, которое можно заметить уже через несколько секунд; примерно за минуту его яркость достигает максимума, 2) ярко красный ободок, который появляется позже и простирается за пределы пятна примерно на 1 см, 3) волдырь, возникающий через 1-2 мин на том же месте, где было пятно. Появление красного пятна обусловлено прямым сосудорасширяющим действием гистамина, ободка - аксон-рефлексом, который приводит к расширению сосудов опосредованно, а волдыря - повышением проницаемости капилляров. Сужение крупных сосудов, Гистамин вызывает сужение крупных сосудов, степень которого неодинакова у животных разных видов. Так, у кроликов сужаются не только крупные сосуды, но даже артериолы, что может нивелировать расширение более мелких сосудов, вызывая повышение ОПСС и АД. Прямое действие на сердце, Гистамин изменяет сократимость, а также электрические процессы в миокарде. Он увеличивает сократимость предсердий и желудочков, усиливая вход Са2+ в кар- диомиоциты, и повышает ЧСС, ускоряя диастолическую деполяризацию в клетках синусового узла. Кроме того, гистамин угнетает АВ-проведение, повышает автоматизм и может вызвать аритмии, особенно в высоких концентрациях. Замедление АВ-проведения обусловлено активацией Н,-рецепторов, а прочие влияния на сердце - активацией Н2-рецепторов. При в/в введении гистамина его прямое действие на сердце малозаметно, так как из-за снижения АД барорефлекторно повышается симпатический тонус. Гистаминовый шок. Введение больших доз гистамина или его высвобождение при анафилактических реакциях приводит к быстрому и значительному снижению АД. Расширяются мелкие сосуды, захватывая значительную часть крови, возрастает их проницаемость, в результате плазма выходит за пределы сосудистого русла. Нарушения гемодинамики напоминают шок при операции или после травмы: уменьшается эффективный ОЦК, венозный возврат, резко падает сердечный выброс. Гладкие мышцы внутренних органов. Как правило, гистамин за счет влияния на Н,-рецепторы вызывает сокращение гладких мышц. Гораздо реже он вызывает их расслабление, которое опосредовано в основном Н2-рецеп- торами. Реакция гладких мышц на гистамин варьирует в широких пределах, даже у одного человека (Parsons, в Ganellin and Parsons, 1982). Особенно чувствительны к гистамину гладкие мышцы бронхов морских свинок. При бронхиальной астме и некоторых других заболеваниях легких гистамин вызывает выраженный бронхоспазм уже в малых дозах, тогда как у здоровых людей чувствительность к гистамину гораздо меньше. В бронхах человека гистамин действует в основном на Н,-рецепторы, вызывая бронхоспазм, однако там есть и Н2-рецепторы, активация которых приводит к расширению бронхов. По этой причине in vitro Н2-блокаторы несколько усиливают бронхоспазм, вызванный гистамином. При бронхиальной астме дополнительной причиной бронхоспазма может быть раздражение афферентных окончаний блуждающего нерва (Eyre and Chand, в Ganellin and Parsons, 1982; Nadel and Barnes, 1984). У некоторых животных гистамин вызывает сокращение матки, а у женщин, в том числе беременных, почти нет. Гладкие мышцы кишечника в ответ на гистамин обычно сокращаются, однако разные отделы кишечника могут реагировать неодинаково; эффект различается и у разных видов животных. Гиста- мин почти не действует на мочевой и желчный пузырь, мочеточник, радужку и гладкие мышцы многих других органов. Экзокринные железы. Как уже говорилось, гистамин регулирует секрецию соляной кислоты в желудке за счет стимуляции Н2-ре- цепторов (гл. 37). Нервные окончания. Гистамин раздражает чувствительные нервные окончания, и его секреция в эпидермисе вызывает зуд, а в дерме - боль, иногда вместе с зудом. С действием гистамина на нервные окончания, в том числе вегетативных нервов (афферентных и эфферентных), связаны гиперемия при его внутри- кожном введении (см. выше) и непрямое влияние на бронхи и другие органы. Действие гистамина на нервные окончания опосредовано в основном Н,-рецепторами (Rocha e Silva, 1978; Ga- nellin and Parsons, 1982). Механизм действия. Н,- и Н2-рецепторы относятся к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками. При стимуляции Н,-рецепторов активируется фосфолипаза С, которая гидролизует фосфолипиды клеточной мембраны с образованием ДАГ и ИФ3; последний вызывает быстрый выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума. ДАГ (и Са2+) активирует протеинкиназу С, а Са2+ - Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы и фосфо- липазу А2 в клетках-мишенях, что приводит к появлению типичной реакции. Стимуляция Н2-рецепторов сопровождается активацией аденилатциклазы и, как следствие, протеинкиназы А. У разных видов животных адено- зиновые рецепторы могут по-разному взаимодействовать с Н,-рецепторами. Так, в ЦНС человека при активации А!-рецепторов угнетается образование вторых посредников, вызванное действием гистамина на Н,-рецепторы. Возможный механизм заключается во взаимодействии на уровне G-белков, с которыми сопряжены А,- и Н,-ре- цепторы (Dickenson and Hill, 1993). В гладких мышцах крупных сосудов, бронхов и кишечника стимуляция Н]-рецепторов вызывает образование ИФ3 с последующим повышением концентрации Са2+ в цитоплазме, что активирует Са2+-кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина с молекулярной массой 20 000 ведет к образованию актомиозиновых мостиков и сокращению. Действие гистамина на чувствительные нервные окончания тоже опосредуют Н,-рецепторы. Как уже говорилось, сосудорасширяющее действие гистамина связано с активацией Н, -рецепторов эндотелиальных клеток и Н2-рецепторов гладкомышечных клеток. При стимуляции Н,-рецепторов возрастает концентрация Са2+ в цитоплазме, активируется фосфолипаза А2 и образуется NO (Palmer et al., 1987). Последняя диффундирует в гладкомышечные клетки, активирует там растворимую гуанилатциклазу и вызывает накопление цГМФ. Полагают, что расширение сосудов, опосредованное цГМФ, связано со стимуляцией протеинкиназы G и снижением уровня Са2+ в цитоплазме. Кроме того, активация фосфоли- пазы А2 в эндотелиальных клетках приводит к продукции про- стагландинов, в основном простациклина (простагландина 12), который, действуя на гладкомышечные клетки, вносит важный вклад в сосудорасширяющее действие гистамина в некоторых типах сосудов. Механизм расслабления гладких мышц, опосредованный цАМФ, не ясен, но полагают, что при этом снижается концен- тация Са2+ в цитоплазме (Taylor et al., 1989). Влияния, опосредованные цАМФ, на кардиомиоциты, тучные клетки, базофи- лы и другие клетки мало изучены, но в любом случае последствия стимуляции Н2-рецепторов должны быть такими же, как и при стимуляции других рецепторов, активирующих аденилат- циклазу (например, р-адренорецепторов). Применение В клинике гистамин применяется только с диагностической целью. Его используют для оценки реактивности бронхов у боль- Гистамин и кинины 507 ных бронхиальной астмой и в качестве положительного конт- роля при кожных аллергических пробах. ^-блокаторы Для каждого из трех типов гистаминовых рецепторов созданы избирательные блокаторы. Здесь мы рассмотрим свойства и применение Н,-блокаторов. Н2-блокаторы (например, циметидин, ранитидин) широко используются в лечении язвенной болезни желудка и подробно обсуждаются в гл. 37.0 препаратах, действующих на Н3-рецепторы, будет сказано ниже; в клинике они пока не применяются. Историческая справка. В 1937 г. Бове и Штауб впервые установили, что один из аминов, представляющий собой эфир фенола - 2-изопропил-5-метилфеноксиэтилдиэтиламин, - блокирует действие гистамина. У морских свинок это вещество im давляло сокращения гладких мышц, уменьшало симптомы a 11 i филактического шока, и они выживали даже после введения 11 стамина в дозе, в несколько раз превышающей смертельною Однако это вещество было слишком токсичным для клиничс ского применения, и в 1944 г. Бове и сотр. предложили мепира- мин, который до сих пор остается одним из наиболее избирательных и эффективных Н,-блокаторов. Вскоре были созданы высокоэффективные дифенгидрамин и трипеленамин (Bovet, 1950; Ganellin, в Ganellin and Parsons, 1982). Наконец, в 1980-х гг. удалось создать Н,-блокаторы второго поколения, не оказывающие седативного действия. Многие средства с антигистаминной активностью применялись в клинике еще в начале 1950-х гг., но все они не препятствовали некоторым эффектам гистамина, в частности его действию на желудочную секрецию. Блек и сотр. создали препараты, подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке, что позволило лучше понять функции гистамина в организме. Так был создан новый крупный класс препаратов - Н2-блокаторы (циметидин, фамотидин, низатидин и ранитидин; гл. 37). Химические свойства. Все Н,-блокаторы конкурентно и обратимо подавляют взаимодействие гистамина с Н,-рецепторами. Подобно гистамину, многие Н,-блокаторы представляют собой замещенные этиламины, -С-С-N I I \ Однако, если в молекуле гистамина первичный этиламин непосредственно связан с единственным ароматическим кольцом, то в молекулах большинства Н,-блокаторов третичный этиламин связан с двумя ароматическими радикалами посредством атома углерода, азота или эфирной связи; общая формула выглядит так: Аг, I I \ где Аг - ароматический радикал, X - атом азота, углерода или эфирная связь (-С-О-) с этиламином. Иногда два ароматических радикала соединены мостиком (как в трициклических производных), или этиламин является частью циклической структуры (рис. 25.3) (Ganellin, в Ganellin and Parsons, 1982). Фармакологические свойства Почти все Н,-блокаторы имеют сходные фармакологические свойства и показания к применению. Их действие легко предсказать, зная, что они подавляют эффекты гистамина, опосредованные Н,-рецепторами. Гладкие мышцы. Как правило, Н,-блокаторы подавляют реакцию гладких мышц на гистамин. Предотвращение 508 Глава 25 бронхоспазма легко продемонстрировать in vivo и in vitro. Например, морские свинки после введения даже относительно малых доз гистамина погибают от асфиксии, но при применении Н,-блокатора они могут выжить и после введения дозы гистамина, в 100 раз превышающей смертельную. У этих животных Н,-блокаторы полностью устраняют бронхоспазм и при анафилактических реакциях. Однако у человека в развитии бронхоспазма помимо гистамина участвуют и другие медиаторы воспаления, такие, как лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, а потому Н,-блокаторы не столь эффективны (гл. 26). Н,-блокаторы подавляют сужающее действие гистамина на крупные сосуды и в равной степени - более быстрое расширяющее действие на мелкие сосуды, опосредованное Н,-рецепторами эндотелиальных клеток. Остаточное расширение сосудов связано с участием Н2-ре- цепторов гладкомышечных клеток и устраняется Н2-бло- каторами. В соответствии с изменениями сосудистого тонуса меняется и АД. Проницаемость капилляров. Н,-блокаторы препятствуют повышению проницаемости капилляров, развитию отека и волдырей. Гиперемия и зуд. Возникновение гиперемированного ободка (один из компонентов триады Льюиса) и зуд после внутрикож- ного введения гистамина - два проявления его действия на нервные окончания; оба устраняются Н,-блокаторами. Экзокринные железы. Нгблокаторы не влияют на желудочную секрецию, но угнетают вызванную гистамином секрецию слюнных, слезных и других экзокринных желез. Многие Н,-блока- торы обладают и атропиноподобным действием, а потому могут подавлять секрецию желез с холинергической иннервацией и уменьшать образование слизи в дыхательных путях. Аллергические реакции немедленного типа. Гистамин - один из наиболее активных медиаторов воспаления, высвобождаемых при аллергических реакциях (см. выше). Однако его вклад в развитие симптомов сильно отличается в разных тканях и у животных разных видов, из-за чего неодинаков и эффект Н,-блокаторов. Например, у человека эти препараты полностью устраняют отек и зуд, и в меньшей степени - артериальную гипотонию. Возможно, это связано с выделением из тучных клеток и других веществ, особенно простагландина D2, вызывающего расширение сосудов (Roberts etal., 1980). Приброн- хоспазме Н,-блокаторы почти неэффективны (Dahlen et al., 1983). ЦНС. Н,-блокаторы первого поколения могут оказывать как возбуждающее, так и угнетающее влияние на ЦНС. Иногда больные, принимающие их в обычных дозах, становятся беспокойными, нервозными, страдают бессонницей. Возбуждение - характерный признак отравления Н,-блокаторами; оно часто сопровождается судорогами, особенно у грудных детей. Однако гораздо чаще Н,-бло- каторы в обычных дозах оказывают угнетающее влияние на ЦНС, которое проявляется угнетением сознания, заторможенностью, сонливостью. Степень этого влияния отличается у разных препаратов, и даже реакция на один и тот же препарат индивидуальна. Седативное действие особенно свойственно этаноламинам, например дифен- гидрамину (рис. 25.3). Н,-блокаторы второго поколения (например, лората- дин, цетиризин, фексофенадин) в терапевтических дозах почти не проникают через гематоэнцефалический барьер. При их приеме объективные показатели угнетающего действия на ЦНС (время засыпания, ЭЭГ и данные психофизиологического исследования) меняются не больше, чем при приеме плацебо (Simons and Simons, 1994). Из-за седативного эффекта Н,-блокаторы первого поколения зачастую плохо переносятся и небезопасны. Создание препаратов второго поколения, лишенных этого эффекта, стало важным этапом на пути к широкому применению Н,-блокаторов. Некоторые Н,-блокаторы способны предупреждать укачивание. Это ценное свойство впервые было отмечено при приеме дименгидрината, а затем и дифенгидрами- на (активного метаболита дименгидрината), производных пиперазина и прометазина. Самый эффективный препарат для профилактики укачивания - скополамин (гл. 7), а потому подобное свойство Н,-блокаторов, скорее всего, обусловлено М-холиноблокирующим действием. Это действие наиболее выражено у прометазина (см. ниже). ;c-o-ci:Н2-СН2-N с-сн2-сн2-n н Дифенгидрамина (этаноламин) ,сн3 Хлорфенирамин 6 (алкиламин) N-СН3 Мепираминв (этилендиамин) Хлорциклизинг(пиперазин) рс2н5 ,сн3 S N-СН СН2-СН-N Прометазин (фенотиазин) Рисунок 25.3. Типичные представители разных групп Н,-блокаторов. а Дименгидринат - это комбинация равных молярных количеств дифенгидрамина и 8-хлорте- офиллина. 6 Фенирамин - та же структура, но без С1. в Трипеленамин - та же структура, но без Н3СО. г Циклизин - та же структура, но без С1. Лоратадин (трициклический пиперидин) М-холиноблокирующее действие. Многие Нгблокаторы первого поколения подавляют реакции на ацетилхолин, опосредованные М-холинорецепторами. У некоторых препаратов это действие выражено настолько, что оно отчетливо проявляется при использовании в клинике (см. ниже). Препараты второго поколения на М-холинорецепторы не действуют. Местноанестезирующее действие. Ряд Нгблокаторов оказывают местноанестезирующее действие, причем некоторые из них (особенно прометазин) по эффективности превосходят прока- ин. Однако это действие наблюдается при концентрациях, в не- Гистамин и кинины 509 сколько раз превышающих те, что требуются для антигиста- минной активности. Фармакокинетика. Нгблокаторы хорошо всасываются из ЖКТ. Максимальная сывороточная концентрация после приема внутрь достигается через 2-3 ч, действие обычно длится 4-6 ч, а у некоторых препаратов гораздо дольше (табл. 25.1). Таблица 25.1. Н,-блокаторыа Препараты Длительность действия, ч Лекарственные формы Разовая доза (для взрослых) Препараты первого поколения Трициклические антидепрессанты - дибензоксепины Доксепин Этаноламины Карбиноксамин Клемастин Дифенгидрамин Дименгидринат Этилендиамины Мепирамин Трипеленамин (гидрохлорид) Трипеленамин (цитрат) Алкиламины Хлорфенамин Бромфенирамин Пиперазины Гидроксизин (гидрохлорид) Гидроксизин (памоат) Циклизин (гидрохлорид) Циклизин (лактат) Меклозин Фенотиазины Прометазин Пиперидины Ципрогептадин6 Фениндамин Препараты второго поколения Алкиламины Акривастин8 Пиперазины Цетиризинв Фталазиноны Азеластин8 Пиперидины Левокабастин Лоратадин Фексофенадин 6-24 3-6 12 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6 6-24 6-24 4-6 4-6 12-24 4-6 4-6 4-6 4-6 12-24 12-24 6 24 12 Ж,Т, М ж,т ж,т ж, т, м, и ж,т,и ж,т,м т ж ж,т,и ж,т, и ж,т,и ж,т т и т ж, т, и, с ж,т т т т м м ж,т т 10-150 мг 4-8 мг 1,34-2,68 мг 25-50 мг 50-100 мг 25-50 мг 25-50 мг, 100 мг (длительного действия) 37,5-75 мг 4 мг, 8-12 мг (длительного действия), 5-20 мг (инъекция 4 мг, 8-12 мг (длительного действия), 5-20 мг (инъекция 25-100 мг 25-100 мг 50 мг 50 мг 12,5-50 мг 12,5-50 мг 4 мг 25 мг 8 мг 5-10 мг 2 дозы аэрозоля в каждую нозд Одна капля 10 мг 60 мг Ж - жидкие лекарственные формы для приема внутрь, И - препараты для инъекций, твердые лекарственные формы для приема внутрь. а Подробнее о фенотиазинах см. гл. 20. 6 Препарат обладает также антисеротонинергической активностью. в Препарат обладает легким седативным эффектом. М - лекарственные формы, применяемые местно, С - свечи, Т - 510 Глава 25 Крупных исследований в области фармакокинетики Hj-блокаторов проводилось немного. Максимальная сывороточная концентрация дифенгидрамина после приема внутрь достигается примерно через 2 ч, затем еще около 2 ч концентрация остается почти на том же уровне, а потом быстро снижается; Т1/2составляет 4-8 ч. Препарат распределяется по всем органам, включая ЦНС, а выводится с мочой в основном в виде метаболитов. Полагают, что таким же образом выводятся и другие Нгблокаторы первого поколения (Paton and Webster, 1985). Пока не известно, накапливаются ли Hj-блокаторы в коже и слизистых. Тем не менее после приема некоторых препаратов длительного действия местная реакция на внутрикожное введение гистамина или аллергена подавляется в течение 36 ч и более даже при очень низкой сывороточной концентрации препарата. Следовательно, к рекомендуемым дозам нужно подходить индивидуально (табл. 25.1) и в некоторых случаях уменьшать кратность приема. Один из самых мощных блокаторов гистамино- вых рецепторов - трициклический антидепрессант док- сепин (гл. 19) - почти в 800 раз превосходит по активности дифенгидрамин (Sullivan 1982; Richelson, 1979). Возможно, именно поэтому доксепин часто помогает больным с хронической крапивницей при неэффективности других Н,-блокаторов; его применяют внутрь или местно. Подобно многим другим препаратам с высокой скоростью метаболизма Н,-блокаторы быстрее элиминируются у детей, чем у взрослых, и особенно медленно - у лиц с тяжелыми заболеваниями печени. Н,-блокаторы - одни из многих препаратов, повышающих активность мик- росомальных ферментов печени, а потому способных усиливать и собственный метаболизм (Paton and Webster, 1985; Simons and Simons, 1988). Нгблокатор второго поколения лоратадин быстро всасывается из ЖКТ и под действием микросомальных ферментов печени превращается в активный метаболит (Simons and Simons, 1994). Этот процесс может нарушаться при одновременном приеме других препаратов, которые также метаболизируются данными ферментами. Два других Н,-блокатора второго поколения, уже снятые с производства, - астемизол и терфенадин - превращаются в активные метаболиты при помощи тех же ферментов. Было установлено, что при заболеваниях печени или приеме препаратов, подавляющих изоферменты подсемейства IIIA цитохрома Р450, оба препарата изредка вызывают угрожающую жизни аритмию - пируэтную тахикардию. По этой причине в 1998 г. был снят с производства терфенадин, а в 1999 г. - астемизол. Лоратадин, це- тиризин (активный метаболит гидроксизина), фексофе- надин (активный метаболит терфенадина) и азеластин не удлиняют реполяризацию и не вызывают пируэтную тахикардию (DuBuske, 1999). Цетиризин, лоратадин и фексофенадин хорошо всасываются из ЖКТ и выводятся главным образом в неизмененном виде: первые два препарата с мочой, а последний - с калом (Brogden and McTavish, 1991; Spencer et al., 1993; Barnes et al., 1993; Russell etal., 1998). Побочные эффекты. Самый частый побочный эффект Н]-блокаторов первого поколения - седативное действие. Иногда оно может быть полезным, но гораздо чаще нежелательно, так как снижает работоспособность. При одновременном приеме других препаратов, угнетающих ЦНС, или употреблении алкоголя этот эффект усиливается, приводя к нарушению двигательных навыков (Ro- ehrs et al., 1993). Другие побочные эффекты, связанные с влиянием на ЦНС, - дурнота, шум в ушах, вялость, нарушения координации, утомляемость, нечеткость зрения, диплопия, эйфория, раздражительность, бессонница, тремор. Следующий по частоте побочный эффект Н,-блокаторов - желудочно-кишечные нарушения: снижение аппетита, тошнота, рвота, неприятные ощущения в эпига- стрии, запор или понос. Для их предупреждения следует принимать препарат во время еды. В редких случаях Н,-блокаторы повышают аппетит и вызывают прибавку в весе. К побочным эффектам некоторых Hi-блокаторов первого поколения, вероятно связанным с М-холино- блокирующим действием, относят сухость слизистой рта и дыхательных путей (из-за чего иногда возникает кашель), задержку мочи либо учащенное и болезненное мочеиспускание. Н,-блокаторы второго поколения лишены перечисленных побочных эффектов. Канцерогенность. Согласно результатам одного краткосрочного исследования, проведенного на нестандартной экспериментальной модели, у мышей на фоне некоторых Н,-блокаторов усиливалась пролиферация введенных им клеток меланомы и фибросаркомы (Brandes et al., 1994). Однако экспериментальные исследования на стандартных моделях и клинические наблюдения не подтверждают канцерогенность этих препаратов (Food and Drug Administration, 1994). Прочие побочные эффекты. Лекарственная аллергия возможна при приеме Н,-блокаторов внутрь, однако гораздо чаще она наблюдается при местном применении. Так, нередко возникает аллергический контактный дерматит, встречаются лихорадка и фотосенсибилизация. Гематологические осложнения (лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия) очень редки. Сообщалось о тератогенных эффектах производных пиперазина, однако обширные клинические исследования не выявили какой- либо связи между их приемом и нарушением развития плода. Поскольку Н,-блокаторы влияют на результаты кожных аллергических проб, перед проведением последних необходимо заблаговременно прекратить прием таких препаратов. При остром отравлении Н,-блокаторами наибольшую опасность представляет их возбуждающее действие на ЦНС. Возникают галлюцинации, возбуждение, атаксия, нарушения координации, атетоз, судороги. Клиническая картина - широкие, не реагирующие на свет зрачки, покраснение лица, синусовая тахикардия, задержка мочи, сухость во рту и лихорадка - сильно напоминает отравление атропином. В тяжелых случаях развивается глубокая кома и в течение 2-18 ч наступает смерть в результате сердечно-сосудистой недостаточности и угнетения дыхания. Лечение сводится к устранению симптомов и поддержанию функций жизненно важных органов. Группы Hj-блокаторов. Ниже описываются особенности различающихся по химической структуре групп Hj-блокаторов. Представители каждой группы препаратов приведены в табл. 25.1. Производные дибензоксепина. Единственный представитель этой группы - доксепин - формально относится к трициклическим антидепрессантам (гл. 19), но обладает и мощным Н]-блокирующим действием. Доксепин может вызвать сонливость и обладает М-холиноблокирующим действием. Его лучше переносят больные, страдающие депрессией. Остальные иногда плохо переносят этот препарат, так как даже в очень низких дозах (например, 20 мг) он может вызвать дезориентацию и спутанность сознания. Этаноламины. Типичный представитель - дифенгидрамин. Эта- ноламины обладают выраженным М-холиноблокирующим эффектом и чаще других оказывают седативное действие. Примерно у половины больных, получающих их в обычных дозах, отмечается сонливость. Желудочно-кишечные нарушения встречаются редко. Этиленди амины. Типичный представитель - пириламин. К этой группе относятся некоторые наиболее избирательные Нгбло- каторы. Хотя они довольно слабо действуют на ЦНС, однако многие при их приеме отмечают сонливость. Часто возникают желудочно-кишечные нарушения. Алкиламины. Типичный представитель - хлорфенамин. Это одни из наиболее мощных Нгблокаторов. Они редко вызывают сонливость, а потому лучше других подходят для дневного приема. Тем не менее многие больные все же отмечают седативное действие. По сравнению с препаратами других групп алкиламины чаще оказывают возбуждающее действие на ЦНС. Пиперазины первого поколения. Самый первый представитель этой группы - хлорциклизин - действует дольше других и довольно редко вызывает сонливость. Гыдроксизин - препарат длительного действия, широко применяемый при кожных аллергических реакциях; его выраженное противозудное действие может быть связано с сильным угнетающим влиянием на ЦНС. Циклизин и меклозин используют в основном для профилактики укачивания, хотя существуют и более эффективные препараты - прометазин, дифенгидрамин, дименгидринат, а также ско- поламин (см. ниже). Пиперазины второго поколения. Единственный представитель этой группы - цетиризин - обладает слабым М-холиноблокирующим действием. Он почти не проникает в ЦНС, но вызывает сонливость несколько чаще, чем другие Н,-блокаторы второго поколения. Фенотиазины. Типичный представитель - прометазин. Почти все препараты этой группы блокируют не только Н,-рецепторы, но и М-холинорецепторы. В настоящее время прометазин, обладающий выраженным седативным эффектом, и многие его производные назначают главным образом в качестве противо- рвотных средств (гл. 38). Пиперидины первого поколения. К ним относятся ципрогептадин и фениндамин. Особенность ципрогептадина состоит в том, что он обладает не только антигистаминной, но и антисеротони- нергической активностью. Ципрогептадин и фениндамин вызывают сонливость и оказывают сильное М-холиноблокирую- щее действие. Пиперидины второго поколения. Типичный представитель - терфенадин. Как говорилось выше, терфенадин и астемизол были сняты с производства, так как изредка вызывали угрожающую жизни аритмию - пируэтную тахикардию. Это не свойственно современным пиперидинам - лоратадину и фексофе- надину. Они обладают очень высокой избирательностью к Н, -рецепторам и почти не оказывают М-холиноблокирующего действия. Препараты этой группы плохо проникают в ЦНС. Все это объясняет низкий риск побочных эффектов при назначении пиперидинов второго поколения. Применение Н,-блокаторам принадлежит важное место в симптоматическом лечении аллергических реакций немедленного типа. Кроме того, некоторые из них оказывают угнетающее влияние на ЦНС, поэтому они используются в качестве снотворных и для профилактики укачивания. Аллергические заболевания. Н1 -блокаторы особенно эффективны при аллергических реакциях немедленного типа, проявляющихся ринитом, крапивницей и конъюнктивитом. Однако они устраняют лишь симптомы, вызванные секрецией гистамина в ходе реакции антител с антигенами. При бронхиальной астме Нгблокаторы малоэффективны, а в виде монотерапии бесполезны (гл. 28). При анафилактических реакциях, главную роль в которых играет не гистамин, а другие медиаторы воспаления, основой лечения служит адреналин, в то время как Нгблокато- Гистамин и кинины 511 ры являются лишь вспомогательным средством. Это касается и тяжелого отека Квинке, который сопровождается угрожающей жизни асфиксией. Н,-блокаторами успешно лечат многие аллергические заболевания дыхательных путей. При сезонном аллергическом рините и конъюнктивите (поллинозе) они устраняют чихание, насморк, зуд в глазах и носу, першение в горле. Они хорошо помогают почти всем больным, особенно в начале периода цветения, когда в воздухе еще мало пыльцы. Однако Н,-блокаторы менее действенны при высокой концентрации аллергенов, длительном контакте с ними, выраженном отеке слизистой носа. Показано, что при аллергическом конъюнктивите и рините эффективны Н,-блокаторы для местного применения, например лево- кабастин (Janssens and Vanden Bussche, 1991). В США этот препарат выпускается в виде глазных капель (гл. 66) и аэрозоля для интраназального введения. Н, -блокаторы хорошо помогают и при некоторых аллергических заболеваниях кожи, особенно при острой крапивнице; однако зуд они, вероятно, устраняют лучше, чем отек и эритему. При хронической крапивнице эффект меньше, но все же заметен у многих больных. В его отсутствие полезно использовать комбинацию Нг и Н2-блокаторов. Как уже говорилось, при хронической крапивнице, рефрактерной ко многим блокато- рам гистаминовых рецепторов, иногда помогает доксепин. Отек Квинке поддается лечению Hj-блокаторами, но в тяжелых случаях, особенно при угрожающей жизни асфиксии, препарат выбора - адреналин (гл. 10). Дополнительно можно назначить Н, -блокаторы в/в. Их используют и для лечения зуда. Они часто уменьшают симптомы диффузного нейродермита или контактного дерматита (хотя более эффективно местное применение глюкокортикоидов), а также помогают при укусах насекомых и аллергическом контактном дерматите, вызванном растениями рода сумах. Зуд неаллергической природы иногда тоже поддается лечению Н,-блокаторами, которые лучше применять местно и реже - внутрь. Важно помнить, что местное применение Н,-блокаторов может осложниться аллергическим контактным дерматитом. Доксепин эффективнее других Нгблокаторов подавляет кожные симптомы, вызванные секрецией гистамина, в частности зуд. Н,-блокаторы следует отменять задолго до проведения кожных аллергических проб, в противном случае результаты этих проб будут недостоверны. При сывороточной болезни Н,-блокаторы устраняют крапивницу и отеки, а лихорадку и артралгию, как правило, нет. Н,-блокаторы хорошо помогают при многих лекарственных аллергических реакциях, особенно протекающих с зудом, крапивницей, отеком Квинке; при интенсивном лечении уменьшаются и симптомы иммунокомплексных аллергических реакций. Как уже говорилось, при мощном высвобождении гистамина основным препаратом служит адреналин, а Н,-блокаторы являются лишь вспомогательным средством. Иногда перед приемом препарата, стимулирующего дегрануляцию тучных клеток, достаточно заранее назначить Н] -блокаторы, чтобы симптомы были выражены гораздо слабее. Острые респираторные заболевания. Вопреки бытующему мнению, Н,-блокаторы при этих заболеваниях бесполезны. Хотя Н,-блокаторы первого поколения, благодаря слабому М-холи- ноблокирующему действию, уменьшают насморк, но подсушивание слизистой носа может принести больше вреда, чем пользы; к тому же они вызывают сонливость. Укачивание, вестибулярное головокружение и седативный эффект. Скополамин (внутрь, накожно или парентерально) предупреждает и устраняет укачивание лучше других препаратов, но в легких случаях помогают и некоторые Hj-блокаторы; их преимущество - меньший риск побочных эффектов. Применяют дименгидринат и пиперазины (например, циклизин, меклозин). Прометазин (из группы фенотиазинов) более эффективен и обладает противорвотным действием, но вызывает выраженную сонливость. В идеале любой препарат нужно назначать 512 Глава 25 примерно за час до предполагаемого укачивания. Прием же после возникновения тошноты и рвоты, как правило, бесполезен. Некоторые Нрблокаторы (особенно дименгидринат и мек- лозин) часто применяют при синдроме Меньера и других типах вестибулярного головокружения. Для лечения тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевой химиотерапией или лучевой терапией, из Нрблокаторов используют только прометазин; кроме него существуют другие эффективные противорвотные средства (гл. 38). Дифенгидрамин применяют при экстрапирамидных нарушениях, возникших на фоне приема фенотиазинов. Благодаря М-холиноблокирующему действию этот препарат можно назначать и на ранних стадиях лечения болезни Паркинсона (гл. 22), хотя есть более активные М-холиноблокаторы, например тригексифенидил. Некоторые Нгблокаторы вызывают сонливость, из-за чего их стали использовать в качестве снотворных. Они (в основном дифенгидрамин) часто входят в состав различных патентованных препаратов от бессонницы, продаваемых без рецепта. Такие препараты обычно неэффективны в рекомендуемых дозах, хотя у некоторых больных все же возникает сонливость. Гидро- ксизин и дифенгидрамин обладают седативным и легким анк- сиолитическим действием, поэтому их применяют как слабые транквилизаторы. Стимуляторы и блокаторы Н3-рецепто- ров Первоначально Н3-рецепторы были описаны как пресинапти- ческие рецепторы, расположенные на гистаминергических нервных окончаниях в ЦНС и обеспечивающие регуляцию образования и высвобождения гистамина по механизму обратной связи (Arrang et al., 1983). Впоследствии было установлено, что они содержатся во многих тканях и регулируют секрецию не только гистамина, но и других медиаторов, в том числе ацетилхолина, дофамина, норадреналина, серотонина (Leurs et al., 1998). Н3-ре- цепторы, как и другие типы гистаминовых рецепторов, сопряжены с G-белками; стимуляция Н3-рецепторов ведет к уменьшению входа кальция в клетку. У Н3-стимулятора R-a-метил- гистамина сродство к Н3-рецепторам почти в 1500 раз выше, чем к Н2-рецепторам, и в 3000 раз выше, чем к Hj-рецепторам (Timmerman, 1990). Создание таких высокоизбирательных и мощных Н3-стимуляторов явилось важным достижением в изучении функций Н3-рецепторов. В 1999 г. была определена структура Н3-рецепторов (Lovenberg et al., 1999). Это позволит в ближайшем будущем создать линии генетически измененных животных для дальнейшего изучения физиологической роли этих рецепторов. Недавно в головном мозге морских свинок обнаружена другая изоформа Н3-рецепторов (Tardivel-Lacome et al., 2000). Пока не известно, есть ли она у человека, и различаются ли функции двух изоформ Н3-рецепторов у морских свинок. Многие из первых Н3-блокаторов (например, импромидин и буримамид) взаимодействовали и с Н2-рецепторами. Первым избирательным Н3-блокатором, применявшимся в экспериментах, был тиоперамид (Timmerman, 1990). Этот мощный Н3-бло- катор широко применяется до сих пор. Созданы и другие препараты: клобенпропит связывается с Н3-рецепторами обратимо, а Ы-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ) - необратимо. Известно, что через Н3-рецепторы осуществляется регуля- торное подавление функции многих органов. Н3-стимуляторы вызывают сонливость, препятствуя активации Н|-рецепторов ЦНС, отвечающих за поддержание бодрствования (Monti, 1993). Стимуляция Н3-рецепторов ослабляет перистальтику подвздошной кишки, вызванную Hj-стимуляторами, а также снижает уровень гистамина (а потому и гастрина) в слизистой желудка (Hollande et al., 1993). Н3-стимуляторы препятствуют и брон- хоспазму, вызванному активацией Н,-рецепторов. В 1987 г. Н3-рецепторы были обнаружены в сердечно-сосудистой системе, причем было показано, что Н3-стимуляторы тормозят передачу возбуждения на уровне окончаний сосудосуживающих симпатических волокон и вызывают расширение брыжеечных артерий у морских свинок (Ishikawa and Sperelakis, 1987). Позже Н3-рецепторы были обнаружены на симпатических нервных окончаниях в подкожной вене ноги человека, где Н3-стимуляторы блокировали выделение норадреналина (Mol- derings et al., 1992). Кроме того, Н3-рецепторы оказывают отрицательное хронотропное действие. По-видимому, в норме их влияние на высвобождение норадреналина почти не проявляется, но при повышении симпатического тонуса (например, при ишемии) они подавляют это высвобождение (Imamura et al., 1994). В настоящее время исследователи уделяют все больше внимания созданию лигандов Н3-рецепторов. Возможно, Н3-сти- муляторы найдут применение в качестве средств, защищающих слизистую желудка, а также в качестве противовоспалительных, противосудорожных препаратов, помогут в лечении септического шока, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. Н3-блокаторы предполагается использовать при ожирении, когнитивных нарушениях и при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью у детей (Leurs et al., 2000). Уже создано много мощных и избирательных Н3-стимуляторов и Н3-блокаторов, но ни один пока не разрешен для применения в Кинины При повреждении тканей, аллергии, вирусных инфекциях и других воспалительных процессах запускается каскад протеолитических реакций, приводящий к образованию в тканях кининов - брадикинина и каллидина (Wac- htfogel et al., 1993). Они действуют местно, вызывая боль, повышение проницаемости и расширение сосудов, усиливая синтез простагландинов. Таким образом, кинины относятся к медиаторам воспаления. За последние несколько лет в этой области были сделаны интересные открытия. Метаболиты кининов, которые раньше считали неактивными продуктами распада, сейчас считают мощными медиаторами воспаления, вызывающими боль. Эти пептиды взаимодействуют с особыми рецепторами, которые появляются при повреждении тканей. Возможно, эти открытия помогут создать новые препараты для лечения хронических воспалительных процессов. Историческая справка. В 1920- 1930-х гг. Фрей и его сотрудники Краут и Верле обнаружили в моче вещество, обладающее гипотензивным действием, и показали, что оно содержится также в слюне, плазме и во многих тканях. Особенно богата им поджелудочная железа, поэтому вещество назвали калликреином от древнегреческого названия железы - kallikreas. В 1937 г. Верле, Гёт- це и Кепплер установили, что под действием калликреинов из неактивного плазменного предшественника образуется некое активное вещество. В 1948 г. Верле и Берек назвали это активное вещество каллидином и показали, что оно представляет собой полипептид, который отщепляется от глобулина плазмы, названного ими каллидиногеном (Werle, 1970). Интерес к этим открытиям возрос после того, как Роша-э-Сильва и сотр. в 1949 г. сообщили, что под действием трипсина или некоторых змеиных ядов из глобулина плазмы образуется вещество, которое снижает АД и вызывает медленное сокращение кишечника. Из-за низкой скорости этой реакции они назвали вещество брадикинжом (от греческого bradys - медленно и kinein - двигать). В 1960-х гг. Эллиотт и сотр. выделили бра- дикинин, а Буассонна и сотр. синтезировали это вещество. Вскоре было установлено, что каллидин представляет собой де- капептид - брадикинин с дополнительным остатком лизина на N-конце. Эти широко распространенные в живой природе ве- щества образуют группу полипептидов, сходных по химической структуре и фармакологическим свойствам. Всю группу принято называть кшшнами, а каллидин и брадикинин - кининами плазмы. В 1970 г. Феррейра и сотр. выделили из яда бразильской змеи жарараки (Bothrops jararaca) вещество, усиливающее действие брадикинина (Ferreira et al., 1970). Годом позже из того же яда были выделены вещества - ингибиторы АПФ (Ondetti et al., 1971). Позже было показано, что АПФ и кининаза II - один и тот же фермент (Erdos, 1977). Сегодня ингибиторы АПФ (гл. 31) широко используют при артериальной гипертонии, диабетической нефропатии, сердечной недостаточности, а также при лечении больных, перенесших инфаркт миокарда. В 1980 г. на основании различий в сродстве к аналогам кининов были выделены два типа кининовых рецепторов - В! и В2 (Regoli and Barabe, 1980). В настоящее время выяснена структура обоих типов рецепторов. В середине 1980-х гг. были синтезированы блокаторы кининовых рецепторов первого поколения (Vavrek and Stewart, 1985). Препараты второго поколения, избирательно блокирующие оба типа рецепторов, появились в начале 1990-х гг.; их применение помогло лучше понять функции кининов. Выведение линии мышей с инактивированным геном В2-рецепторов (Borkowski et al., 1995) позволило глубже изучить роль брадикинина в сердечно-сосудистой системе. Гистамин и кинины 513 Калликреин-кининовая система Синтез и метаболизм кининов. Брадикинин представляет собой нонапептид. Каллидин имеет дополнительный N-концевой остаток лизина, поэтому его иногда называют лизилбрадикинином (табл. 25.2). Оба пептида отщепляются от а2-глобулинов, называемых кининогенами. Существует два кининогена - высоко- и низкомолекулярный. В образовании кининов участвуют многочисленные сериновые протеазы; те из них, при помощи которых из кининогенов синтезируются брадикинин и каллидин, называют калликреинами (рис. 25.4). Калликреины. Плазменный калликреин отщепляет брадикинин от высокомолекулярного кининогена, а тканевой калликреин может действовать как на высокомолекулярный, так и на низкомолекулярный кининогены, причем образуется соответственно брадикинин или каллидин. Плазменный и тканевой калликреины - разные ферменты, которые отличаются и по механизму активации (Bhoola et al., 1992). Предшественник плазменного калликреина прекалликреин - это неактивный белок массой около 88 000, который образует комплекс (в соотношении 1:1) со своим будущим субстратом - высокомолекулярным кининогеном. Каскад последующих реакций контролируют на- Таблица 25.2. Химическая структура (начиная от С-конца) стимуляторов и блокаторов кининовых рецепторов Название Структура Функция Брадикинин Каллидин Дез-Арг9-брадикинин Дез-Арг10-каллидин RMP-7 Дез-Арг9-[Лей8]- брадикинин НОЕ 140 СР-0127

Год выпуска: 2006

Жанр: Фармакология

Формат: DjVu

Качество: Отсканированные страницы

Описание: Десятое издание книги «Клинической фармакологии по Гудману и Гилману» выходит в год шестидесятилетнего юбилея этой книги. Цели, которые поставили перед собой Л. Гудман и А. Гилман при написании первого издания, продолжают служить руководством к действию и для авторов всех последующих выпусков книги. Эти цели, четко обрисованные в приведенном ниже предисловии к первому изданию, таковы: связывать данные фармакологии с данными смежных наук, постоянно пересматривать механизмы действия и клиническое применение препаратов в свете последних научных достижений, особое внимание уделять применению принципов фармакодинамики в медикаментозной терапии.
Мы чрезвычайно признательны как постоянным, так и новым авторам настоящего издания за их кропотливый труд по пересмотру и обновлению материала соответствующих глав в свете быстро меняющихся данных современной фармакологии. Мы благодарны также консультантам, чьи ценные замечания помогли значительно улучшить излагаемый материал. Мы хотим отметить также самоотверженный труд трех одаренных женщин, без которых выпуск данного издания был бы если не невозможен, то по крайней мере весьма затруднен. Доктор философии Лорелея Эдварде тщательно проверила все фармацевтические данные и, кроме того, оказала важную помощь на ранних стадиях подготовки книги. Трейси Шилдс проявила редкую скрупулезность в подготовке окончательных вариантов глав и в проверке литературных ссылок. Линн Хатчинсон взяла на себя административную работу по выпуску настоящего издания. Благодаря ее необыкновенным организаторским способностям, удивительному умению налаживать контакты с авторами и издателями, высокой эрудиции и неиссякаемому энтузиазму отдельные части этой книги были скомпонованы тщательно и в срок. Мы признательны также сотрудникам издательства Мак-Гроу-Хилл Джону Моррису и Кетлин Мак-Каллоу.
Символично само время выхода в свет десятого издания «Клинической фармакологии» - первого издания в новом тысячелетии. Мы живем в эпоху революции в биологии и медицине, неизбежно сопряженной с невозможностью переработать лавинообразный поток информации. Мы видим, как нарастает противоречие между знанием и мышлением. Мы пытаемся их совместить, но это не всегда удается, особенно когда мы пытаемся что-то написать или чему-то научить. Как сможем мы в будущем передать все накопленные знания, сохраняя при этом концептуальность и практическую применимость? Какими будут через несколько лет пособия по теоретической и практической медицине? Можно лишь с уверенностью сказать, что их не заменят базы данных - печатное слово сохранит свое значение как средство анализа и мышления.
Ответы на многие из этих вопросов дает сама история настоящей книги. Часто говорят, что выход в свет ее первого издания ознаменовал становление клинической фармакологии как самостоятельной дисциплины. Столь высокой похвале книга обязана не систематическому изложению отдельных фактов, а попытке обобщить фармакологические знания и применить научные концепции в клинической практике. Первые авторы «Клинической фармакологии» - Луис С. Гудман и Алфред Гилман - были выдающимися учеными, блестящими педагогами и мудрыми наставниками, но все же многие считают настоящую книгу их главным достижением. Справедливость этого мнения поддерживается и самим фактом того, что «Клиническая фармакология» выдержала уже 10 изданий. Седьмое издание (1985 г.) было посвящено Алфреду Гилману, умершему незадолго до выхода книги в свет. Восьмое издание (1990 г.) было посвящено Луису Гудману, прекратившему к тому времени свою работу в качестве основного редактора книги. Луис Гудман скончался в ноябре 2000 г. Мы навсегда запомним его блестящий ум, высочайшую эрудицию, острый юмор, безупречный вкус и способность увлечь и повести за собой.
Мы снова посвящаем очередное издание «Клинической фармакологии» Луису Гудману и Алфреду Гилману - с благодарностью за их мудрое наставничество и с надеждой на то, что цели, поставленные перед первым изданием книги, будут достигнуты в этом и последующих изданиях. Если преемники этих двух выдающихся ученых будут соблюдать заложенные ими основы, то «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману» всегда будет бесценным руководством для врачей и исследователей.

«Клинической фармакологии по Гудману и Гилману»

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Гистамин, кинины и препараты, подавляющие их действие
Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов
Нестероидные противовоспалительные средства и препараты, применяемые при подагре
Средства, применяемые при бронхиальной астме
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВЬДЕЛИТЕЛЬНУЮ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМЫ
Диуретики
АДГ и препараты, влияющие на реабсорбцию воды в почках
Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему
Антиангинальные средства
Гипотензивные средства
Средства, применяемые при сердечной недостаточности
Антиаритмические средства
Гиполипидемические средства
СРЕДСТВА ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНУЮ СИСТЕМУ
Средства, применяемые при повышенной кислотности желудочного содержимого, рефлюкс-эзофагите и язвенной болезни
Прокинетические и противорвотные средства. Средства, применяемые при синдроме раздраженной кишки
Антидиарейные и слабительные средства. Средства, применяемые при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Ферменты поджелудочной железы и желчные кислоты