Страница 1

Одна из наиболее важных задач фармацевтической химии – это разработка и совершенствование методов оценки качества лекарственных средств.

Для установления чистоты лекарственных веществ используют различные физические, физико-химические, химические методы анализа или их сочетание. ГФ предлагает следующие методы контроля качества ЛС .

Физические и физико-химические методы. К ним относятся: определение температур плавления и затвердевания, а также температурных пределов перегонки; определение плотности, показателей преломления (рефрактометрия), оптического вращения (поляриметрия); спектрофотометрия – ультрафиолетовая, инфракрасная; фотоколориметрия, эмиссионная и атомно-абсорбционная спектрометрия, флуориметрия, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрия; хроматография – адсорбционная, распределительная, ионообменная, газовая, высокоэффективная жидкостная; электрофорез (фронтальный, зональный, капиллярный); электрометрические методы (потенциометрическое определение рН, потенциометрическое титрование, амперометрическое титрование, вольтамперометрия).

Кроме того, возможно применение методов, альтернативных фармакопейным, которые иногда имеют более совершенные аналитические характеристики (скорость, точность анализа, автоматизация). В некоторых случаях фармацевтическое предприятие приобретает прибор, в основе использования которого лежит метод, еще не включенный в Фармакопею (например, метод рамановской спектроскопии – оптический дихроизм). Иногда целесообразно при определении подлинности или испытании на чистоту заменить хроматографическую методику на спектрофотометрическую. Фармакопейный метод определения примесей тяжелых металлов осаждением их в виде сульфидов или тиоацетамидов обладает рядом недостатков. Для определения примесей тяжелых металлов многие производители внедряют такие физико-химические методы анализа, как атомно-абсорбционная спектрометрия и атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой .

Важной физической константой, характеризующей подлинность и степень чистоты ЛС, является температура плавления. Чистое вещество имеет четкую температуру плавления, которая изменяется в присутствии примесей. Для лекарственных веществ, содержащих некоторое количество допустимых примесей, ГФ регламентирует интервал температуры плавления в пределах 2 °С. Но в соответствии с законом Рауля (AT = iK3C, где AT – понижение температуры кристаллизации; К3 – криоскопическая постоянная; С – концентрация) при i = 1 (неэлектролит) значение АТ не может быть одинаковым для всех веществ. Это связано не только с содержанием примесей, но и с природой самого ЛВ, т. е. с величиной криоскопической постоянной К3, отражающей молярное понижение температуры плавления ЛВ. Таким образом, при одинаковом AT = = 2 "С для камфоры (К3 = 40) и фенола (К3 = 7,3) массовые доли примесей не равны и составляют соответственно 0,76 и 2,5 %.

Для веществ, которые плавятся с разложением, обычно указывается температура, при которой вещество разлагается и происходит резкое изменение его вида.

Критериями чистоты являются также цвет ЛВ и/или прозрачность жидких лекарственных форм .

Определенным критерием чистоты ЛС могут служить такие физические константы, как показатель преломления луча света в растворе испытуемого вещества (рефрактометрия) и удельное вращение, обусловленное способностью ряда веществ или их растворов вращать плоскость поляризации при прохождении через них гаюскополяризованного света (поляриметрия). Методы определения этих констант относятся к оптическим методам анализа и применяются также для установления подлинности и количественного анализа ЛС и их лекарственных форм.

Важным критерием доброкачественности целого ряда ЛС является содержание в них воды. Изменение этого показателя (особенно при хранении) может изменить концентрацию действующего вещества, а, следовательно, и фармакологическую активность и сделать ЛС не пригодным к применению .

Химические методы. К ним относятся: качественные реакции на подлинность, растворимость, определение летучих веществ и воды, определение содержания азота в органических соединениях, титриметрические методы (кислотно-основное титрование, титрование в неводных растворителях, комплек-сонометрия), нитритометрия, кислотное число, число омыления, эфирное число, йодное число и др.

Биологические методы. Биологические методы контроля качества ЛС весьма разнообразны. Среди них испытания на токсичность, стерильность, микробиологическую чистоту.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

• Вступление
• Глава 1. Основные принципы фармацевтического анализа
• 1.1 Критерии фармацевтического анализа
• 1.2 Ошибки, возможные при проведении фармацевтического анализа
• 1.4 Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ
• 1.5 Общие требования к испытаниям на чистоту
• 1.6 Методы фармацевтического анализа и их классификация
• Глава 2. Физические методы анализа
• 2.1 Проверка физических свойств или измерение физических констант лекарственных веществ
• 2.2 Установление рН среды
• 2.3 Определение прозрачности и мутности растворов
• 2.4 Оценка химических констант
• Глава 3. Химические методы анализа
• 3.1 Особенности химических методов анализа
• 3.2 Гравиметрический (весовой) метод
• 3.3 Титриметрические (объемные) методы
• 3.4 Газометрический анализ
• 3.5 Количественный элементный анализ
• Глава 4. Физико-химические методы анализа
• 4.1 Особенности физико-химических методов анализа
• 4.2 Оптические методы
• 4.3 Абсорбционные методы
• 4.4 Методы, основанные на испускании излучения
• 4.5 Методы, основанные на использовании магнитного поля
• 4.6 Электрохимические методы
• 4.7 Методы разделения
• 4.8 Термические методы анализа
• Глава 5. Биологические методы анализа1
• 5.1 Биологический контроль качества лекарственных средств
• 5.2 Микробиологический контроль лекарственных средств
• Выводы
• Список использованной литературы

Вступление

Фармацевтический анализ -- это наука о химической характеристике и измерении биологически активных веществ на всех этапах производства: от контроля сырья до оценки качества полученного лекарственного вещества, изучения его стабильности, установления сроков годности и стандартизации готовой лекарственной формы. Фармацевтический анализ имеет свои специфические особенности, отличающие его от других видов анализа. Эти особенности заключаются в том, что анализу подвергают вещества различной химйческой природы: неорганические, элементорганические, радиоактивные, органические соединения от простых алифатических до сложных природных биологически активных веществ. Чрезвычайно широк диапазон концентраций анализируемых веществ. Объектами фармацевтического анализа являются не только индивидуальные лекарственные вещества, но и смеси, содержащие различное число компонентов. Количество лекарственных средств с каждым годом увеличивается. Это вызывает необходимость разработки новых способов анализа.

Способы фармацевтического анализа нуждаются в систематическом совершенствовании в связи с непрерывным повышением требований к качеству лекарственных средств, причем растут требования как к степени чистоты лекарственных веществ, так и к количественному содержанию. Поэтому необходимо широкое использование не только химических, но и более чувствительных физико-химических методов для оценки качества лекарств.

К фармацевтическому анализу предъявляют высокие требования. Он должен быть достаточно специфичен и чувствителен, точен по отношению к нормативам, обусловленным ГФ XI, ВФС, ФС и другой НТД, выполняться в короткие промежутки времени с использованием минимальных количеств испытуемых лекарственных препаратов и реактивов.

Фармацевтический анализ в зависимости от поставленных задач включает различные формы контроля качества лекарств: фармакопейный анализ, постадийный контроль производства лекарственных средств, анализ лекарственных форм индивидуального изготовления, экспресс-анализ в условиях аптеки и биофармацевтический анализ.

Составной частью фармацевтического анализа является фармакопейный анализ. Он представляет собой совокупность способов исследования лекарственных препаратов и лекарственных форм, изложенных в Государственной фармакопее или другой нормативно-технической документации (ВФС, ФС). На основании результатов, полученных при выполнении фармакопейного анализа, делается заключение о соответствии лекарственного средства требованиям ГФ или другой нормативно-технической документации. При отклонении от этих требований лекарство к применению не допускают.

Заключение о качестве лекарственного средства можно сделать только на основании анализа пробы (выборки). Порядок ее отбора указан либо в частной статье, либо в общей статье ГФ XI (вып. 2). Отбор пробы производят только из неповрежденных укупоренных и упакованных в соответствии с требованиями НТД упаковочных единиц. При этом должны строго соблюдаться требования к мерам предосторожности работы с ядовитыми и наркотическими лекарственными средствами, а также к токсичности, огнеопасности, взрывоопасности, гигроскопичности и другим свойствам лекарств. Для испытания на соответствие требованиям НТД проводят многоступенчатый отбор проб. Число ступеней определяется видом упаковки. На последней ступени (после контроля по внешнему виду) берут пробу в количестве, необходимом для четырех полных физико-химических анализов (если проба отбирается для контролирующих организаций, то на шесть таких анализов).

Из расфасовки "ангро" берут точечные пробы, взятые в равных количествах из верхнего, среднего и нижнего слоев каждой упаковочной единицы. После установления однородности все эти пробы смешивают. Сыпучие и вязкие лекарственные средства отбирают пробоотборником, изготовленным из инертного материала. Жидкие лекарственные средства перед отбором проб тщательно перемешивают. Если это делать затруднительно, то отбирают точечные пробы из разных слоев. Отбор выборок готовых лекарственных средств осуществляют в соответствии с требованиями частных статей или инструкций по контролю, утвержденных МЗ РФ.

Выполнение фармакопейного анализа позволяет установить подлинность лекарственного средства, его чистоту, определить количественное содержание фармакологически активного вещества или ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы. Несмотря на то, что каждый из этих этапов имеет свою конкретную цель, их нельзя сматривать изолированно. Они взаимосвязаны и взаимно дополняют друг друга. Так, например, температура плавления, растворимость, рН среды водного раствора и т.д. являются критериями как подлинности, так и чистоты лекарственного вещества.

Глава 1. Основные принципы фармацевтического анализа

1.1 Критерии фармацевтического анализа

На различных этапах фармацевтического анализа в зависимости от поставленных задач имеют значение такие критерии, как избирательность, чувствительность, точность, время, затраченное на выполнение анализа, израсходованное количество анализируемого препарата (лекарственной формы).

Избирательность метода очень важна при проведении анализа смесей веществ, поскольку дает возможность получать истинные значения каждого из компонентов. Только избирательные методики анализа позволяют определять содержание основного компонента в присутствии продуктов разложения и других примесей.

Требования к точности и чувствительности фармацевтического анализа зависят от объекта и цели исследования. При испытании степени чистоты препарата используют методики, отличающиеся высокой чувствительностью, позволяющие устанавливать минимальное содержание примесей.

При выполнении постадийного контроля производства, а также при проведении экспресс-анализа в условиях аптеки важную роль имеет фактор времени, которое затрачивается на выполнение анализа. Для этого выбирают методы, позволяющие провести анализ в наиболее короткие промежутки времени и вместе с тем с достаточной точностью.

При количественном определении лекарственного вещества используют метод, отличающийся избирательностью и высокой точностью. Чувствительностью метода пренебрегают, учитывая возможность выполнения анализа с большой навеской препарата.

Мерой чувствительности реакции является предел обнаружения. Он означает наименьшее содержание, при котором по данной методике можно обнаружить присутствие определяемого компонента с заданной доверительной вероятностью. Термин ""предел обнаружения" введен вместо такого понятия, как "открываемый минимум", им пользуются также взамен термина "чувствительность". На чувствительность качественных реакций оказывают влияние такие факторы, как объемы растворов реагирующих компонентов, концентрации реактивов, рН среды, температура, продолжительность опыта. Это следует учитывать при разработке методик качественного фармацевтического анализа. Для установления чувствительности реакций все шире используют показатель поглощения (удельный или молярный), устанавливаемый спектрофотометрическим методом. В химическом анализе чувствительность устанавливают по величине предела обнаружения данной реакции. Высокой чувствительностью отличаются физико-химические методы анализа. Наиболее высокочувствительны радиохимические и масс-спектральный методы, позволяющие определять 10 -8 --10 -9 % анализируемого вещества, полярографические и флуориметрические 10 -6 --10 -9 %; чувствительность спектрофотометрических методов Ю -3 --10 -6 %, потенциометрических 10 -2 %.

Термин "точность анализа" включает одновременно два понятия: воспроизводимость и правильность полученных результатов. Воспроизводимость характеризует рассеяние результатов анализа по сравнению со средним значением. Правильность отражает разность между действительным и найденным содержанием вещества. Точность анализа у каждого метода различна и зависит от многих факторов: калибровки измерительных приборов, точности отвешивания или отмеривания, опытности аналитика и т.д. Точность результата анализа не может быть выше, чем точность наименее точного измерения.

Так, при вычислении результатов титриметрических определений наименее точная цифра -- количество миллилитров титранта, израсходованного на титрование. В современных бюретках в зависимости от класса их точности максимальная ошибка отмеривания около ±0,02 мл. Ошибка от натекания тоже равна ±0,02 мл. Если при указанной общей ошибке отмеривания и натекания ±0,04 мл на титрование расходуется 20 мл титранта, то относительная ошибка составит 0,2%. При уменьшении навески и количества миллилитров титранта точность соответственно уменьшается. Таким образом, титриметрическое определение можно выполнять с относительной погрешностью ±(0,2--0,3)%.

Точность титриметрических определений можно повысить, если пользоваться микробюретками, применение которых значительно уменьшает ошибки от неточного отмеривания, натекания и влияния температуры. Погрешность допускается также при взятии навески.

Отвешивание навески при выполнении анализа лекарственного вещества осуществляют с точностью до ±0,2 мг. При взятии обычной для фармакопейного анализа навески 0,5 г препарата и точности взвешивания ±0,2 мг относительная ошибка будет равна 0,4%. При анализе лекарственных форм, выполнении экспресс-анализа такая точность при отвешивании не требуется, поэтому навеску берут с точностью ±(0,001--0,01) г, т.е. с предельной относительной ошибкой 0,1--1%. Это можно отнести и к точности отвешивания навески для колориметрического анализа, точность результатов которого ±5%.

1.2 Ошибки, возможные при проведении фармацевтического анализа

При выполнении количественного определения любым химическим или физико-химическим методом могут быть допущены три группы ошибок: грубые (промахи), систематические (определенные) и случайные (неопределенные).

Грубые ошибки являются результатом просчета наблюдателя при выполнении какой-либо из операций определения или неправильно выполненных расчетов. Результаты с грубыми ошибками отбрасываются как недоброкачественные.

Систематические ошибки отражают правильность результатов анализа. Они искажают результаты измерений обычно в одну сторону (положительную или отрицательную) на некоторое постоянное значение. Причиной систематических ошибок в анализе могут быть, например, гигроскопичность препарата при отвешивании его навески; несовершенство измерительных и физико-химических приборов; опытность аналитика и т.д. Систематические ошибки можно частично устранить внесением поправок, калибровкой прибора и т.д. Однако всегда необходимо добиваться того, чтобы систематическая ошибка была соизмерима с ошибкой прибора и не превышала случайной ошибки.

Случайные ошибки отражают воспроизводимость результатов анализа. Они вызываются неконтролируемыми переменными. Среднее арифметическое случайных ошибок стремится к нулю при постановке большого числа опытов в одних и тех же условиях. Поэтому для расчетов необходимо использовать не результаты единичных измерений, а среднее из нескольких параллельных определений.

Правильность результатов определений выражают абсолютной ошибкой и относительной ошибкой.

Абсолютная ошибка представляет собой разность между полученным результатом и истинным значением. Эта ошибка выражается в тех же единицах, что и определяемая величина (граммах, миллилитрах, процентах).

Относительная ошибка определения равна отношению абсолютной ошибки к истинному значению определяемой величины. Выражают относительную ошибку обычно в процентах (умножая полученную величину на 100). Относительные ошибки определений физико-химическими методами включают как точность выполнения подготовительных операций (взвешивание, отмеривание, растворение), так и точность выполнения измерений на приборе (инструментальная ошибка).

Значения относительных ошибок находятся в зависимости от того, каким методом выполняют анализ и что представляет собой анализируемый объект -- индивидуальное вещество или многокомпонентную смесь. Индивидуальные вещества можно определять при анализе спек- трофотометрическим методом в УФ- и видимой областях с относительной погрешностью ±(2--3)%, ИК-спектрофотометрией ±(5--12)%, газо- жидкостцой хроматографией ±(3--3,5)%; полярографией ±(2--3)%; потенциометрией ±(0,3--1)%.

При анализе многокомпонентных смесей относительная погрешность определения этими методами возрастает примерно в два раза. Сочетание хроматографии с другими методами, в частности использование хроматооптических и хроматоэлектрохимических методов, позволяет выполнять анализ многокомпонентных смесей с относительной погрешностью ±(3--7)%.

Точность биологических методов намного ниже, чем химических и физико-химических. Относительная ошибка биологических определений достигает 20--30 и даже 50%. Для повышения точности в ГФ XI введен статистический анализ результатов биологических испытаний.

Относительная ошибка определения может быть уменьшена за счет увеличения числа параллельных измерений. Однако эти возможности имеют определенный предел. Уменьшать случайную ошибку измерений, увеличивая число опытов, целесообразно до тех пор, пока она станет меньше систематической. Обычно в фармацевтическом анализе выполняют 3--6 параллельных измерений. При статистической обработке результатов определений с целью получения достоверных результатов выполняют не менее семи параллельных измерений.

1.3 Общие принципы испытаний подлинности лекарственных веществ

Испытание на подлинность -- это подтверждение идентичности анализируемого лекарственного вещества (лекарственной формы), осуществляемое на основе требований Фармакопеи или другой нормативно-технической документации (НТД). Испытания выполняют физическими, химическими и физико-химическими методами. Непременным условием объективного испытания подлинности лекарственного вещества является идентификация тех ионов и функциональных групп, входящих в структуру молекул, которые обусловливают фармакологическую активность. С помощью физических и химических констант (удельного вращения, рН среды, показателя преломления, УФ- и ИК-спектра) подтверждают и другие свойства молекул, оказывающие влияние на фармакологический эффект. Применяемые в фармацевтическом анализе химические реакции сопровождаются образованием окрашенных соединений, выделением газообразных или нерастворимых в воде соединений. Последние можно идентифицировать по температуре плавления.

1.4 Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ

Основные источники технологических и специфических примесей -- аппаратура, исходное сырье, растворители и другие вещества, которые используют при получении лекарственных средств. Материал, из которого изготовлена аппаратура (металл, стекло), может служить источником примесей тяжелых металлов и мышьяка. При плохой очистке в препаратах могут содержаться примеси растворителей, волокна тканей или фильтровальной бумаги, песок, асбест и т.д., а также остатки кислот или щелочей.

На качество синтезируемых лекарственных веществ могут оказывать влияние различные факторы.

Технологические факторы -- первая группа факторов, оказывающих влияние в процессе синтеза лекарственного вещества. Степень чистоты исходных веществ, температурный режим, давление, рН среды, растворители, применяемые в процессе синтеза и для очистки, режим и температура сушки, колеблющаяся даже в небольших пределах, -- все эти факторы могут привести к появлению примесей, которые накапливаются от одной к другой стадии. При этом могут происходить образование продуктов побочных реакций или продуктов распада, процессы взаимодействия исходных и промежуточных продуктов синтеза с образованием таких веществ, от которых трудно затем отделить конечный продукт. В процессе синтеза возможно также образование различных таутомерных форм как в растворах, так и в кристаллическом состоянии. Так, например, многие органические соединения могут существовать в амидной, имидной и других таутомерных формах. Причем нередко в зависимости от условий получения, очистки и хранения лекарственное вещество может представлять собой смесь двух таутомеров или других изомеров, в том числе оптических, различающихся по фармакологической активности.

Вторая группа факторов -- образование различных кристаллических модификаций, или полиморфизм. Около 65% лекарственных веществ, относящихся к числу барбитуратов, стероидов, антибиотиков, алкалоидов и др., образуют по 1--5 и более различных модификаций. Остальные дают при кристаллизации стабильные полиморфные и псевдополиморфные модификации. Они различаются не только по физико-химическим свойствам (температуре плавления, плотности, растворимости) и фармакологическому действию, но имеют различную величину свободной поверхностной энергии, а следовательно, неодинаковую устойчивость к действию кислорода воздуха, света, влаги. Это вызвано изменениями энергетических уровней молекул, что оказывает влияние на спектральные, термические свойства, растворимость и абсорбцию лекарственных веществ. Образование полиморфных модификаций зависит от условий кристаллизации, используемого при этом растворителя, температуры. Превращение одной полиморфной формы в другую происходит при хранении, сушке, измельчении.

В лекарственных веществах, получаемых из растительного и животного сырья, основными примесями являются сопутствующие природные соединения (алкалоиды, ферменты, белки, гормоны и др.). Многие из них очень сходны по химическому строению и физико-химическим свойствам с основным продуктом экстракции. Поэтому очистка его представляет большую сложность.

Большое влияние на загрязнение примесями одних лекарственных препаратов другими может оказать запыленность производственных помещений химико-фармацевтических предприятий. В рабочей зоне этих помещений при условии получения одного или нескольких препаратов (лекарственных форм) все они могут содержаться в виде аэрозолей в воздухе. При этом происходит так называемое "перекрестное загрязнение".

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1976 г. были разработаны специальные правила организации производства и контроля качества лекарственных средств, которые предусматривают условия предотвращения "перекрестного загрязнения".

Важное значение для качества лекарств имеют не только технологический процесс, но и условия хранения. На доброкачественность препаратов оказывает влияние излишняя влажность, которая может привести к гидролизу. В результате гидролиза образуются основные соли, продукты омыления и другие вещества с иным характером фармакологического действия. При хранении препаратов-кристаллогидратов (натрия арсенат, меди сульфат и др.) необходимо, наоборот, соблюдать условия, исключающие потерю кристаллизационной воды.

При хранении и транспортировке препаратов необходимо учитывать воздействие света и кислорода воздуха. Под влиянием этих факторов может происходить разложение, например, таких веществ, как хлорная известь, серебра нитрат, иодиды, бромиды и т.д. Большое значение имеет качество тары, используемой для хранения лекарственных препаратов, а также материал, из которого она изготовлена. Последний тоже может быть источником примесей.

Таким образом, примеси, содержащиеся в лекарственных веществах, можно разделить на две группы: примеси технологические, т.е. внесенные исходным сырьем или образовавшиеся в процессе производства, и примеси, приобретенные в процессе хранения или транспортировки, под воздействием различных факторов (теплоты, света, кислорода воздуха и т.д.).

Содержание тех и других примесей должно строго контролироваться, чтобы исключить присутствие токсичных соединений или наличие индифферентных веществ в лекарственных средствах в таких количествах, которые мешают их использованию для конкретных целей. Иными словами, лекарственное вещество должно иметь достаточную степень чистоты, а следовательно, отвечать требованиям определенной спецификации.

Лекарственное вещество является чистым, если дальнейшая очистка не меняет его фармакологической активности, химической стабильности, физических свойств и биологической доступности.

В последние годы в связи с ухудшением экологической обстановки на наличие примесей тяжелых металлов испытывают и лекарственное растительное сырье. Важность проведения таких испытаний вызвана тем, что при проведении исследований 60 различных образцов растительного сырья установлено содержание в них 14 металлов, в том числе таких токсичных, как свинец, кадмий, никель, олово, сурьма и даже таллий. Их содержание в большинстве случаев значительно превышает установленные ПДК для овощей и фруктов.

Фармакопейный тест на определение примесей тяжелых металлов -- один из широко применяемых во всех национальных фармакопеях мира, которые рекомендуют его для исследования не только индивидуальных лекарственных веществ, но и масел, экстрактов, ряда инъекционных лекарственных форм. По мнению Комитета экспертов ВОЗ, такие испытания следует проводить в отношении лекарственных средств, имеющих разовые дозы не менее 0,5 г.

1.5 Общие требования к испытаниям на чистоту

Оценка степени чистоты лекарственного препарата -- один из важных этапов фармацевтического анализа. Все лекарственные препараты независимо от способа получения испытывают на чистоту. При этом устанавливают содержание примесей. Их можно разделить на две группы: примеси, оказывающие влияние на фармакологическое действие лекарственного препарата, и примеси, указывающие на степень очистки вещества. Последние не влияют на фармакологический эффект, но присутствие их в больших количествах снижает концентрацию и соответственно уменьшает активность препарата. Поэтому фармакопеи устанавливают определенные пределы этих примесей в лекарственных препаратах.

Таким образом, основной критерий доброкачественности лекарственного препарата -- наличие допустимых пределов физиологически неактивных примесей и отсутствие токсичных примесей. Понятие отсутствие условно и связано с чувствительностью способа испытания.

Общие требования, которые предъявляются к испытаниям на чистоту, -- чувствительность, специфичность и воспроизводимость используемой реакции, а также пригодность ее применения для установления допустимых пределов содержания примесей.

Для испытаний чистоты избирают реакции с такой чувствительностью, которая позволяет определить допустимые пределы примесей в данном лекарственном препарате. Эти пределы устанавливают предварительной биологической проверкой с учетом возможного токсического воздействия примеси.

Определить максимальное содержание примесей в испытуемом препарате можно двумя путями (эталонным и безэталонным). Один из них основан на сравнении с эталонным раствором (стандартом). При этом в одинаковых условиях наблюдают окраску или помутнение, возникающие под действием какого-либо реактива. Второй путь -- установление предела содержания примесей по отсутствию положительной реакции. При этом используют химические реакции, чувствительность которых ниже, чем предел обнаружения допустимых примесей.

Для ускорения выполнения испытаний на чистоту, их унификации и достижения одинаковой точности анализа в отечественных фармако- пеях использована система эталонов. Эталон представляет собой образец, содержащий определенное количество открываемой примеси. Установление наличия примесей производят колориметрическим или нефелометрическим методом, сравнивания результаты реакций в растворе эталона и в растворе препарата после добавления одинаковых количеств соответствующих реактивов. Достигаемая при этом точность вполне достаточна, чтобы установить, больше или меньше, чем допустимо, содержится примесей в испытуемом препарате.

При выполнении испытаний на чистоту необходимо строго соблюдать общие указания, предусмотренные фармакопеями. Вода и используемые реактивы не должны содержать ионов, наличие которых устанавливают; одинакового диаметра и бесцветными должны быть пробирки; навески должны отвешиваться с точностью до 0,001 г; реактивы следует добавлять одновременно и в одинаковых количествах как к эталонному, так и к испытуемому раствору; образующуюся опалесценцию наблюдают в проходящем свете на темном фоне, а окраску -- в отраженном свете на белом фоне. Если устанавливают отсутствие примеси, то к испытуемому раствору прибавляют все реактивы, кроме основного; затем полученный раствор делят на две равные части и к одной из них прибавляют основной реактив. При сравнении не должно быть заметных различий между обеими частями раствора.

Следует иметь в виду, что последовательность и скорость прибавления реактива влияют на результаты испытаний на чистоту. Иногда необходимо также соблюдать интервал времени, в течение которого следует вести наблюдение за результатом реакции.

Источником примесей при производстве готовых лекарственных форм могут служить плохо очищенные наполнители, растворители и другие вспомогательные вещества. Поэтому степень чистоты этих веществ должна подвергаться тщательному контролю перед использованием их в производстве.

1.6 Методы фармацевтического анализа и их классификация

В фармацевтическом анализе используются разнообразные методы исследования: физические, физико-химические, химические, биологические. Применение физических и физико-химических методов требует соответствующих приборов и инструментов, поэтому данные методы называют также приборными, или инструментальными.

Использование физических методов основано на измерении физических констант, например, прозрачности или степени мутности, цветности, влажности, температуры плавления, затвердевания и кипения и др.

С помощью физико-химических методов измеряют физические константы анализируемой системы, которые изменяются в результате химических реакций. К этой группе методов относятся оптические, электрохимические, хроматографические.

Химические методы анализа основаны на выполнении химических реакций.

Биологический контроль лекарственных веществ осуществляют на животных, отдельных изолированных органах, группах клеток, на определенных штаммах микроорганизмов. Устанавливают силу фармакологического эффекта или токсичность.

Методики, используемые в фармацевтическом анализе, должны быть чувствительными, специфическими, избирательными, быстрыми и пригодными для экспресс-анализа в условиях аптеки.

Глава 2. Физические методы анализа

2.1 Проверка физических свойств или измерение физических констант лекарственных веществ

Подлинность лекарственного вещества подтверждают; агрегатное состояние (твердое вещество, жидкость, газ); окраска, запах; форма кристаллов или вид аморфного вещества; гигроскопичность или степень выветриваемости на воздухе; устойчивость к воздействию света, кислорода воздуха; летучесть, подвижность, воспламеняемость (жидкостей). Окраска лекарственного вещества -- одно из характерных свойств, позволяющее осуществить его предварительную идентификацию.

Определение степени белизны порошкообразных лекарственных средств -- физический метод, впервые включенный в ГФ XI. Степень белизны (оттенка) твердых лекарственных веществ можно оценить различными инструментальными методами на основе спектральной характеристики света, отраженного от образца. Для этого измеряют коэффициенты отражения при освещении образца белым светом, полученным от специального источника со спектральным распределением или пропущенным через светофильтры с максимумом пропускания 614 нм (красный) или 459 нм (синий). Можно также измерять коэффициент отражения света, пропущенного через зеленый светофильтр (522 нм). Коэффициент отражения -- это отношение величины отраженного светового потока к величине падающего светового потока. Он позволяет определить наличие или отсутствие у лекарственных веществ цветового оттенка по степени белизны и степени яркости. Для белых или белых с сероватым оттенком веществ степени белизны теоретически равна 1. Вещества, у которых она 0,95--1,00, а степени яркости < 0,85, имеют сероватый оттенок.

Более точно оценку белизны лекарственных веществ можно осуществить с помощью спектрофотометров отражения, например СФ-18, выпускаемых ЛОМО (Ленинградским оптико-механическим объединением). Интенсивность цветовых или сероватого оттенков устанавливают по абсолютным коэффициентам отражения. Значения степени белизны и степени яркости являются характеристиками качества белых и белых с оттенками лекарственных веществ. Их допустимые пределы регламентируются в частных статьях.

Более объективным является установление различных физических констант: температуры плавления (разложения), температуры затвердевания или кипения, плотности, вязкости. Важный показатель подлинности -- растворимость лекарственного препарата в воде, растворах кислот, щелочей, органических растворителях (эфире, хлороформе, ацетоне, бензоле, этиловом и метиловом спирте, маслах и др.).

Константой, характеризующей гомогенность твердых веществ, является температура плавления. Ее используют в фармацевтическом анализе для установления подлинности и чистоты большинства твердых лекарственных веществ. Известно, что это температура, при которой твердое тело находится в равновесии с жидкой фазой при насыщенной фазе пара. Температура плавления является постоянной величиной для индивидуального вещества. Присутствие даже небольшого содержания примесей изменяет (как правило, снижает) температуру плавления вещества, что позволяет судить о степени его чистоты. Подтвердить индивидуальность исследуемого соединения можно пробой смешанного плавления, так как смесь двух веществ, имеющих одинаковые температуры плавления, плавится при той же температуре.

Для установления температуры плавления ГФ XI рекомендует капиллярный метод, позволяющий подтвердить подлинность и ориентировочно степень чистоты лекарственного препарата. Так как в лекарственных препаратах допускается некоторое содержание примесей (нормируемое ФС или ВФС), то температура плавления может быть выражена не всегда четко. Поэтому большинство фармакопей, в том числе и ГФ XI, под температурой плавления подразумевает интервал температур, при котором происходит процесс плавления испытуемого препарата от появления первых капель жидкости до полного перехода вещества в жидкое состояние. Некоторые органические соединения при нагревании разлагаются. Процесс этот происходит при температуре разложения и зависит от ряда факторов, в частности от скорости нагрева.

Приведенные в частных статьях ГФ (ФС, ВФС) интервалы температур плавления указывают на то, что между началом и окончанием плавления лекарственного вещества интервал не должен превышать 2°С. Если он превышает 2°С, то в частной статье должно быть указано, на какую величину. Если переход вещества из твердого в жидкое состояние нечеткий, то вместо интервала температуры плавления устанавливают температуру, при которой происходит только начало или только окончание плавления. Это значение температуры должно укладываться в интервал, приведенный в частной статье ГФ (ФС, ВФС).

Описание прибора и методик определения температуры плавления приведено в ГФ XI, вып.1 (с. 16). В зависимости от физических свойств применяют различные методы. Один из них рекомендуется для твердых веществ, легко превращаемых в порошок, а два других -- для веществ, не растирающихся в порошок (жиры, воск, парафин, вазелин и др.). Следует учитывать, что на точность установления температурного интервала, при котором происходит плавление испытуемого вещества, могут влиять условия подготовки образца, скорость подъема и точность измерения температуры, опытность аналитика.

В ГФ XI, вып. 1 (с. 18) уточнены условия определения температуры плавления и рекомендован новый прибор с диапазоном измерений в пределах от 20 до 360°С (ПТП) с электрическим обогревом. Он отличается наличием стеклянного блока-нагревателя, обогрев которого осуществляется навитой константановой проволокой, оптическим приспособлением и щитком управления с номограммой. Капилляры для этого прибора должны иметь длину 20 см. Прибор ПТП обеспечивает более высокую точность определения температуры плавления. Если получаются расхождения при определении температуры плавления (указанной в частной статье), то следует приводить результаты ее определения на каждом из использованных приборов.

Под температурой затвердевания понимают наиболее высокую, остающуюся в течение короткого времени, постоянную температуру, при которой происходит переход вещества из жидкого состояния в твердое. В ГФ XI, вып. 1 (с. 20) описаны устройство прибора и методика определения температуры затвердевания. По сравнению с ГФ X в нее внесено дополнение, касающееся веществ, способных переохлаждаться.

Температура кипения, или, точнее говоря, температурные пределы перегонки, -- это интервал между начальной и конечной температурой кипения при нормальном давлении 760 мм рт.ст. (101,3 кПа). Температуру, при которой в приемник перегнались первые 5 капель жидкости, называют начальной температурой кипения, а температуру, при которой перешло в приемник 95% жидкости, -- конечной температурой кипения. Указанные пределы температур можно установить макрометодом и микрометодом. Помимо прибора, рекомендованного ГФ XI, вып. 1 (с. 18), для определения температуры плавления (ПТП) может быть использован прибор для определения температурных пределов перегонки (ТПП) жидкостей, изготавливаемый Клин- ским заводом "Лаборприбор" (ГФ XI, вып. 1, с. 23). Этот прибор обеспечивает получение более точных и воспроизводимых результатов.

Следует учитывать, что температура кипения зависит от атмосферного давления. Температуру кипения устанавливают только у сравнительно небольшого числа жидких лекарственных препаратов: циклопропана, хлорэтила, эфира, фторотана, хлороформа, трихлорэтилена, этанола.

При установлении плотности берут массу вещества определенного объема. Плотность устанавливают с помощью пикнометра или ареометра по методикам, описанным в ГФ XI, вып. 1 (с. 24--26), строго соблюдая температурный режим, так как плотность зависит от температуры. Обычно это достигают термостатированием пикнометра при 20°С. Определенные интервалы значений плотности подтверждают подлинность этилового спирта, глицерина, масла вазелинового, вазелина, парафина твердого, галогенопроизводных углеводородов (хлорэтила, фторотана, хлороформа), раствора формальдегида, эфира для наркоза, амилнитрита и др. ГФ XI, вып. 1 (с. 26) рекомендует устанавливать содержание спирта в препаратах спирта этилового 95, 90, 70 и 40%-ного по плотности, а в лекарственных формах либо дистилляцией с последующим установлением плотности, либо по температуре кипения водно-спиртовых растворов (в том числе настоек).

Дистилляцию осуществляют кипячением определенных количеств спиртоводных смесей (настоек) в колбах, герметически соединенных с приемником. Последний представляет собой мерную колбу вместимостью 50 мл. Собирают 48 мл отгона, доводят его температуру до 20°С и добавляют водой до метки. Плотность отгона устанавливают пикнометром.

При определении спирта (в настойках) по температуре кипения используют прибор, описанный в ГФ XI, вып. 1 (с. 27). Показания термометра снимают через 5 мин после начала кипения, когда температура кипения стабилизируется (отклонения не более ±0,1°С). Полученный результат пересчитывают на нормальное атмосферное давление. Концентрацию спирта вычисляют с помощью таблиц, имеющихся в ГФ XI, вып. 1 (с.28).

Вязкость (внутреннее трение) -- физическая константа, подтверждающая подлинность жидких лекарственных веществ. Различают динамическую (абсолютную), кинематическую, относительную, удельную, приведенную и характеристическую вязкость. Каждая из них имеет свои единицы измерения.

Для оценки качества жидких препаратов, имеющих вязкую консистенцию, например глицерина, вазелина, масел, обычно определяют относительную вязкость. Она представляет собой отношение вязкости исследуемой жидкости к вязкости воды, принятой за единицу. Для измерения кинематической вязкости используют различные модификации вискозиметров типа Оствальда и Уббелоде. Кинематическую вязкость обычно выражают в м 2 * с -1 . Зная плотность исследуемой жидкости, можно затем вычислить динамическую вязкость, которую выражают в Па * с. Динамическую вязкость можно также установить с помощью ротационных вискозиметров различных модификаций типа ""Полимер РПЭ-1 И или микрореометров серии ВИР. На измерении скорости падения шарика в жидкости основано устройство вискозиметров типа Гепплера. Они позволяют установить динамическую вязкость. Все приборы должны термостатироваться, так как вязкость в значительной степени зависит от температуры испытуемой жидкости.

Растворимость в ГФ XI рассматривают не как физическую константу, а как свойство, которое может служить ориентировочной характеристикой испытуемого препарата. Наряду с температурой плавления растворимость вещества при постоянной температуре и давлении является одним из параметров, по которому устанавливают подлинность и чистоту практически всех лекарственных веществ.

Методика определения растворимости по ГФ XI основана на том, что навеска предварительно растертого (в необходимых случаях) препарата вносится в отмеренный объем растворителя и непрерывно перемешивается в течение 10 мин при (20±2)°С. Растворившимся считают препарат, в растворе которого в проходящем свете не наблюдается частиц вещества. Если для растворения препарата требуется более 10 мин, то его относят к числу медленно растворимых. Их смесь с растворителем нагревают на водяной бане до 30° С и наблюдают полноту растворения после охлаждения до (20±2)°С и энергичного встряхивания в течение 1--2 мин. Более детальные указания об условиях растворения медленно растворимых лекарственных веществ, а также препаратов, образующих мутные растворы, приведены в частных статьях. Показатели растворимости в различных растворителях указываются в частных статьях. В них оговариваются случаи, когда растворимость подтверждает степень чистоты лекарственного вещества.

В ГФ XI, вып. 1 (с. 149) включен метод фазовой растворимости, который дает возможность осуществлять количественную оценку степени чистоты лекарственного вещества путем точных измерений значений растворимости. Этот метод основан на правиле фаз Гиббса, которое устанавливает зависимость между числом фаз и числом компонентов в условиях равновесия. Суть установления фазовой растворимости заключается в последовательном прибавлении увеличивающейся массы препарата к постоянному объему растворителя. Для достижения состояния равновесия смесь подвергают длительному встряхиванию при постоянной температуре, а эатем с помощью диаграмм определяют содержание растворенного лекарственного вещества, т.е. устанавливают, является ли испытуемый препарат индивидуальным веществом или смесью. Метод фазовой растворимости отличается объективностью, не требует для выполнения дорогостоящего оборудования, знания природы и структуры примесей. Это позволяет использовать его для качественного и количественного анализов, а также для изучения стабильности и получения очищенных образцов препаратов (до степени чистоты 99,5%), Важное достоинство метода -- возможность отличать оптические изомеры и полиморфные формы лекарственных веществ. Метод применим ко всем видам соединений, которые образуют истинные растворы.

2.2 Установление рН среды

Важную информацию о степени чистоты лекарственного препарата дает значение рН его раствора. По этому значению можно судить о наличии примесей кислых или щелочных продуктов.

Принцип обнаружения примесей свободных кислот (неорганических и органических), свободных щелочей, т.е. кислотности и щелочности, заключается в нейтрализации этих веществ в растворе препарата или в водном экстракте. Нейтрализацию выполняют в присутствии индикаторов (фенолфталеин, метиловый красный, тимолфталеин, бромфеноловый синий и др). О кислотности или щелочности судят либо по окраске индикатора, либо по ее изменению, либо устанавливают количество титрованного раствора щелочи или кислоты, затраченное на нейтрализацию.

Реакция среды (рН) является характеристикой химических свойств вещества. Это важный параметр, который следует устанавливать при выполнении технологических и аналитических операций. Степень кислотности или основности растворов необходимо учитывать при выполнении испытаний чистоты лекарственных препаратов и количественного определения. От значений рН растворов зависят сроки хранения лекарственных веществ, а также осрбенности их применения.

Значение рН ориентировочно (до 0,3 ед.) можно определять с помощью индикаторной бумаги или универсального индикатора. Из многочисленных способов установления значения рН среды ГФ XI рекомендует колориметрический и потенциометрический способы.

Колориметрический способ весьма несложен по выполнению. Он основан на свойстве индикаторов изменять свою окраску при определенных интервалах значений рН среды. Для выполнения испытаний используют буферные растворы с постоянной концентрацией водородных ионов, отличающихся друг от друга на величину рН, равную 0,2. К серии таких растворов и к испытуемому раствору прибавляют одинаковое количество (2--3 капли) индикатора. По совпадению окраски с одним из буферных растворов судят о значении рН среды испытуемого раствора.

В ГФ XI, вып. 1 (с. 116) приведены подробные сведения о приготовлении стандартных буферных растворов для различных областей рН: от 1,2 до 11,4. В качестве реактивов для этой цели используют сочетания различных соотношений растворов хлорида калия, гидрофталата калия, однозамещенного фосфата калия, борной кислоты, тетрабората натрия с соляной кислотой или раствором гидроксида натрия. Вода очищенная, используемая для приготовления буферных растворов, должна иметь рН 5,8--7,0 и быть свободной от примеси углекислого газа.

Потенциометрический способ следует отнести к физико-химическим (электрохимическим) методам. Потенциометрическое определение рН основано на измерении электродвижущей силы элемента, составленного из стандартного электрода (с известным значением потенциала) и индикаторого электрода, потенциал которого зависит от рН испытуемого раствора. Для установления рН среды используют потенциометры или рН-метры различных марок. Их настройку осуществляют с помощью буферных растворов. Потенциометрический способ определения рН отличается от колориметрического более высокой точностью. Он имеет меньше ограничений, может быть применен для определения рН в окрашенных растворах, а также в присутствии окислителей и восстановителей.

В ГФ XI, вып. 1 (с. 113) включена таблица, в которой указаны растворы веществ, используемых в качестве стандартных буферных растворов, для проверки рН-метров. Приведенные в таблице данные позволяют установить зависимость рН этих растворов от температуры.

2.3 Определение прозрачности и мутности растворов

Прозрачность и степень мутности жидкости по ГФ X (с. 757) и ГФ XI, вып. 1 (с. 198) устанавливают путем сравнения при вертикальном расположении пробирок испытуемой жидкости с тем же растворителем или с эталонами. Жидкость считают прозрачной, если при ее освещении матовой электролампой (мощностью 40 Вт) на черном фоне не наблюдается присутствие нерастворенных частиц, кроме единичных волокон. По ГФ X эталоны представляют собой взвесь, полученную из определенных количеств белой глины. Эталонами для определения степени мутности по ГФ XI служат взвеси в воде из смесей определенных количеств гидразина сульфата и гекса- метилентетрамина. Вначале готовят 1%-ный раствор гидразина сульфата и 10%-ный раствор гексаметилентетрамина. Смешиванием равных объемов этих растворов получают исходный эталон.

В общей статье ГФ XI приведена таблица, в которой указаны количества основного эталона, необходимые для приготовления эталонных растворов I, II, III, IV. Здесь же указана схема просмотра прозрачности и степени мутности жидкостей.

Окраску жидкостей по ГФ XI, вып. 1 (с. 194) устанавливают путем сравнения испытуемых растворов с равным количеством одного из семи эталонов при дневном отраженном свете на матово- белом фоне. Для приготовления эталонов используют четыре основных раствора, полученных смешением в различных соотношениях исходных растворов хлорида кобальта, дихромата калия, сульфата меди (II) и хлорида железа (III). В качестве растворителя для приготовления основных растворов и эталонов используют раствор серной кислоты (0,1 моль/л).

Бесцветными считают жидкости, не отличающиеся по цвету от воды, а растворы -- от соответствующего растворителя.

Адсорбционная способность и дисперсность также являются показателями чистоты некоторых лекарственных препаратов.

Очень часто используют для обнаружения примесей органических веществ испытание, основанное на их взаимодействии с концентрированной серной кислотой. Последняя при этом может выступать в роли окислителя или дегидратирующего средства.

В результате таких реакций образуются окрашенные продукты. Интенсивность полученной окраски не должна превышать соответствующего эталона цветности.

Для установления чистоты лекарственных препаратов широко используют определение золы (ГФ XI, вып.2, с.24). Прокаливанием навески препарата в фарфоровом (платиновом) тигле устанавливают общую золу. Затем после добавления разведенной соляной кислоты определяют золу, нерастворимую в соляной кислоте. Кроме того, определяют также сульфатную золу, получаемую после нагревания и прокаливания навески препарата, обработанной концентрированной серной кислотой.

Один из показателей чистоты органических лекарственных препаратов -- содержание остатка после прокаливания.

При установлении чистоты некоторых лекарственных препаратов проверяют также наличие восстанавливающих веществ (по обесцвечиванию раствора перманганата калия), красящих веществ (бесцветность водного извлечения). Обнаруживают также водорастворимые соли (в нерастворимых препаратах), вещества, нерастворимые в этаноле, и примеси, нерастворимые в воде (по эталону мутности).

2.4 Оценка химических констант

Для оценки чистоты масел, жиров, воска, некоторых сложных эфиров используют такие химические константы, как кислотное число, число омыления, эфирное число, йодное число (ГФ XI, вып. 1, с. 191, 192, 193).

Кислотное число -- масса гидроксида калия (мг), которая необходима для нейтрализации свободных кислот, содержащихся в 1 г исследуемого вещества.

Число омыления -- масса гидроксида калия (мг), которая необходима для нейтрализации свободных кислот и кислот, образующихся при полном гидролизе сложных эфиров, содержащихся в 1 г исследуемого вещества.

Эфирное число -- масса гидроксида калия (мг), которая необходима для нейтрализации кислот, образующихся при гидролизе сложных эфиров, содержащихся в 1 г исследуемого вещества (т.е. разность между числом омыления и кислотным числом).

Йодное число -- масса иода (г), которая связывает 100 г исследуемого вещества.

В ГФ XI приведены методики установления указанных констант и способы их расчета.

Глава 3. Химические методы анализа

3.1 Особенности химических методов анализа

Эти методы используются для установления подлинности лекарственных веществ, испытаний их на чистоту и количественного определения.

Для целей идентификации используют реакции, которые сопровождаются внешним эффектом, например изменением окраски раствора, выделением газообразных продуктов, выпадением или растворением осадков. Установление подлинности неорганических лекарственных веществ заключается в обнаружении с помощью химических реакций катионов и анионов, входящих в состав молекул. Химические реакции, применяемые для идентификации органических лекарственных веществ, основаны на использовании функционального анализа.

Чистота лекарственных веществ устанавливается помощью чувствительных и специфичных реакций, пригодных для определения допустимых пределов содержания примесей.

Химические методы оказались самыми надежными и эффективными, они дают возможность выполнить анализ быстро и с высокой достоверностью. В случае сомнения в результатах анализа последнее слово остается за химическими методами.

Количественные методы химического анализа подразделяют на гравиметрический, титриметрический, газометрический анализ и количественный элементный анализ.

3.2 Гравиметрический (весовой) метод

Гравиметрический метод основан на взвешивании осажденного вещества в виде малорастворимого соединения или отгонки органических растворителей после извлечения лекарственного вещества. Метод точен, но длителен, так как предусматривает такие операции, как фильтрование, промывание, высушивание (или прокаливание) до постоянной массы.

Из неорганических лекарственных веществ гравиметрическим методом можно определять сульфаты, переводя их в нерастворимые соли бария, и силикаты, предварительно прокаливая до диоксида кремния.

Рекомендуемые ГФ методики гравиметрического анализа препаратов солей хинина основаны на осаждении основания этого алкалоида под действием раствора гидроксида натрия. Аналогично определяют бигумаль. Препараты бензилпенициллина осаждают в виде N -этилпиперидиновой соли бензилпенициллина; прогестерон -- в виде гидра- зона. Возможно применение гравиметрии для определения алкалоидов (взвешиванием свободных от примесей оснований или пикратов, пикролонатов, кремневольфраматов, тетрафенилборатов), а также для определения некоторых витаминов, которые осаждают в виде нерастворимых в воде продуктов гидролиза (викасол, рутин) или в виде кремневольфрамата (тиамина бромид). Известны также гравиметрические методики, основанные на осаждении из натриевых солей кислотных форм барбитуратов.

Подобные документы

Специфические особенности фармацевтического анализа. Испытание на подлинность лекарственных препаратов. Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ. Классификация и характеристика методов контроля качества лекарственных веществ.

реферат , добавлен 19.09.2010


Критерии фармацевтического анализа, общие принципы испытаний подлинности лекарственных веществ, критерии доброкачественности. Особенности экспресс-анализа лекарственных форм в условиях аптеки. Проведение экспериментального анализа таблеток анальгина.

курсовая работа , добавлен 21.08.2011


Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.

курсовая работа , добавлен 07.04.2016


Состояние маркетинговых исследований фармацевтического рынка ЛС. Методы анализа ассортимента лекарственных средств. Товароведческая характеристика винпоцетина. Анализ препаратов для улучшения мозгового кровообращения, разрешенных к применению в стране.

курсовая работа , добавлен 03.02.2016


Применение антибиотиков в медицине. Оценка качества, хранение и отпуск лекарственных форм. Химические строение и физико-химические свойства пенициллина, тетрациклина и стрептомицина. Основы фармацевтического анализа. Методы количественного определения.

курсовая работа , добавлен 24.05.2014


Классификация лекарственных форм и особенности их анализа. Количественные методы анализа однокомпонентных и многокомпонентных лекарственных форм. Физико-химические методы анализа без разделения компонентов смеси и после предварительного их разделения.

реферат , добавлен 16.11.2010


Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.

презентация , добавлен 06.10.2017


Изучение современных лекарственных препаратов для контрацепции. Способы их применения. Последствия взаимодействия при совместном применении контрацептивов с другими препаратами. Механизм действия негормональных и гормональных лекарственных препаратов.

курсовая работа , добавлен 24.01.2018


История развития технологии лекарственных форм и аптечного дела в России. Роль лекарств в лечении заболеваний. Правильный прием лекарственных препаратов. Способ применения и дозы. Профилактика болезней с использованием медикаментов, рекомендации врача.

презентация , добавлен 28.11.2015


Система анализа маркетинговой информации. Отбор источников информации. Анализ ассортимента аптечной организации. Характерные черты рынка лекарственных препаратов. Принципы сегментирования рынка. Основные механизмы действия противовирусных препаратов.

В настоящее время для количественного определения лекарственных веществ в нормативной документации (ГФ ЧЙЙ) достаточно широко применяются классические (титриметрические) методы анализа, но в этом случае определение ведется не по фармакологически активной части молекулы.

Нитрометрия - метод титриметрического анализа, при котором в качестве реактива для титрования используется раствор натрия нитрита.

Применяется для количественного определения соединений, содержащих первичную или вторичную ароматическую аминогруппу, для определения гидразинов, а также ароматических нитросоединений после предварительного восстановления нитрогруппы до аминогруппы. Точную навеску образца лекарственного средства, указанную в частной фармакопейной статье, растворяют в смеси 10 мл воды и 10 мл хлористоводородной кислоты, разведенной 8,3%. Прибавляют воду до общего объема 80 мл, 1 г калия бромида и при постоянном перемешивании титруют 0,1 М раствором натрия нитрита. В начале титрования прибавляют раствор натрия нитрита со скоростью 2 мл/мин., а в конце (за 0,5 мл до эквивалентного количества) - 0,05 мл/мин.

Титрование проводят при температуре раствора 15-20°C, однако в некоторых случаях требуется охлаждение до 0-5°C.

Точку эквивалентности определяют электрометрическими методами (потенциометрическое титрование, амперометрическое титрование) или с помощью внутренних индикаторов.

При потенциометрическом титровании в качестве индикаторного применяют платиновый электрод, при этом в качестве электродов сравнения используют хлорсеребряный или насыщенный каломельный электрод.

На электроды накладывают разность потенциалов 0,3-0,4 В, если не указано иначе в частной фармакопейной статье.

В качестве внутренних индикаторов используют тропеолин 00 (4 капли раствора), тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим (4 капли раствора тропеолина 00 и 2 капли раствора метиленового синего), нейтральный красный (2 капли в начале и 2 капли в конце титрования).

Титрование с тропеолином 00 проводят до перехода окраски от красной к желтой, со смесью тропеолина 00 с метиленовым синим - от красно-фиолетовой к голубой, с нейтральным красным - от красно-фиолетовой к синей. Выдержку в конце титрования с нейтральным красным увеличивают до 2 мин. Параллельно проводят контрольный опыт.

С помощью нитрометрии определяют: левомицетин , новокаина гидрохлорид , парацетамол , сульфадиметоксин . Определение ведется по ароматической аминогруппе.

Методом неводного титрования определяют арбидол , артикаина гидрохлорид , атенолол , ацикловир , диазолин , димедрол , дроперидол , дротаверина гидрохлорид , изониазид , кетамина гидрохлорид , клотримазол , клофелина гидрохлорид , кодеин , кодеина фосфат , кофеин , кофеин безводный , метронидазол , натрия диклофенак , никотинамид , нитразепам , папаверина гидрохлорид , пиридоксина гидрохлорид , пироксикам , фенпивериния бромид , хлоропирамина гидрохлорид , верапамила гидрохлорид , галоперидол , гликлазид , диазепам , итраконазол , клемастина фумарат , мелоксикам , мельдоний , метформина гидрохлорид , натрия кромогликат , тиамина хлорид , тинидазол , тиоридазин , тиоридазина гидрохлорид , феназепам . С помощью данного метода проводят количественное определение более чем половины лекарственных веществ, включенных в ГФ ЧЙЙ . Недостатком этого метода является то, что продукты разложения ЛВ, которые обладают основными свойствами, так же могут титроваться хлорной кислотой наряду с неразложившимися ЛВ.

Количественное определение анальгина по ГФ ЧЙЙ проводят йодометрическим методом. Около 0,15 г (точная навеска) субстанции помещают в сухую колбу, прибавляют 20 мл спирта 96%, 5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и тотчас титруют 0,1 М раствором йода при перемешивании до появления желтой окраски, не исчезающей в течение 30 с. . В основе методики - окисление серы плюс 4 до серы плюс 6. Недостатком метода является то, что определение проводится не по фармакологически активной части молекулы (1-фенил-2,3-диметил-4-метиламино пиразолон-5).

Методом алкалиметрии определяют кислоту ацетилсалициловую , кислоту глутаминовую , доксазозина мезилат , метилурацил , напроксен , кислоту никотиновую , питофенона гидрохлорид , теофиллин , фуросемид - точка эквивалентности устанавливается при помощи индикатора. Бромгексина гидрохлорид , лидокаина гидрохлорид , лизиноприл , ранитидина гидрохлорид - с потенциометрическим окончанием. Стандартизация этих веществ проводится в основном по НСl, которая не является фармакологически активным веществом.

Метод ВЭЖХ ГФ ЧЙЙ рекомендует использовать для определения гвайфенезина , карбамазепина , кеторолака , рибоксина , симвастатина , ондансетрона гидрохлорида . Определение проводят по фармакологически активной части молекулы лекарственного вещества.

Спектрофотометрическим методом определяют гидрокортизона ацетат , спиронолактон , фуразолидон . Метод недостаточно селективен, так как продукты разложения и исследуемое вещество могут иметь одни и те же максимумы светопоглощения.

На современном этапе развития фармацевтической химии физико-химические методы анализа имеют ряд преимуществ перед классическими, так как основаны на использовании, как физических, так и химических свойств лекарственных веществ и в большинстве случаев отличаются экспрессностью, избирательностью, высокой чувствительностью, возможностью унификации и автоматизации .

Метод ГЖХ универсален, высокочувствителен, надежен. Данный метод для качественного и количественного определения мази димексида 50% использовали М.В. Гаврилин, Е.В. Компанцева и другие .

А.Г. Витенбергом в ходе изучения хлорированной водопроводной воды выяснено, что содержание примесей летучих галогенпроизводных углеводородов не остается постоянным, возрастает в процессе нахождения воды в водопроводной системе. Это говорит о незавершенности химических превращений гуминового вещества после хлорирования воды. Существующие аттестованные методики, основанные на парофазном газохроматографическом анализе, не учитывают данную особенность, предусматривают определение только свободных галогенпроизводных углеводородов. Была проведена сравнительная оценка официальных методик, выявлены источники погрешностей, превышающие допустимые значения. Предложены пути оптимизации всех стадий анализа для создания методик, обеспечивающих минимум погрешности и достоверную информацию о содержании летучих галогенпроизводных углеводородов в водопроводных и сточных водах .

Газовая хроматография была применена для определения в моче амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов, опиатов методом высокотемпературной твердофазной микроэкстракции лекарственных веществ .

Ионную хроматографию использовал Siang De-Wen для определения анионитов в питьевой воде. Метод оказался простым, быстрым и точным (все анионы детектируются одновременно со среднеквадратичным отклонением?3%, регенерация 99,7% и 102%). Анализ длился 15 минут .

Ряд авторов рассчитали: разности газохроматографических индексов удерживания продуктов хлорирования алифатических кетонов и исходных карбонильных соединений постоянны. Численные значения их зависят от числа и положения атомов хлора в молекуле. Разработали вариант аддитивных схем оценки индексов удерживания для идентификации хлорпроизводных карбонильных соединений. И.Г. Зенкевич установил порядок хроматографического элюирования диастомерных б-б"-дихлор-К-алканов (К?2) .

И.В. Груздьев и соавторы изучали 2- и 4-хлоранилин, 2,4- и 2,6-дихлоранилин, 2,4,5- и 2,4,6-трихлоранилин и незамещенный анилин, разработали методики определения их микро количеств в питьевой воде, включающие получение бромопроизводных, жидкостную экстракцию толуолом, а так же для определения дифенгидрамина гидрохлорида и его основания в присутствии продуктов разложения .

В.Г. Амелин и другие применили метод газовой хроматографии с времяпролетным масс-спектрометрическим детектором для идентификации и определения пестицидов и полициклических ароматических углеводородов (46 ингредиентов) в воде и пищевых продуктах.

Потапова Т.В., Щеглова Н.В. при изучении равновесных реакций образования циклогексадиаминтетраацетатных, этилендиаминтетраацетатных, диэтилентриаминпентаацетатных комплексов некоторых металлов применили метод ионообменной хроматографии .

Посредством аналитических систем (жидкостная хроматография, масс-спектрометрия) Sony Weihua и ряд авторов установили, что в процессах с участием ОН-радикалов активных электролитов фармацевтические препараты деструктировались почти полностью.

Витальев А.А. и другие изучили условия изолирования кеторолака и диклофенака из биологических жидкостей. Предложили метод экстракции органическими растворителями при разных рН. Применили метод ТСХ для идентификации анализируемых веществ.

Использование планарной хроматографии на примере аминокислот и амлодипина продемонстрировали Pakhomov V.P., Checha O.A. для изучения и разделения оптически-активных лекарственных веществ на индивидуальные стереоизомеры с последующей идентификацией.

Методом капиллярной газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрофотомерией показано, что экстракция из крови стероидов была наиболее полноценной (~100%).

С помощью рециркуляционной ВЭЖХ учеными было выделено восемь нецитотоксичных бактериальных модификаций лекарственной устойчивости .

Н.Н. Дементьева, Т.А. Завражская использовали газохроматографические методы анализа различных лекарственных средств в растворах для инъекций и глазных каплях .

С помощью жидкостной хроматографии определяли гиперацин и псевдогиперацин в фармацевтических препаратах с флуоресцентным детектированием . Этим же методом идентифицирована вальпроевая кислота в сыворотке крови человека, предел чувствительности 700 ммоль/л . Метод ВЭЖХ применили для определения динатрия кромогликата в фармацевтических средствах. С помощью данного метода удавалось открывать 98,2-100,8% добавленного к пробе анализируемого вещества.

М.Е. Евгеньев с сотрудниками установили влияние природы и полярности элюента, содержания водной фазы в водно-неводной смеси и ее рН на подвижность 5,7-динитробензофуразиновых производных ряда ароматических аминов в условиях УФ-ВЭЖХ. В колонке ZORBAX SB-C18 разработана методика разделения смеси шести ароматических аминов.

При разработке методов оценки качества новокаина, циклометазидина, сиднокарба А.С. Квач и соавторы применили методы ВЭЖХ и микроколоночной адсорбционной хроматографии в сочетании с фотометрическим методом анализа, позволяющим проводить количественное определение новокаина в субстанции и жидких лекарственных формах по фармакологически-активной части молекулы .

И.А. Колычев, З.А. Темердашев, Н.А. Фролова разработали метод ВЭЖХ определения двенадцати фенольных соединений в растительных материалах методом обращено-фазовой ВЭЖХ с УФ-детектированием и элюентным режимом элюирования. Изучили влияние различных факторов разделения галловой, транс-феруловой, протокатехиновой, транс-кофейной кислот, кверцетина, рутина, дигидрокверцетина и эпикатехина .

Н.А. Эпштейн использовал метод ВЭЖХ для одновременного определения лекарственных веществ в суспензиях. Ряд авторов применили данный метод для определения в плазме людей одновременного содержания пароксетина, рисперидона и 9-гидроксирепиредона (с кулонометрическим детектированием. С помощью ВЭЖХ с УФ-детектором в режиме перезагрузки колонки описан метод определения клотримазола и мометазона фурата в широком диапазоне концентраций.

А.М. Мартынов, Е.В. Чупарина разработали недеструктивную методику рентген флуоресцентного анализа ионов в растениях на спектрометре. Установили, что снижение массы растения с 6 до 1 грамма увеличивает чувствительность определения элементов. С помощью данной методики установили элементный состав фиалок, используемых в медицине.

А.С. Саушкина, В.А. Беликов произвели спектрофотомерию для идентификации левомицетина в лекарственных формах. С помощью метода УФ-спектрофотомерии предложена методика количественного определения парацетамола и мефенамовой кислоты в таблетках. Установлены оптимальные условия спектрофотометрического анализа метазида, фтивазида, изониазида, левомицетина и синтомицина на основе исследования УФ-спектров. При спектрофотометрическом определении кеторолака относительная ошибка составляет ±1,67% .

В.И. Вершинин с соавторами выявили отклонения от аддитивности светопоглощающих смесей и спрогнозировали с помощью статистических моделей, полученных в ходе полного факторного эксперимента. Модели связывают отклонения и состав смесей, что позволяет оптимизировать методики спектрофотометрического анализа.

Ж.А. Кормош в соавторстве определили пироксикам на основе экстракции его ионного ассоциата с полиметиновым красителем методом СФМ. Максимальное извлечение толуолом достигается при рН=8,0-12,0 водной фазы. Для контроля качества лекарственных препаратов, содержащих пироксикам, разработана методика экстракционно-спектрофотометрического определения.

Перспективным методом исследования лекарственного вещества является экстракционная фотометрия . Этот метод характеризуется высокой чувствительностью за счет образования продуктов взаимодействия с реагентами, приводящими к появлению дополнительных хромофоров, увеличению сопряжения, а так же за счет концентрирования продуктов реакции в органической фазе. Достаточная точность, сравнительная простота выполнения и возможность определения действующего вещества по фармакологически-активной части молекулы является еще одним достоинством экстракционной фотометрии.

Е.Ю. Жарская, Д.Ф. Нохрин, Т.П. Чурина применили экстракционную фотометрию для определения верапамила гидрохлорида, мезапама по фармакологически-активной части молекулы на основе реакции с салицилатным комплексом меди (ЙЙ) .

Н.Т. Бубон с соавторами в качестве реагента на лекарственные вещества применили бромкрезоловый пурпуровый. На основе данной реакции были разработаны экстракционно-фотометрические методы определения фторацизина и ацефена в таблетках.

Г.И. Лукьянчикова и коллеги использовали экстракционную фотометрию в анализе ацеклидина, оксилидина по фармакологически активной части молекулы на основе реакции с бромтимоловым синим. Ряд авторов применили экстракционно-фотометрический метод для количественного определения метамизила в 0,25% инъекционном растворе.

Изучая влияние рН среды и температуры на устойчивость водных растворов спазмолитина, Г.И. Олешко разработал экстракционно-фотометрический метод его анализа по фармакологически активной части молекулы на основе реакции комплексообразования с бромталлиевой кислотой.

А.А. Литвин с соавторами разработал экстракционно-фотометрический метод анализа новокаина в инъекционных растворах, мазях и изучил возможность использования его при исследовании лекарственных препаратов, содержащих новокаин, в процессе хранения .

Т.А. Смолянюк предложила методику экстракционно-фотометрического определения дифенгидрамина гидрохлорида с помощью тропеолина 000-1, которая позволяет анализировать его в присутствии примесей .

В практической фармации широко используется фотометрия и турбидиметрия . Л.В. Каджонян, И.А. Кондратенко количественно определили фотометрическим методом по фармакологически активной части молекулы дифенгидрамина гидрохлорид и тримекаин . В.А. Попков и другие применили дифференциальную сканирующую колориметрию в фарманализе для кислоты никотиновой, изониазида, фтивазида. А.И. Сичко использовал фототурбидиметрию для количественного определения тетурама . Недостатком фотометрических методов является то, что они не всегда позволяют определить действующее вещество в присутствии продуктов деструкции.

Для количественного определения лекарственных веществ также был применен флуориметрический метод . В.М. Иванов, О.А. Григорьев, А.А. Хабаров использовали флуоресцентный анализ в контроле качества лекарственных средств, содержащих фурокумарины группы псоралена и фолиевую кислоту. Широко также применяется колоночная хроматография . Д.Э. Бодрина, С.К. Еремин, Б.Н. Изотов применили микроколонку на жидкостном хроматографе «Мелихром» для определения бензодиазепинов в биологических объектах.

В последнее время широкое распространение получил хромато-спектрофотометрический метод для количественного определения вещества по фармакологически активной части молекулы. Он сочетает в себе высокую чувствительность ультрафиолетовой спектроскопии и разделительную способность тонкослойной хроматографии. С.А. Валевко, М.В. Мишустина разработали методику хромато-спектрофотометрического определения папаверина гидрохлорида, а Д.С. Лазарян и Е.В. Компанцева применили его для определения хлорпропамида в присутствии продуктов их распада.

Спектрофотометрический метод не всегда позволяет объективно контролировать количественное содержание активного компонента. Это связано с тем, что продукты распада иногда имеют максимум поглощения в той же области спектра, что и лекарственные препараты.

Большие возможности в анализе лекарственного вещества и его конформаций открывают масс-спектрометрия , атомноабсорбционная спектрофотометрия, ЯМР-, ИК-, ПМР- спектроскопия . Для идентификации дифенгидрамина гидрохлорида был использован хромато-масс-спектрометрический метод . Установлено, что в лекарственном веществе присутствуют четыре примеси: бензофенон, 9-метиленфлуорен, 9-флуоренилдиметил-аминоэтиловый эфир и дифенилметиловый эфир. Содержание дифенгидрамина составило 96,80%.

Описан метод определения атропина в экстрактах красавки с помощью масс-спектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении. В качестве внутреннего стандарта использовали тербутамин . Л.В. Адеишвили с соавторами исследовали спектры дифенгидрамина гидрохлорида и мебедрола, и предложили их использовать для идентификации препаратов .

В.С. Карташов для идентификации лекарственных средств, производных хинолина и изохинолина, применили метод ЯМР. Характерные сигналы в спектрах ЯМР лекарственных средств позволяют осуществлять их надежную идентификацию с помощью персонального компьютера.

ПМР-спектроскопию с высокой напряженностью магнитного поля использовали для количественного определения пропранолола.

Т.С. Чмиленко, Е.А. Галимбиевская, Ф.А. Чмиленко показали, что при взаимодействии фенолового красного с хлоридом полигексаметиленгуанидиния образуется ионный ассоциат и несколько форм агрегатов, состав которых установлен спектрофотометрическим, турбидиметрическим, рефрактометрическим и кондуктометрическим методами . Происходит перераспределение полос поглощения, наблюдаются экстремальные точки, которые соответствуют областям максимального накопления образующихся агрегатов. Разработана методика определения ПГМГ в дезинфицирующем средстве «Биопаг-Д» с использованием экстремальных точек.

Биологическую оценку качества лекарственных препаратов обычно проводят по силе фармакологического эффекта или по токсичности. Применяют биологические методы, когда с помощью физических, химических или физико-химических методов не удается сделать заключение о чистоте или токсичности лекарственного препарата или когда способ получения препарата не гарантирует постоянства активности (например, антибиотики).

Проводят биологические испытания на животных (кошки, собаки, кролики, лягушки и др.), отдельных изолированных органах (рог матки, часть кожи), отдельных группах клеток (форменные элементы крови), а также на определенных штаммах микроорганизмов. Активность препаратов выражают в единицах действия (ЕД).

Биологический контроль лекарств, содержащих сердечные гликози- ды. По ГФ XI проводят биологическую оценку активности лекарственного растительного сырья и полученных из него препаратов, содержащих сердечные гликозиды, в частности наперстянки (пурпурной, крупноцветковой и шерстистой), горицвета, ландыша, строфанта, желтушника серого. Испытания проводят на лягушках, кошках и голубях, устанавливая соответственно лягушачьи (ЛЕД), кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия. Одна ЛЕД соответствует дозе стандартного образца, вызывающего в условиях опыта систолическую остановку сердца у большинства подопытных стандартных лягушек (самцы массой 28--33 г). Одна КЕД или ГЕД соответствует дозе стандартного образца или испытуемого препарата из расчета на 1 кг массы животного или птицы, вызывающего систолическую остановку сердца кошки или голубя. Содержание ЕД рассчитывают в 1,0 г исследуемого лекарственного средства, если испытывают растительное сырье или сухие концентраты; в одной таблетке или в 1 мл, если испытывают жидкие лекарственные формы.

Испытание на токсичность. В этот раздел ГФ XI, вып. 2 (с. 182) по сравнению с ГФ X внесен ряд дополнений и изменений, отражающих возрастающие требования к качеству лекарственных средств и необходимость унификации условий их испытаний. В статью введен раздел, в котором описан порядок отбора проб. Увеличена масса животных, на которых проводят испытание, указаны условия их содержания и срок наблюдения за ними. Для выполнения испытания отбирают по два флакона или ампулы от каждой серии, содержащей не более 10000 флаконов или ампул. Из партий с большим количеством отбирают по три ампулы (флакона) от каждой серии. Содержимое проб одной серии смешивают и испытывают на здоровых белых мышах обоего пола массой 19--21 г. Испытуемый раствор вводят в хвостовую вену пяти мышей и ведут наблюдение за животными 48 ч. Препарат считается выдержавшим испытание, если ни одна из подопытных мышей не погибнет в течение указанного срока. В случае гибели даже одной мыши испытание повторяют по определенной схеме. В частных статьях может быть указан и другой порядок проведения испытания на токсичность.

Испытания на пирогенность. Бактериальные пирогены представляют собой вещества микробного происхождения, способные вызвать у человека и теплокровных животных при попадании в кровяное русло повышение температуры тела, лейкопению, падение кровяного давления и другие изменения в различных органах и системах организма. Пирогенную реакцию вызывают грамотрицательные живые и мертвые микроорганизмы, а также продукты их распада. Допустимо содержание, например, в изотоническом растворе натрия хлорида 10 микроорганизмов в 1 мл, а при введении не более 100 мл допускается 100 на 1 мл. Испытанию на пирогенность подвергают воду для инъекций, инъекционные растворы, иммунобиологические лекарственные средства, растворители, используемые для приготовления инъекционных растворов, а также лекарственные формы, вызывающие, по сведениям клиник, пирогенную реакцию.

В ГФ XI, как и в фармакопеи других стран мира, включен биологический метод испытания пирогенности, основанный на измерении температуры тела кроликов после введения в ушную вену испытуемых стерильных жидкостей. Отбор проб проводится так же, как при испытании на токсичность. В общей статье (ГФ XI, вып. 2, с. 183--185) указаны требования к подопытным животным и порядок их подготовки к проведению испытаний. Испытуемый раствор проверяют на трех кроликах (не альбиносах), масса тела которых отличается не более чем на 0,5 кг. Температуру тела измеряют, вводя термометр в прямую кишку на глубину 5--7 см. Испытуемые жидкости считают непирогенными, если сумма повышенной температуры у трех кроликов равна или меньше 1,4°С. Если эта сумма превышает 2,2°С, то воду для инъекций или инъекционный раствор считают пирогенными. Если сумма повышения температуры у трех кроликов находится в пределах от 1,5 до 2,2° С, испытание повторяют дополнительно на пяти кроликах. Испытуемые жидкости считают непирогенными, если сумма повышений температуры у всех восьми кроликов не превышает 3,7°С. В частных ФС могут быть указаны другие пределы отклонений температуры. Кроликов, бывших в опыте, можно использовать для этой цели повторно не ранее чем через 3 сут., если введенный им раствор был непирогенным. Если же введенный раствор оказался пирогенным, то кроликов повторно можно использовать только через 2--3 недели. В ГФ XI по сравнению с ГФ X введена проверка на реактивность кроликов, впервые используемых для испытаний, и уточнен раздел о возможности их использования для повторных испытаний.

Рекомендуемый ГФ XI биологический метод отличается специфичностью, но не дает количественной оценки содержания пирогенных веществ. К существенным его недостаткам следует отнести трудоемкость и продолжительность испытаний, необходимость содержания животных, ухода за ними, сложность подготовки к проведению испытаний, зависимость результатов от индивидуальных особенностей каждого животного и т.д. Поэтому предпринимались попытки разработки других методов определения пирогенности.

Наряду с определением пирогенности на кроликах за рубежом используют микробиологический метод, основанный на подсчете общего числа микроорганизмов в исследуемой лекарственной форме до ее стерилизации. В нашей стране предложена простая и доступная методика обнаружения пирогенов, основанная На избирательной идентификации грамотрицательных микроорганизмов по реакции образования геля с применением 3%-ного раствора гидроксида калия. Методика может быть использована на химико-фармацевтических предприятиях.

Предпринята попытка заменить биологический метод определения пирогенности химическим. Растворы, содержащие пирогены, после обработки хиноном показывали отрицательную реакцию с тетрабромфенолфталеином. Пирогенал с триптофаном в присутствии серной кислоты образует буро-малиновое окрашивание при содержании пирогенала 1 мкг и более.

Исследовалась возможность спектрофотометрического определения пирогенных веществ в УФ-области спектра. Растворы фильтрата пирогенсодержащих культур микроорганизмов обнаруживают слабовыраженный максимум поглощения при 260 нм. По чувствительности спектрофотометрический метод определения пирогенов в 7-8 раз уступает биологическому испытанию на кроликах. Однако если перед спектрофотометрированием провести ультрафильтрование, то вследствие концентрирования пирогенов можно достигнуть сопоставимых результатов определения биологическим и спектрофотометрическим методами.

После обработки хиноном растворы пирогенов приобретают красную окраску и появляется максимум светопоглощения при 390 нм. Это позволило разработать фотоколориметрический способ определения пирогенов.

Высокая чувствительность люминесцентного метода создала предпосылки использования его для определения пирогенных веществ в концентрации до 1*10 -11 г/мл. Разработаны методики люминесцентного обнаружения пирогенов в воде для инъекций и в некоторых инъекционных растворах с применением красителей родамина 6Ж и 1-анилино-нафталин-8-сульфоната. Методики основаны на способности пирогенов увеличивать интенсивность люминесценции указанных красителей. Они позволяют получать результаты, сопоставимые с биологическим методом.

Относительная ошибка спектрофотометрического и люминесцентного определения не превышает ±3%. Для определения пирогенности воды для инъекций используют также хемилюминесцентный метод.

Перспективным методом является полярография. Установлено, что фильтраты пирогенных культур даже в очень разбавленном состоянии оказывают сильное подавляющее действие на полярографический максимум кислорода. На этой основе разработан способ полярографической оценки качества воды для инъекций и некоторых инъекционных растворов.

Испытание на содержание веществ гистаминоподобного действия.

Данному испытанию подвергают парентеральные лекарственные средства. Выполняют его на кошках обоего пола массой не менее 2 кг под уретановым наркозом. Вначале животному, находящемуся под наркозом, вводят гистамин, проверяя его чувствительность к этому веществу. Затем с интервалом 5 мин продолжают повторные введения (0,1 мкг/кг) стандартного раствора гистамина до тех пор, пока при двух последовательных введениях не будет получено одинаковое снижение артериального давления, которое принимается за стандартное. После этого с интервалом 5 мин животному вводят испытуемый раствор с той же скоростью, с которой вводили гистамин. Препарат считают выдержавшим испытание, если снижение артериального давления после введения тест-дозы не превышает реакции на введение 0,1 мкг/кг в стандартном растворе.

Вступление

1.2 Ошибки, возможные при проведении фармацевтического анализа

1.3 Общие принципы испытаний подлинности лекарственных веществ

1.4 Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ

1.5 Общие требования к испытаниям на чистоту

1.6 Методы фармацевтического анализа и их классификация

Глава 2. Физические методы анализа

2.1 Проверка физических свойств или измерение физических констант лекарственных веществ

2.2 Установление рН среды

2.3 Определение прозрачности и мутности растворов

2.4 Оценка химических констант

Глава 3. Химические методы анализа

3.1 Особенности химических методов анализа

3.2 Гравиметрический (весовой) метод

3.3 Титриметрические (объемные) методы

3.4 Газометрический анализ

3.5 Количественный элементный анализ

Глава 4. Физико-химические методы анализа

4.1 Особенности физико-химических методов анализа

4.2 Оптические методы

4.3 Абсорбционные методы

4.4 Методы, основанные на испускании излучения

4.5 Методы, основанные на использовании магнитного поля

4.6 Электрохимические методы

4.7 Методы разделения

4.8 Термические методы анализа

Глава 5. Биологические методы анализа1

5.1 Биологический контроль качества лекарственных средств

5.2 Микробиологический контроль лекарственных средств

Список использованной литературы

Вступление

Фармацевтический анализ - это наука о химической характеристике и измерении биологически активных веществ на всех этапах производства: от контроля сырья до оценки качества полученного лекарственного вещества, изучения его стабильности, установления сроков годности и стандартизации готовой лекарственной формы. Фармацевтический анализ имеет свои специфические особенности, отличающие его от других видов анализа. Эти особенности заключаются в том, что анализу подвергают вещества различной химйческой природы: неорганические, элементорганические, радиоактивные, органические соединения от простых алифатических до сложных природных биологически активных веществ. Чрезвычайно широк диапазон концентраций анализируемых веществ. Объектами фармацевтического анализа являются не только индивидуальные лекарственные вещества, но и смеси, содержащие различное число компонентов. Количество лекарственных средств с каждым годом увеличивается. Это вызывает необходимость разработки новых способов анализа.

Способы фармацевтического анализа нуждаются в систематическом совершенствовании в связи с непрерывным повышением требований к качеству лекарственных средств, причем растут требования как к степени чистоты лекарственных веществ, так и к количественному содержанию. Поэтому необходимо широкое использование не только химических, но и более чувствительных физико-химических методов для оценки качества лекарств.

К фармацевтическому анализу предъявляют высокие требования. Он должен быть достаточно специфичен и чувствителен, точен по отношению к нормативам, обусловленным ГФ XI, ВФС, ФС и другой НТД, выполняться в короткие промежутки времени с использованием минимальных количеств испытуемых лекарственных препаратов и реактивов.

Фармацевтический анализ в зависимости от поставленных задач включает различные формы контроля качества лекарств: фармакопейный анализ, постадийный контроль производства лекарственных средств, анализ лекарственных форм индивидуального изготовления, экспресс-анализ в условиях аптеки и биофармацевтический анализ.

Составной частью фармацевтического анализа является фармакопейный анализ. Он представляет собой совокупность способов исследования лекарственных препаратов и лекарственных форм, изложенных в Государственной фармакопее или другой нормативно-технической документации (ВФС, ФС). На основании результатов, полученных при выполнении фармакопейного анализа, делается заключение о соответствии лекарственного средства требованиям ГФ или другой нормативно-технической документации. При отклонении от этих требований лекарство к применению не допускают.

Заключение о качестве лекарственного средства можно сделать только на основании анализа пробы (выборки). Порядок ее отбора указан либо в частной статье, либо в общей статье ГФ XI (вып. 2). Отбор пробы производят только из неповрежденных укупоренных и упакованных в соответствии с требованиями НТД упаковочных единиц. При этом должны строго соблюдаться требования к мерам предосторожности работы с ядовитыми и наркотическими лекарственными средствами, а также к токсичности, огнеопасности, взрывоопасности, гигроскопичности и другим свойствам лекарств. Для испытания на соответствие требованиям НТД проводят многоступенчатый отбор проб. Число ступеней определяется видом упаковки. На последней ступени (после контроля по внешнему виду) берут пробу в количестве, необходимом для четырех полных физико-химических анализов (если проба отбирается для контролирующих организаций, то на шесть таких анализов).

Из расфасовки "ангро" берут точечные пробы, взятые в равных количествах из верхнего, среднего и нижнего слоев каждой упаковочной единицы. После установления однородности все эти пробы смешивают. Сыпучие и вязкие лекарственные средства отбирают пробоотборником, изготовленным из инертного материала. Жидкие лекарственные средства перед отбором проб тщательно перемешивают. Если это делать затруднительно, то отбирают точечные пробы из разных слоев. Отбор выборок готовых лекарственных средств осуществляют в соответствии с требованиями частных статей или инструкций по контролю, утвержденных МЗ РФ.

Выполнение фармакопейного анализа позволяет установить подлинность лекарственного средства, его чистоту, определить количественное содержание фармакологически активного вещества или ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы. Несмотря на то, что каждый из этих этапов имеет свою конкретную цель, их нельзя сматривать изолированно. Они взаимосвязаны и взаимно дополняют друг друга. Так, например, температура плавления, растворимость, рН среды водного раствора и т.д. являются критериями как подлинности, так и чистоты лекарственного вещества.

Глава 1. Основные принципы фармацевтического анализа

1.1 Критерии фармацевтического анализа

На различных этапах фармацевтического анализа в зависимости от поставленных задач имеют значение такие критерии, как избирательность, чувствительность, точность, время, затраченное на выполнение анализа, израсходованное количество анализируемого препарата (лекарственной формы).

Избирательность метода очень важна при проведении анализа смесей веществ, поскольку дает возможность получать истинные значения каждого из компонентов. Только избирательные методики анализа позволяют определять содержание основного компонента в присутствии продуктов разложения и других примесей.

Требования к точности и чувствительности фармацевтического анализа зависят от объекта и цели исследования. При испытании степени чистоты препарата используют методики, отличающиеся высокой чувствительностью, позволяющие устанавливать минимальное содержание примесей.

При выполнении постадийного контроля производства, а также при проведении экспресс-анализа в условиях аптеки важную роль имеет фактор времени, которое затрачивается на выполнение анализа. Для этого выбирают методы, позволяющие провести анализ в наиболее короткие промежутки времени и вместе с тем с достаточной точностью.

При количественном определении лекарственного вещества используют метод, отличающийся избирательностью и высокой точностью. Чувствительностью метода пренебрегают, учитывая возможность выполнения анализа с большой навеской препарата.

Мерой чувствительности реакции является предел обнаружения. Он означает наименьшее содержание, при котором по данной методике можно обнаружить присутствие определяемого компонента с заданной доверительной вероятностью. Термин ""предел обнаружения" введен вместо такого понятия, как "открываемый минимум", им пользуются также взамен термина "чувствительность". На чувствительность качественных реакций оказывают влияние такие факторы, как объемы растворов реагирующих компонентов, концентрации реактивов, рН среды, температура, продолжительность опыта. Это следует учитывать при разработке методик качественного фармацевтического анализа. Для установления чувствительности реакций все шире используют показатель поглощения (удельный или молярный), устанавливаемый спектрофотометрическим методом. В химическом анализе чувствительность устанавливают по величине предела обнаружения данной реакции. Высокой чувствительностью отличаются физико-химические методы анализа. Наиболее высокочувствительны радиохимические и масс-спектральный методы, позволяющие определять 10 -8 -10 -9 % анализируемого вещества, полярографические и флуориметрические 10 -6 -10 -9 %; чувствительность спектрофотометрических методов Ю -3 -10 -6 %, потенциометрических 10 -2 %.

Термин "точность анализа" включает одновременно два понятия: воспроизводимость и правильность полученных результатов. Воспроизводимость характеризует рассеяние результатов анализа по сравнению со средним значением. Правильность отражает разность между действительным и найденным содержанием вещества. Точность анализа у каждого метода различна и зависит от многих факторов: калибровки измерительных приборов, точности отвешивания или отмеривания, опытности аналитика и т.д. Точность результата анализа не может быть выше, чем точность наименее точного измерения.