Передача возбуждения в вегетативных синапсах. Вегетативные синапсы и их свойства

text_fields

text_fields

arrow_upward

Преганглионарные синапсы образуются нервными отростками вставочных нейронов вегетативных центров на нервных клетках вегетативных ганглиев. Число нейронов в вегетативном ганглии очень велико и в 2-30 раз превышает количество входящих в ганглий преганглионарных проводников. Поэ­тому каждое преганглионарное волокно ветвится и образует синапсы на нескольких нейронах ганглия. В то же время, на каждом ней­роне ганглия имеются многочисленные синапсы разных прегангли­онарных волокон. Эти особенности обеспечивают нейронам ганглиев высокую способность к пространственной и временной суммации возбуждений.

Преганглионарные синапсы отличают три особенности:

1) значительная синаптическая задержка проведения, примерно в 5 раз продолжительнее, чем в центральных синапсах,
2) существенно большая длительность ВПСП,
3) наличие выраженной и продолжи­тельной следовой гиперполяризации нейронов ганглия. Благодаря этим особенностям преганглионарные синапсы обладают невысокой лабильностью и обеспечивают трансформацию ритма возбуждений с частотой импульсации в постганглионарном волокне не более 15/с.

Медиатором во всех преганглионарных синапсах и симпатическо­го, и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы является ацетилхолин. Химические клеточные рецепторы постсинаптической мембраны, связывающие ацетилхолин, называют холинорецепторами и относят в преганглионарных синапсах к никотиночувствительным, так как они активируются никотином (Н-холинорецепторы). Специфическими блокаторами этих рецепторов являются кураре и курареподобные вещества (бензогексоний, дитилин и др.), входящие В группу ганглиоблокаторов. Кроме основных, участву­ющих в передаче возбуждения Н-холинорецепторов, преганглионар­ные синапсы имеют и М-холинорецепторы (активируются алкало­идом мускарином - мускариночувствительные), роль которых, повидимому, сводится к регуляции освобождения медиатора и чув­ствительности Н-холинорецепторов

Постганглионарные или периферические синапсы

text_fields

text_fields

arrow_upward

Постганглионарные или периферические синапсы, образуемые эф­ферентным проводником на эффекторе, отличаются у двух описываемых отделов вегетативной нервной системы.

2.1. Симпатические синапсы

Симпатические синапсы образуются не только в области много­численных концевых ветвлений симпатического нерва, как у всех других нервных волокон, но и у мембран варикозов - многочис­ленных расширений периферических участков симпатических воло­кон в области иннервируемых тканей. Варикозы также содержат синаптические пузырьки с медиатором, хотя и в меньших концент­рациях, чем терминальные окончания.

а) Медиатор сим­патических синапсов — норадреналин

Основным медиатором сим­патических синапсов является норадреналин и такие синапсы назы­вают адренергическими. Рецепторы, связывающие адренергический медиатор получили название адренорецепторов. Различают два типа адренорецепторов - альфа и бета, каждый из которых делят на два подтипа - 1 и 2. Небольшая часть симпатических синапсов использует медиатор ацетилхолин и такие синапсы называют холинергическими, а рецепторы - холинорецепторами. Холинергические синапсы симпатической нервной системы обнаружены в потовых железах. В адренергических синапсах кроме норадреналина в суще­ственно меньших количествах содержатся адреналин и дофамин, также относящиеся к катехоламинам, поэтому медиаторное вещество в виде смеси трех соединений раньше называли симпатином.

Синтез норадреналина из аминокислоты тирозина с помощью трех ферментов - тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы и дофамин-бета-гидроксилазы - происходит во всех частях постганглионарного нейрона: его теле, аксоне, варикозах и терминальных синаптических окончаниях. Однако из тела с током аксоплазмы поступает меньше 1% норадреналиш, основная же часть медиатора синтезируется в периферических отделах аксона и хранится и гра­нулах синаптических пузырьков. Содержащийся в гранулах норадреналин находится в двух фондах или пулах (запасных формах) - стабильном или резервном (85-90%) и лабильном, мобилизуемом в синаптическую щель при передаче возбуждения. Норадреналин ла­бильного фонда в случае необходимости медленно пополняется из стабильного пула. Пополнение запасов норадреналина, кроме про­цессов синтеза, осуществляется мощным обратным его захватом из синаптической щели пресинаптической мембраной (до 50% выде­ленного в синаптическую щель количества), после чего захваченный медиатор частично поступает в пузырьки, а не попавший в пузырь­ки - разрушается ферментом моноаминоксидазой (МАО).

б) Механизмы выделения норадреналина в синаптическую щель

Освобождение медиатора в синаптическую щель происходит кван­тами под влиянием импульса возбуждения, при этом число квантов пропорционально частоте нервных импульсов. Процесс высвобожде­ния медиатора протекает с помощью экзоцитоза и является Са-зависимым.

Выделение норадреналина в синаптическую щель регу­лируется несколькими специальными механизмами:

1) связывание норадреналина в синаптической щели с альфа-2-адренорецепторами пресинаптической мембраны (рис.3.10), что играет роль отрицатель­ной обратной связи и угнетает освобождение медиатора;

2) связы­вание норадреналина с пресинаптическими бета-адренорецепторами, что играет роль положительной обратной связи и усиливает осво­бождение медиатора.
При этом, если порции освобождающегося норадреналина неболь­шие, то медиатор взаимодействует с бета-адренорецепторами, что повышает его освобождение, а при высоких концентрациях медиатор связывается с альфа-2~адренорецептором, что подавляет его дальней­шее освобождение;

3) образование клетками эффектора и выделение в синаптическую щель простагландинов группы Е, подавляющих осво­бождение медиатора через пресинаптическую мембрану;

4) поступле­ние в синаптическую щель адренергического синапса из рядом рас­положенного холинергического синапса ацетилхолина, связывающегося с М-холинорецептором пресинаптической мембраны и вызывающего подавление высвобождение норадреналина.

в) Судьба выделившегося в синаптическую щель норадреналина

Судьба выделившегося в синаптическую щель медиатора зависит от четырех процессов:

1) связывания с рецепторами пост- и пре-синаптических мембран,

2) обратного захвата пресинаптической мем­браной,

3) разрушения в области рецепторов постсинаптической мембраны с помощью фермента катехол- О-метилтрансферазы (КОМТ),

4) диффузии из синаптической щели в кровоток, откуда норадреналин активно захватывается клетками многих тканей.

Диффундируя к постсинаптической мембране, норадреналин свя­зывается с находящимися на ней адренорецепторами двух типов - альфа-1 и бета , образуя медиатор-рецепторный ком­плекс (рис.3.10).

Количество альфа-1 и бета-адренорецепторов в различных тканях неодинаково, например, в гладких мышцах артериальных сосудов внутренних органов преобладают альфа-адренорецепторы, а клетках миокарда - бета-адренорецепторы. Активация медиатором альфа- 1-адренорецепторов приводит к деполяризации и формиро­ванию ВПСП, более полого, низкоамплитудного и длительного, чем ВПСП нервных клеток и ПКП скелетных мышц. Стимуляция аль­фа-адренорецепторов вызывает также сдвиг метаболизма в мембране клеток и образование специфических молекул, называемых вторич­ ными посредниками медиаторного эффекта. Вторичными посредни­ками стимуляции альфа-адренорецепторов являются инозитол-3-фосфат и ионизированный кальций. Более подробно системы вто­ричных посредников будут рассмотрены в разделе, посвященном гу­моральной регуляции функций.

Бета-адренорецепторы, также как и альфа-, делят на 2 подтипа: бета-1 и бета-2.
Бета-1-адренорецепторы находятся в сердечной мышце и их стимуляция обеспечивает активацию основных физио­логических свойств миокарда (автоматии, возбудимости, проводи­мости и сократимости).
Бета-2-адренорецепторы расположены в гладких мышцах артериальных сосудов, особенно скелетных мышц, коронарных артерий, бронхов, матки, мочевого пузыря и их стиму­ляция вызывает тормозной эффект в виде расслабления гладких мышц.

Хотя при этом и происходит гиперполяризация постсинаптической мембраны, выявить ТПСП не удается из-за очень мед­ленного процесса и крайне низких амплитуд гиперполяризации. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит в действие другую систему вторичных посредников - аденилатциклаза-цАМФ, причем считается, что бета-адренорецептор либо связан с аденилатциклазой, либо вообще является этим белком-ферментом.

Симпатическая нервная система является важнейшим регулятором обмена веществ в организме. С метаболическими эффектами сим­патической нервной системы связано ее трофическое действие на ткани. Классическим экспериментальным подтверждением трофичес­кого влияния симпатической нервной системы является феномен Орбели — Гинецинского, суть которого состоит в следующем. Реги­стрируется амплитуда сокращений икроножной мышцы лягушки при раздражении иннервирующих ее передних корешков спинного мозга. Постепенно развивается утомление и амплитуда сокращений падает. Если в этот момент произвести раздражение симпатического погра­ничного ствола в этой области, то амплитуда сокращений восста­навливается, т.е. утомление исчезает

2.2. Парасимпатические синап­сы

а) Медиатор сим­патических синапсов – ацетилхолина

Парасимпатические постганглионарные или периферические синап­сы используют в качестве медиатора ацетилхолин, который находит­ся в аксоплазме и синаптических пузырьках пресинаптических терминалей в трех основных пулах или фондах. Это,
во-первых , ста­бильный, прочно связанный с белком, не готовый к освобождению пул медиатора;
во-вторых , мобилизационный, менее прочно связан­ный и пригодный к освобождению, пул;
в-третьих , готовый к ос­вобождению спонтанно или активно выделяемый пул. В пресинаптическом окончании постоянно происходит перемещение пулов с целью пополнения активного пула, причем этот процесс осущест­вляется и путем продвижения синаптических пузырьков к пресинаптической мембране, так как медиатор активного пула содержится в тех пузырьках, которые непосредственно прилежат к мембране. Ос­вобождение медиатора происходит квантами, спонтанное выделение единичных квантов сменяется активным при поступлении импульсов возбуждения, деполяризующих пресинаптическую мембрану. Процесс освобождения квантов медиатора, также как и в других синапсах, является кальций-зависимым.

б) Механизм регуляции освобождения ацетилхолина в синаптическую щель

Регуляция освобождения ацетилхолина в синаптическую щель обес­печивается следующими механизмами:

1) Связыванием ацетилхолина с М-холинорецепторами пресинаптической мембраны, что оказывает тормозящее влияние на выход ацетилхолина - отрицательная обрат­ная связь;
2) Связыванием ацетилхолина с Н-холинорецептором, что усиливает освобождение медиатора - положительная обратная связь;
3) Поступлением в синаптическую щель парасимпатического синапса норадреналина из рядом располагающегося симпатического синапса, что оказывает тормозной эффект на освобождение ацетилхолина;
4) Выделением в синаптическую шель под влиянием ацетилхолина из постсинаптической клетки большого числа молекул АТФ, которые связываются с пуринергическими рецепторами пресинаптической мембраны и подавляют освобождение медиатора - механизм, получивший название ретро-ингибирование. (рис.3.11)

Рис.3.11. Парасимпатический синапс и его регуляция.

1 — пресинаптическое окончание, 2 — синаптический пузырек, 3 — синаптическая щель с квантами ацетипхолина (АХ), 4 — постсинаптическая мембрана эффекторной клетки, 5 — ря­дом расположенный адренергический синапс. М — мускариновый холинорецептор, Н — никотиновый холинорецептор, ХЭ — холинэстераза, ГЦ-цГМФ — система вторичного посредника: гуанилатциклаза — циклический гуанозинмонофосфат, НА — норадреналин, (+) — стимуляция освобождения медиатора, (-) — подавле­ние освобождения медиатора.

в) Судьба выделившегося в синаптическую щель ацетилхолина

Выделившийся в синаптическую щель ацетилхолин удаляется из нее несколькими путями:

Во-первых , часть медиатора связывается с холинорецепторами пост- и пресинаптической мембраны;
во-вто­рых , медиатор разрушается ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты, которые подвергаются обратному захва­ту пресинаптической мембраной и вновь используются для синтеза ацетилхолина;
в-третьих , медиатор путем диффузии выносится в межклеточное пространство и кровь, причем этот процесс происхо­дит после связывания медиатора с рецептором. При удалении ме­диатора последним путем инактивируется почти половина выделив­шегося ацетилхолина.

На постсинаптической мембране ацетилхолин связывается с холи­норецепторами, относящимися к М (мускариночувствительному) типу.

Образование на мембране медиатор-реиепторного комплекса приводит к общим для разных видов клеток реакциям:

во-первых , к активации рецепторуправляемых ионных каналов и изменению заря­да мембраны;
во-вторых , к активации систем вторичных посредни­ков в клетках.

В гладкомышечных и секреторных клетках желудоч­но-кишечного тракта, мочевого пузыря и мочеточника, бронхов, коронарных и легочных сосудов комплекс ацетилхолин-М-холино-рецептор активирует Na-каналы, приводит к деполяризации и фор­мированию ВПСП, вследствие чего клетки возбуждаются и проис­ходит сокращение гладких мышц или секреция пищеварительных соков. Этому же эффекту способствует активация вторичных по­средников - инозитол-три-фосфата и ионизированного кальция. В то же время в клетках проводящей системы сердца, гладких мышцах сосудов половых органов комплекс ацетилхолин-М-холинорецептор активирует К-каналы и выходящий ток К+, приводя к гиперполя­ризации и тормозным эффектам - снижению автоматии, проводи­мости и возбудимости в миокарде, расширению артерий половых органов. Одновременно в этих клетках активируется система вто­ричных посредников - гуанилатциклаза-циклический гуанозинмонофосфат. Разнонаправленность эффектов парасимпатической регу­ляции при образовании на мембранах разных клеток комплекса аце­тилхолин-М-холинорецептор дает основание предполагать наличие на постсинаптической мембране постганглионарных синапсов двух типов М-холинорецепторов, подобно типам адренорецепторов опи­санным выше. Вместе с тем, все М-холинорецепторы блокируются атропином, что снимает как парасимпатическую стимуляцию сокра­щения гладких мышц, так и парасимпатическое торможение де­ятельности сердца.

Эффективность синаптической передачи зависит от количества активных рецепторов на постсинаптической мембране, что отражает функции эффекторной клетки, синтезирующей мембранные рецеп­торы. Клетка эффектора регулирует число мембранных рецепторов в зависимости от интенсивности работы синапса, т.е. выделения в нем медиатора. Так, при перерезке вегетативного нерва (прекраще­нии выделения медиатора) чувствительность иннервируемой им тка­ни к соответствующему медиатору возрастает из-за увеличения чис­ла мембранных рецепторов, способных связывать-медиатор. Повыше­ние чувствительности денервированных структур или сенситизация ткани является примером саморегуляции на уровне эффектора.

Взаимосвязи симпатической и парасимпатической регуляции функций

text_fields

text_fields

arrow_upward

Поскольку большинство эффектов симпатической и пара­симпатической нервной регуляции являются противоположными, их взаимоотношения характеризуют иногда как антаго­нистические. Вместе с тем, существующие взаимосвязи между вы­сшими вегетативными центрами и даже на уровне постганглионар­ных синапсов в тканях, получающих двойную иннервацию, позво­ляют применять понятие о реципрокной регуляции. Примером реципрокных взаимоотношений на уровне эффектора является акцентированный антагонизм или взаимоусиливающее противодействие.

Структурно-функциональные особенности вегетативной нервной системы

Все функции организма условно делят на соматические и вегетативные. Первые связаны с деятельностью мышечной системы, вторые выполняются внутренними органами, кровеносными сосудами, кровью, железами внутренней секреции и т.д. Однако это деление условно, так как такая вегетативная функция, как обмен веществ, присуща скелетным мышцам. С другой стороны, двигательная активность сопровождается изменением функций внутренних органов, сосудов, желез.

Вегетативной нервной системой называют совокупность нервных клеток спинного, головного мозга и вегетативных ганглиев, которые иннервируют внутренние органы и сосуды.

Дуга вегетативного рефлекса отличается тем, что ее эфферентное звено имеет двухнейронное строение, т.е. от тела первого эфферентного нейрона, расположенного в ЦНС, идет преганглионарное волокно, которое заканчивается на нейронах вегетативного ганглия, расположенного вне ЦНС. От этого второго эфферентного нейрона идет постганглионарное волокно к исполнительному органу. Нервные импульсы по вегетативным рефлекторным дугам распространяются значительно медленнее, чем по соматическим. Во-первых, это обусловлено тем, что даже простейший вегетативный рефлекс является полисинаптическим, а большинство вегетативных нервных центров включает огромное количество нейронов и синапсов. Во-вторых, преганглионарные волокна относятся к группе «В», а постганглионарные – «С». Скорость проведения возбуждения по ним наименьшая. Все вегетативные нервы имеют значительно меньшую избирательность (например, n. Vagus), чем соматические.

Вегетативная нервная система делится на 2 отдела: симпатический и парасимпатический. Тела преганглионарных симпатических нейронов лежат в боковых рогах грудных и поясничных сегментов спинного мозга. Аксоны этих нейронов выходят в составе передних корешков и оканчиваются в паравертебральных ганглиях симпатических цепочек. От ганглиев идут постганглионарные волокна, иннервирующие гладкие мышцы органов и сосудов головы, грудной, брюшной полостей малого таза, а также пищеварительные железы. Существует симпатическая иннервация не только артерий и вен, но и артериол. В целом функция симпатической нервной системы состоит в мобилизации энергетических ресурсов организма за счет процессов диссимиляции, повышении его активности, в том числе и нервной системы.

Тела преганглионарных парасимпатических нейронов находятся в сакральном отделе спинного мозга, продолговатом и среднем мозге в области ядер III, VII, IX и X пар черепно-мозговых нервов. Идущие от них преганглионарные волокна заканчиваются на нейронах парасимпатических ганглиев. Они расположены около иннервируемых органов (параорганно) или в их толще (интрамурально). Поэтому постганглионарные волокна очень короткие. Парасимпатические нервы, начинающиеся от стволовых центров, также иннервируют органы и небольшое количество сосудов головы, шеи, а также сердце, легкие, гладкие мышцы и железы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В ЦНС парасимпатических окончаний нет. Нервы, идущие от крестцовых сегментов, иннервируют тазовые органы и сосуды. Общей функцией парасимпатического отдела является обеспечение восстановительных процессов в органах и тканях, за счет усиления ассимиляции. Таким образом, сохраняется гомеостаз.

Высшие центры регуляции вегетативных функций находятся в гипоталамусе. Однако, на вегетативные центры влияет и кора больших полушарий. Это влияние определяется лимбической системой и центрами гипоталамуса. Многие внутренние органы имеют двойную, т.е. симпатическую и парасимпатическую иннервацию. Это сердце, органы ЖКТ, малого таза и другие. В этом случае влияние отделов вегетативной нервной системы носит антагонистический характер. Например, симпатические нервы усиливают работу сердца, тормозят моторику органов пищеварения, сокращают сфинктеры выводных протоков пищеварительных желез и расслабляют мочевой пузырь. Парасимпатические нервы влияют на функции этих органов противоположным образом. Поэтому в физиологических условиях функциональное состояние этих органов определяется преобладанием влияния того или иного отдела вегетативной нервной системы. Однако для организма их воздействие является синергичным. Например, такая функциональная синергия возникает при возбуждении барорецепторов сосудов, когда повышается артериальное давление. В результате их возбуждения повышается активность парасимпатических и снижается симпатических центров. Парасимпатические нервы уменьшают частоту и силу сердечных сокращений, а торможение симпатических центров приводит к расслаблению сосудов. Артериальное давление снижается до нормы. Во многих органах, имеющих двойную вегетативную иннервацию, постоянно преобладают регуляторные влияния парасимпатической нервной системы. Это железистые клетки ЖКТ, мочевой пузырь и другие. Есть органы, имеющие только одну иннервацию. Например, большинство сосудов иннервируется только симпатическими нервами, которые постоянно поддерживают их в суженном состоянии, т.е. тонусе.

В 80-х годах А.Д. Ноздрачевым сформулирована концепция метасимпатической нервной системы. Согласно ей, интрамуральные ганглии вегетативной нервной системы, образующие нервные сплетения, являются простыми нейронными сетями, аналогичными ядрам ЦНС. В этих небольших нейронных скоплениях, преимущественно находящихся в стенке органов пищеварительного канала, происходит восприятие раздражения, переработка информации и передача к эфферентным нейронам, а затем исполнительным органам. Ими являются гладкомышечные клетки пищеварительного канала, матки, кардиомиоциты., т.е. ганглии достаточно автономны от ЦНС. Однако сигналы от них поступают и в ЦНС, перерабатываются в ней, а затем через экстрамуральные парасимпатические нервы передаются на эфферентные нейроны ганглия, а от него на исполнительный орган, т.е. эфферентные нейроны ганглиев являются общим конечным путем и для экстрамуральных парасимпатических нервов и для других нейронов ганглиев.

В стенке пищевода, желудка, кишечника имеется 3 связанных между собой сплетения: подсерозное, межмышечное (ауэрбахово), подслизистое (мейснерово). Клетки, составляющие сплетения относятся по классификации А.С. Догеля к трем типам:

I тип – нейроны с многочисленными короткими дендритами и длинными аксонами. Аксон заканчивается на гладкомышечных клетках и железистых клетках пищеварительного канала. Эти нейроны являются эффекторными.

II тип – более крупные нейроны, имеющие несколько дендритов и короткий аксон, образующий синапс на нейронах первого типа. Окончания дендритов находится в подслизистой и слизистой оболочках, т.е. эти клетки являются чувствительными.

III тип – служат для передачи сигналов между другими нейронами ганглиев. Их можно считать ассоциативными, т.е. интернейронами. Их меньше других.

Кроме того, в сплетениях выделяют так называемые нейроны-генераторы. Они обладают автоматией и задают частоту ритмической активности гладких мышц ЖКТ.

Таким образом, отличительной особенностью метасимпатической нервной системы является то, что ее эфферентные нейроны всегда расположены интрамурально и регулируют частоту ритмических сокращений сердца, кишечника, матки и т.д. Поэтому, даже после перерезки всех экстрамуральных нервов, идущих к этим органам, их нормальная функция сохраняется.

Наличие метасимпатической системы способствует освобождению ЦНС от излишней информации, так как метасимпатические рефлексы замыкаются в интрамуральных ганглиях. Она обеспечивает поддержание гомеостаза, управляя работой тех внутренних органов, которые имеют ее.

Регуляция функций вегетативной нервной системой осуществляется по рефлекторному принципу, т.е. раздражение периферических рецепторов приводит к возникновению нервных импульсов, которые после анализа и синтеза в вегетативных центрах поступают на эфферентные нейроны, а затем исполнительные органы. Поэтому все вегетативные рефлексы, в зависимости от участка рецепторного и эфферентного звена, делятся на следующие группы:

1. Висцеро-висцеральный. Это рефлексы, которые возникают вследствие раздражения интерорецептолров внутренних органов и проявляются изменениями их функций. Например, при механическом раздражении брюшины или органов брюшной полости происходит урежение и ослабление сердечных сокращений (рефлекс Гольца).

2. Висцеро-дермальные. Раздражение интерорецепторов внутренних органов, приводит к изменению потоотделения, просвета сосудов кожи, кожной чувствительности.

3. Сомато-висцеральные. Действие раздражителя на соматические рецепторы, например, рецепторы кожи, приводит к изменению деятельности внутренних органов. К этой группе относятся рефлексы Данини-Ашнера (урежение сердцебиений при надавливании на глазные яблоки).

4. Висцеро-соматические. Раздражение интерорецепторов вызывает изменение двигательных функций. Возбуждение хеморецепторов сосудов углекислым газом, способствует усилению сокращений межреберных дыхательных мышц. Пари нарушении механизмов вегетативной регуляции возникают изменения висцеральных функций. В частности, психосоматические заболевания.

Механизмы синаптической передачи в вегетативной нервной системе

Синапсы вегетативной нервной системы имеют в целом такое же строение, что и центральные. Однако отмечается значительное разнообразие хеморецепторов постсинаптических мембран.

Передача нервных импульсов с преганглионарных волокон на нейроны всех вегетативных ганглиев осуществляется Н-холинергическими синапсами, т.е. синапсами, на постсинаптической мембране которых расположены никотинчувствительные холинорецепторы.

Постганглионарные холинергические волокна образуют на клетках исполнительных органов (желез, гладкомышечных клеток органов пищеварения, сосудов и т.д.) М-холинергические синапсы. Их постсинаптическая мембрана содержит мускаринчувствительные рецепторы (блокатор - атропин).

И в тех, и в других синапсах передача возбуждения осуществляется ацетилхолином. М-холинергические синапсы оказывают возбуждающее влияние на гладкие мышцы пищеварительного канала, мочевыводящей системы (кроме сфинктеров), железы ЖКТ. Однако они уменьшают возбудимость, проводимость и сократимость сердечной мышцы и вызывают расслабление некоторых сосудов головы и таза.

Постганглионарные синаптические волокна образуют 2 типа адренергических синапсов на эффекторах: альфа-адренегрические и бета-адренергические. Постсинаптическая мембрана первых содержит бета1- и бета2- адренорецепторы.

При воздействии норадреналина на альфа-1-адренорецепторы происходит сужение артерий и артериол внутренних органов и кожи, сокращение мышц матки, сфинктеров ЖКТ, но одновременно расслабление других гладких мышц пищеварительного канала.

Постсинаптические бета-адренорецепторы также делятся на бета1- и бета2-типы. Бета1-адренорецепторы расположены в клетках сердечной мышцы. При действии на них норадреналина повышается возбудимость, проводимость и сократимость кардиомиоцитов. Активность бета2-адренорецепторов приводит к расширению сосудов легких, сердца и скелетных мышц, расслаблению гладких мышц бронхов, мочевого пузыря, торможению моторики органов пищеварения.

Кроме того, обнаружены постганглионарные волокна, которые образуют на клетках внутренних органов гистаминергические, серетонинергические, пуринергические (АТФ) синапсы.



Синапс - это определенная зона контакта отростков нервных клеток и остальных невозбудимых и возбудимых клеток, которые обеспечивают передачу информационного сигнала. Синапс морфологически образуется контактирующими мембранами 2-х клеток. Мембрана, относящаяся к отростку зовется пресинаптической мембраной клетки, в которую поступает сигнал, второе ее название - постсинаптическая. Вместе с принадлежностью постсинаптической мембраны синапс может быть межнейрональным, нейромышечным и нейросекреторным. Слово синапс было введено в 1897 г. Чарльзом Шеррингтоном (англ. физиологом).

Что же такое синапс?

Синапс - это специальная структура, которая обеспечивает передачу от нервного волокна нервного импульса на другое нервное волокно или нервную клетку, а чтобы произошло воздействие на нервное волокно от рецепторной клетки (области соприкосновения друг с другом нервных клеток и другого нервного волокна), требуется две нервные клетки.

Синапс - это небольшой отдел в окончании нейрона. При его помощи идет передача информации от первого нейрона ко второму. Синапс находится в трех участках нервных клеток. Также синапсы находятся в том месте, где нервная клетка вступает в соединение с разными железами или мышцами организма.

Из чего состоит синапс

Строение синапса имеет простую схему. Он образуется из 3-х частей, в каждой из которых осуществляются определенные функции во время передачи информации. Тем самым такое строение синапса можно назвать подходящим для передачи Непосредственно на процесс воздействуют две главные клетки: воспринимающая и передающая. В конце аксона передающей клетки находится пресинаптическое окончание (начальная часть синапса). Оно может повлиять в клетке на запуск нейротрансмиттеров (это слово имеет несколько значений: медиаторы, посредники или нейромедиаторы) - определенные с помощью которых между 2-мя нейронами реализуется передача электрического сигнала.

Синаптической щелью является средняя часть синапса - это промежуток между 2-мя вступающими во взаимодействие нервными клетками. Через эту щель и поступает от передающей клетки электрический импульс. Конечной частью синапса считается воспринимающая часть клетки, которая и является постсинаптическим окончанием (контактирующий фрагмент клетки с разными чувствительными рецепторами в своей структуре).

Медиаторы синапса

Медиатор (от латинского Media - передатчик, посредник или середина). Такие медиаторы синапса очень важны в процессе передачи

Морфологическое различие тормозного и возбуждающего синапса заключается в том, что они не имеют механизм освобождения медиатора. Медиатор в тормозном синапсе, мотонейроне и другом тормозном синапсе считается аминокислотой глицином. Но тормозной или возбуждающий характер синапса определяется не их медиаторами, а свойством постсинаптической мембраны. К примеру, ацетилхолин дает возбуждающее действие в нервно-мышечном синапсе терминалей (блуждающих нервов в миокарде).

Ацетилхолин служит возбуждающим медиатором в холинэргических синапсах (пресинаптическую мембрану в нем играет окончание спинного мозга мотонейрона), в синапсе на клетках Рэншоу, в пресинаптическом терминале потовых желез, мозгового вещества надпочеников, в синапсе кишечника и в ганглиях симпатической нервной системы. Ацетилхоли-нестеразу и ацетилхолин нашли также во фракции разных отделов мозга, иногда в большом количестве, но кроме холинэргического синапса на клетках Рэншоу пока не смогли идентифицировать остальные холинэргические синапсы. По словам ученых, медиаторная возбуждающая функция ацетилхолина в ЦНС весьма вероятна.

Кателхомины (дофамин, норадреналин и адреналин) считаются адренэргическими медиаторами. Адреналин и норадреналин синтезируются в окончании симпатического нерва, в клетке головного вещества надпочечника, спинного и головного мозга. Аминокислоты (тирозин и L-фенилаланин) считаются исходным веществом, а адреналин заключительным продуктом синтеза. Промежуточное вещество, в которое входят норадреналин и дофамин, тоже выполняют функцию медиаторов в синапсе, созданных в окончаниях симпатических нервов. Эта функция может быть либо тормозной (секреторные железы кишечника, несколько сфинктеров и гладкая мышца бронхов и кишечника), либо возбуждающей (гладкие мышцы определенных сфинктеров и кровеносных сосудов, в синапсе миокарда - норадреналин, в подкровных ядрах головного мозга - дофамин).

Когда завершают свою функцию медиаторы синапса, катехоламин поглощается пресинаптическим нервным окончанием, при этом включается трансмембранный транспорт. Во время поглощения медиаторов синапсы находятся под защитой от преждевременного истощения запаса на протяжении долгой и ритмичной работы.

Синапс: основные виды и функции

Лэнгли в 1892 году было предположено, что синаптическая передача у вегетативной ганглии млекопитающих не электрической природы, а химической. Через 10 лет Элиоттом было выяснено, что из надпочечников адреналин получается от того же воздействия, что и стимуляция симпатических нервов.

После этого предположили, что адреналин способен секретироваться нейронами и при возбуждении выделяться нервным окончанием. Но в 1921 году Леви сделал опыт, в котором установил химическую природу передачи в вегетативном синапсе среди сердца и блуждающих нервов. Он заполнил сосуды физиологическим раствором и стимулировал блуждающий нерв, создавая замедление сердцебиения. Когда жидкость перенесли из заторможенной стимуляции сердца в нестимулированое сердце, оно билось медленнее. Ясно, что стимуляция блуждающего нерва вызвала освобождение в раствор тормозящего вещества. Ацетилхолин целиком воспроизводил эффект этого вещества. В 1930 г. роль в синаптической передаче ацетилхолина в ганглии окончательно установил Фельдберг и его сотрудник.

Синапс химический

Химический синапс принципиально отличается передачей раздражения при помощи медиатора с пресинапса на постсинапс. Поэтому и образуются различия в морфологии химического синапса. Химический синапс более распространен в позвоночной ЦНС. Теперь известно, что нейрон способен выделять и синтезировать пару медиаторов (сосуществующих медиаторов). Нейроны тоже имеют нейромедиаторную пластичность - способность изменять главный медиатор во время развития.

Нервно-мышечный синапс

Данный синапс осуществляет передачу возбуждения, однако эту связь могут разрушить различные факторы. Передача заканчивается во время блокады выбрасывания в синаптическую щель ацетилхолина, также и во время избытка его содержания в зоне постсинаптических мембран. Множество ядов и лекарственных препаратов влияют на захват, выход, который связан с холинорецепторами постсинаптической мембраны, тогда мышечный синапс блокирует передачу возбуждения. Организм гибнет во время удушья и остановки сокращения дыхательных мышц.

Ботулинус - микробный токсин в синапсе, он блокирует передачу возбуждения, разрушая в пресинаптическом терминале белок синтаксин, управляемый выходом в синаптическую щель ацетилхолина. Несколько отравляющих боевых веществ, фармокологических препаратов (неостигмин и прозерин), а также инсектициды блокируют проведение возбуждения в нервно-мышечный синапс при помощи инактивации ацетилхолинэстеразы - фермента, который разрушает ацетилхолин. Поэтому идет накопление в зоне постсинаптической мембраны ацетилхолина, снижается чувствительность к медиатору, производится выход из постсинаптических мембран и погружение в цитозоль рецепторного блока. Ацетилхолин будет неэффективен, и синапс будет заблокирован.

Синапс нервный: особенности и компоненты

Синапс - это соединение места контакта среди двух клеток. Причем каждая из них заключена в свою электрогенную мембрану. Нервный синапс состоит из трех главных компонентов: постсинаптическая мембрана, синаптическая щель и пресинаптическая мембрана. Постсинаптическая мембрана - это нервное окончание, которое проходит к мышце и опускается внутрь мышечной ткани. В пресинаптической области имеются везикулы - это замкнутые полости, имеющие медиатор. Они всегда находятся в движении.

Подходя к мембране нервных окончаний, везикулы сливаются с ней, и медиатор попадает в синаптическую щель. В одной везикуле содержится квант медиатора и митохондрии (они нужны для синтеза медиатора - главного источника энергии), далее синтезируется из холина ацетилхолин и под воздействием фермента ацетилхолинтрансферразы перерабатывается в ацетилСоА).

Синаптическая щель среди пост- и пресинаптических мембран

В разных синапсах величина щели различна. наполнено межклеточной жидкостью, в которой имеется медиатор. Постсинаптическая мембрана накрывает место контакта нервного окончания с иннервируемой клеткой в мионевральном синапсе. В определенных синапсах постсинаптическая мембрана создает складку, возрастает контактная площадь.

Дополнительные вещества, входящие в состав постсинаптической мембраны

В зоне постсинаптической мембраны присутствуют следующие вещества:

Рецептор (холинорецептор в мионевральном синапсе).

Липопротеин (обладает большой схожестью с ацетилхолином). У этого белка присутствует электрофильный конец и ионная головка. Головка поступает в синаптическую щель, происходит взаимодействие с катионовой головкой ацетилхолина. Из-за этого взаимодействия идет изменение постсинаптической мембраны, затем происходит деполяризация, и раскрываются потенциально зависимые Na-каналы. Деполяризация мембраны не считается самоподкрепляющим процессом;

Градуален, его потенциал на постсинаптической мембране зависит от числа медиаторов, то есть потенциал характеризуется свойством местных возбуждений.

Холинэстераза - считается белком, у которого имеется ферментная функция. По строению она схожа с холинорецептором и обладает похожими свойствами с ацетилхолином. Холинэстеразой разрушается ацетилхолин, вначале тот, который связан с холинорецептором. Под действием холинэстеразы холинорецептор убирает ацетилхолин, образуется реполяризация постсинаптической мембраны. Ацетилхолином расщепляется до уксусной кислоты и холина, необходимого для трофики мышечной ткани.

При помощи действующего транспорта выводится на пресинаптическую мембрану холин, он используется для синтеза нового медиатора. Под воздействием медиатора меняется проницаемость в постсинаптической мембране, а под холинэстеразой чувствительность и проницаемость возвращается к начальной величине. Хеморецепторы способны вступать во взаимодействие с новыми медиаторами.

Под вегетативной (от лат. vegetare – расти) деятельностью организма понимают работу внутренних органов, которая обеспечивает энергией и прочими необходимыми для существования компонентами все органы и ткани. В конце XIX века французский физиолог Клод Бернар (Bernard C.) пришёл к выводу, что "постоянство внутренней среды организма – залог его свободной и независимой жизни". Как отмечал он ещё в 1878 году, внутренняя среда организма подчиняется строгому контролю, удерживающему её параметры в определённых рамках. В 1929 году американский физиолог Уолтер Кэннон (Cannon W.) предложил обозначать относительное постоянство внутренней среды организма и некоторых физиологических функций термином гомеостаз (греч. homoios – равный и stasis – состояние). Есть два механизма сохранения гомеостаза: нервный и эндокринный. В этой главе будет рассмотрен первый из них.

11.1. Вегетативная нервная система

Вегетативная нервная система иннервирует гладкие мышцы внутренних органов, сердце и внешнесекреторные железы (пищеварительные, потовые и т.д.). Иногда эту часть нервной системы называют висцеральной (от лат. viscera – внутренности) и очень часто – автономной. Последнее определение подчёркивает важную особенность вегетативной регуляции: она происходит лишь рефлекторно, т.е. не осознаётся и не подчиняется произвольному контролю, тем самым принципиально отличаясь от соматической нервной системы, иннервирующей скелетные мышцы. В англоязычной литературе как правило используется термин автономная нервная система, в отечественной её чаще называют вегетативной.

В самом конце XIX века британский физиолог Джон Лэнгли (Langley J.) подразделил вегетативную нервную систему на три отдела: симпатический, парасимпатический и энтеральный. Эта классификация остаётся общепризнанной и в настоящее время (хотя в отечественной литературе энтеральный отдел, состоящий из нейронов межмышечного и подслизистого сплетений желудочно-кишечного тракта, довольно часто называют метасимпатическим). В этой главе рассматриваются первые два отдела вегетативной нервной системы. Кэннон обратил внимание на их разные функции: симпатический управляет реакциями борьбы или бегства (в английском рифмующемся варианте: fight or flight), а парасимпатический необходим для покоя и усвоения пищи (rest and digest). Швейцарский физиолог Вальтер Хесс (Hess W.) предложил называть симпатический отдел эрготропным, т.е. способствующим мобилизации энергии, интенсивной деятельности, а парасимпатический – трофотропным, т.е. регулирующим питание тканей, восстановительные процессы.

11.2. Периферический отдел вегетативной нервной системы

Прежде всего необходимо отметить, что периферический отдел вегетативной нервной системы является исключительно эфферентным, он служит только для проведения возбуждения к эффекторам. Если в соматической нервной системе для этого нужен всего лишь один нейрон (мотонейрон), то в вегетативной используются два нейрона, соединяющиеся через синапс в специальном вегетативном ганглии (Рис. 11.1).

Тела преганглионарных нейронов расположены в стволе мозга и спинном мозгу, а их аксоны направляются к ганглиям, где находятся тела постганглионарных нейронов. Рабочие органы иннервируются аксонами постганглионарных нейронов.

Симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы отличаются прежде всего местом нахождения преганглионарных нейронов. Тела симпатических нейронов расположены в боковых рогах грудного и поясничного (два-три верхних сегмента) отделов. Преганглионарные нейроны парасимпатического отдела находятся, во-первых, в стволе мозга, откуда аксоны этих нейронов выходят в составе четырёх черепно-мозговых нервов: глазодвигательного (III), лицевого (VII), языкоглоточного (IX) и блуждающего (Х). Во-вторых, парасимпатические преганглионарные нейроны содержатся в крестцовом отделе спинного мозга (Рис. 11.2).

Симпатические ганглии принято подразделять на два типа: паравертебральные и превертебральные. Паравертебральные ганглии образуют т.н. симпатические стволы, состоящие из соединённых продольными волокнами узлов, которые располагаются по обе стороны от позвоночника на протяжении от основания черепа до крестца. В симпатическом стволе большинство аксонов преганглионарных нейронов передают возбуждение постганглионарным нейронам. Меньшая часть преганглионарных аксонов проходит через симпатический ствол к превертебральным ганглиям: шейным, звёздчатому, чревному, верхнему и нижнему брыжеечным – в этих непарных образованиях так же, как и в симпатическом стволе, находятся симпатические постганглионарные нейроны. Кроме того, часть симпатических преганглионарных волокон иннервирует мозговое вещество надпочечников. Аксоны преганглионарных нейронов тонкие и, несмотря на то, что многие из них покрыты миелиновой оболочкой, скорость проведения возбуждения по ним значительно меньше, чем по аксонам мотонейронов.

В ганглиях волокна преганглионарных аксонов ветвятся и образуют синапсы с дендритами многих постганглионарных нейронов (явление дивергенции), которые, как правило, мультиполярны и имеют в среднем около десятка дендритов. На один преганглионарный симпатический нейрон приходится в среднем около 100 постганглионарных нейронов. Вместе с тем, в симпатических ганглиях наблюдаются и конвергенция многих преганглионарных нейронов к одним и тем же постганглионарным. Благодаря этому происходит суммация возбуждения, а значит повышается надёжность передачи сигнала. Большинство симпатических ганглиев располагается достаточно далеко от иннервируемых органов и поэтому у постганглионарных нейронов довольно длинные аксоны, которые лишены миелинового покрытия.

В парасимпатическом отделе преганглионарные нейроны имеют длинные волокна, часть которых миелинизирована: они оканчиваются вблизи иннервируемых органов или в самих органах, где и находятся парасимпатические ганглии. Поэтому у постганглионарных нейронов аксоны оказываются короткими. Соотношение пре- и постганглионарных нейронов в парасимпатических ганглиях отличается от симпатических: оно составляет здесь лишь 1: 2. Большинство внутренних органов имеет как симпатическую, так и парасимпатическую иннервацию, важное исключение из этого правила составляют гладкие мышцы кровеносных сосудов, которые регулируются только симпатическим отделом. И лишь артерии половых органов имеют двойную иннервацию: и симпатическую, и парасимпатическую.

11.3. Тонус вегетативных нервов

Многие вегетативные нейроны обнаруживают фоновую спонтанную активность, т.е. способность самопроизвольно генерировать потенциалы действия в условиях покоя. Это означает, что иннервируемые ими органы при отсутствии какого-либо раздражения из внешней или внутренней среды всё равно получают возбуждение, обычно с частотой от 0,1 до 4 импульсов в секунду. Такая низкочастотная стимуляция по-видимому поддерживает постоянное небольшое сокращение (тонус) гладких мышц.

После перерезки или фармакологической блокады определённых вегетативных нервов иннервируемые органы лишаются их тонического влияния и такая утрата сразу же обнаруживается. Так, например, после односторонней перерезки симпатического нерва, контролирующего сосуды уха кролика, обнаруживается резкое расширение этих сосудов, а после перерезки или блокады блуждающих нервов у экспериментального животного учащаются сокращения сердца. Снятие блокады восстанавливает нормальную частоту сокращений сердца. После перерезки нервов частоту сокращений сердца и сосудистый тонус можно восстановить, если искусственно раздражать периферические отрезки электрическим током, подобрав его параметры так, чтобы они были близки к естественному ритму импульсации.

В результате различных влияний на вегетативные центры (что ещё предстоит рассмотреть в этой главе) их тонус может изменяться. Так, например, если по симпатическим нервам, контролирующим гладкие мышцы артерий, проходит 2 импульса в секунду, то ширина артерий типична для состояния покоя и тогда регистрируется нормальное артериальное давление. Если тонус симпатических нервов повысится и частота поступающих к артериям нервных импульсов увеличится, например до 4-6 в секунду, то гладкие мышцы сосудов будут сокращаться сильнее, просвет сосудов уменьшится, а артериальное давление возрастёт. И наоборот: при снижении симпатического тонуса частота поступающих к артериям импульсов становится меньше обычного, что приводит к расширению сосудов и понижению артериального давления.

Тонус вегетативных нервов имеет исключительно важное значение в регуляции деятельности внутренних органов. Он поддерживается благодаря поступлению к центрам афферентных сигналов, действию на них различных компонентов ликвора и крови, а также координирующему влиянию ряда структур головного мозга, в первую очередь – гипоталамуса.

11.4. Афферентное звено вегетативных рефлексов

Вегетативные реакции можно наблюдать при раздражении почти любой рецептивной области, но чаще всего они возникают в связи со сдвигами различных параметров внутренней среды и активацией интерорецепторов. Так, например, активация механорецепторов, находящихся в стенках полых внутренних органов (кровеносные сосуды, пищеварительный тракт, мочевой пузырь и т.д.) происходит при изменении в этих органах давления или объёма. Возбуждение хеморецепторов аорты и сонных артерий происходит вследствие повышения в артериальной крови напряжения углекислого газа или концентрации ионов водорода, а также при понижении напряжения кислорода. Осморецепторы активируются в зависимости от концентрации солей в крови или в ликворе, глюкорецепторы – в зависимости от концентрации глюкозы – любое изменение параметров внутренней среды вызывает раздражение соответствующих рецепторов и рефлекторную реакцию, направленную на сохранение гомеостаза. Во внутренних органах есть и болевые рецепторы, которые могут возбуждаться при сильном растяжении или сокращении стенок этих органов, при их кислородном голодании, при воспалении.

Интерорецепторы могут принадлежать одному из двух типов чувствительных нейронов. Во-первых, они могут быть чувствительными окончаниями нейронов спинальных ганглиев, и тогда возбуждение от рецепторов проводится, как обычно, в спинной мозг и затем, с помощью вставочных клеток, к соответствующим симпатическим и парасимпатическим нейронам. Переключения возбуждения с чувствительных на вставочные, а затем и эфферентные нейроны часто происходит в определённых сегментах спинного мозга. При сегментарной организации деятельность внутренних органов контролируют вегетативные нейроны, находящиеся в тех же самых сегментах спинного мозга, к которым поступает афферентная информация от этих органов.

Во-вторых, распространение сигналов от интерорецепторов может осуществляться по чувствительным волокнам, входящим в состав самих вегетативных нервов. Так, например, большая часть волокон, образующих блуждающий, языкоглоточный, чревный нервы, принадлежит не вегетативным, а чувствительным нейронам, тела которых находятся в соответствующих ганглиях.

11.5. Характер симпатического и парасимпатического влияния на деятельность внутренних органов

Большинство органов имеют двойную, т.е. симпатическую и парасимпатическую иннервацию. Тонус каждого из этих отделов вегетативной нервной системы может быть уравновешен влиянием другого отдела, но при определённых ситуациях обнаруживается повышенная активность, преобладание одного из них и тогда проявляется подлинный характер влияния этого отдела. Такое изолированное действие можно обнаружить и в экспериментах с перерезкой или фармакологической блокадой симпатических или парасимпатических нервов. После такого вмешательства деятельность рабочих органов изменяется под влиянием сохранившего с ним связь отдела вегетативной нервной системы. Другой способ экспериментального изучения состоит в поочерёдном раздражении симпатических и парасимпатических нервов специально подобранными параметрами электрического тока – этим моделируется повышение симпатического или парасимпатического тонуса.

Влияние двух отделов вегетативной нервной системы на управляемые органы чаще всего противоположно по направленности сдвигов, что даже даёт повод говорить об антагонистическом характере отношений симпатического и парасимпатического отделов. Так, например, при активации симпатических нервов, управляющих работой сердца, происходит увеличение частоты и силы его сокращений, растёт возбудимость клеток проводящей системы сердца, а при повышении тонуса блуждающих нервов регистрируются противоположные сдвиги: частота и сила сердечных сокращений уменьшаются, возбудимость элементов проводящей системы снижается. Другие примеры противоположного влияния симпатических и парасимпатических нервов можно видеть в таблице11.1

Несмотря на то, что влияние симпатического и парасимпатического отделов на многие органы оказывается противоположным, они действуют как синергисты, т.е. содружественно. При повышении тонуса одного из этих отделов синхронно снижается тонус другого: это означает, что физиологические сдвиги любой направленности обусловлены согласованными изменениями активности обоих отделов.

11.6. Передача возбуждения в синапсах вегетативной нервной системы

В вегетативных ганглиях и симпатического, и парасимпатического отделов медиатором является одно и то же вещество – ацетилхолин (Рис. 11.3). Этот же медиатор служит химическим посредником для передачи возбуждения от парасимпатических постганглионарных нейронов к рабочим органам. Основным медиатором симпатических постганглионарных нейронов является норадреналин.

Хотя в вегетативных ганглиях и в передаче возбуждения от парасимпатических постганглионарных нейронов на рабочие органы используется один и тот же медиатор, взаимодействующие с ним холинорецепторы не одинаковы. В вегетативных ганглиях с медиатором взаимодействуют никотин-чувствительные или Н-холинорецепторы. Если в эксперименте смочить клетки вегетативных ганглиев 0,5% раствором никотина, то они перестают проводить возбуждение. К такому же результату приводит введение раствора никотина в кровь экспериментальных животных и создание, тем самым, высокой концентрации этого вещества. В малой же концентрации никотин действует подобно ацетилхолину, т.е. возбуждает этот тип холинорецепторов. Такие рецепторы связаны с ионотропными каналами и при их возбуждении открываются натриевые каналы постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы, находящиеся в рабочих органах и взаимодействующие с ацетилхолином постганглионарных нейронов, принадлежат к другому типу: они не реагируют на никотин, зато их можно возбудить малым количеством другого алкалоида – мускарина или блокировать высокой концентрацией этого же вещества. Мускарин-чувствительные или М-холинорецепторы обеспечивают метаботропное управление, в котором участвуют вторичные посредники, а вызываемые действием медиатора реакции развиваются медленнее и сохраняются дольше, чем при ионотропном управлении.

Медиатор симпатических постганглионарных нейронов норадреналин может связываться метаботропными адренорецепторами двух типов: a- или b, соотношение которых в разных органах не одинаково, что и определяет различные физиологические реакции на действие норадреналина. Например, в гладких мышцах бронхов преобладают b-адренорецепторы: действие медиатора на них сопровождается расслаблением мышц, что ведёт к расширению бронхов. В гладких мышцах артерий внутренних органов и кожи больше a-адренорецепторов и здесь мышцы под действием норадреналина сокращаются, что ведёт к сужению этих сосудов. Секрецию потовых желёз контролируют особые, холинэргические симпатические нейроны, медиатором которых является ацетилхолин. Есть сведения и о том, что артерии скелетных мышц тоже иннервируют симпатические холинэргические нейроны. Согласно другой точке зрения артерии скелетных мышц управляются адренэргическими нейронами, причём норадреналин действует на них через a-адренорецепторы. А тот факт, что при мышечной работе, всегда сопровождающейся повышением симпатической активности, артерии скелетных мышц расширяются, объясняют действием гормона мозгового вещества надпочечников адреналина на b-адренорецепторы

При симпатической активации адреналин в больших количествах выделяется из мозгового вещества надпочечников (следует обратить внимание на иннервацию мозгового вещества надпочечников симпатическими преганглионарными нейронами), и тоже взаимодействует с адренорецепторами. Это усиливает симпатическую реакцию, поскольку кровь приносит адреналин и к тем клеткам, вблизи которых нет окончаний симпатических нейронов. Норадреналин и адреналин стимулируют расщепление гликогена в печени и липидов в жировой ткани, действуя там на b-адренорецепторы. В сердечной мышце b-рецепторы намного чувствительнее к норадреналину, чем к адреналину, тогда как в сосудах и бронхах их легче активирует адреналин. Эти различия послужили основанием для разделения b-рецепторов на два типа: b1 (в сердце) и b2 (в других органах).

Медиаторы вегетативной нервной системы могут действовать не только на постсинаптическую, но и на пресинаптическую мембрану, где тоже имеются соответствующие рецепторы. Пресинаптические рецепторы используются для регуляции количества выделяемого медиатора. Например, при повышенной концентрации норадреналина в синаптической щели он действует на пресинаптические a-рецепторы, что приводит к уменьшению его дальнейшего выделения из пресинаптического окончания (отрицательная обратная связь). Если же концентрация медиатора в синаптической щели становится низкой, с ним взаимодействуют преимущественно b-рецепторы пресинаптической мембраны, а это ведёт к повышению выделения норадреналина (положительная обратная связь).

По такому же принципу, т.е. с участием пресинаптических рецепторов, осуществляется регуляция выделения ацетилхолина. Если окончания симпатических и парасимпатических постганглионарных нейронов оказываются поблизости друг от друга, то возможно реципрокное влияние их медиаторов. Например, пресинаптические окончания холинэргических нейронов содержат a-адренорецепторы и, если на них подействует норадреналин, то выделение ацетилхолина уменьшится. Таким же образом ацетилхолин может уменьшать выделение норадреналина, если присоединится к М-холинорецепторам адренэргического нейрона. Таким образом, симпатический и парасимпатический отделы конкурируют даже на уровне постганглионарных нейронов.

Очень многие лекарственные препараты действуют на передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы, a-адреноблокаторы, b-блокаторы и т.д.) и поэтому широко применяются в медицинской практике для коррекции различного рода нарушений вегетативной регуляции.

11.7. Центры вегетативной регуляции спинного мозга и ствола

Многие преганглионарные и постганглионарные нейроны способны активироваться независимо друг от друга. Например, одни симпатические нейроны управляют потоотделением, а другие – кожным кровотоком, секрецию слюнных желёз повышают одни парасимпатические нейроны, а секрецию железистых клеток желудка – другие. Существуют такие методы обнаружения активности постганглионарных нейронов, которые позволяют отличить сосудосуживающие нейроны кожи от холинэргических нейронов, управляющих сосудами скелетных мышц или от нейронов, действующих на волосковые мышцы кожи.

Топографически организованный вход афферентных волокон от разных рецептивных областей к определённым сегментам спинного мозга или разным областям ствола возбуждает вставочные нейроны, а они передают возбуждение преганглионарным вегетативным нейронам, замыкая таким образом рефлекторную дугу. Наряду с этим для вегетативной нервной системы характерна интегративная деятельность, которая особенно выражена в симпатическом отделе. При определённых обстоятельствах, например, при переживании эмоций может повышаться активность всего симпатического отдела, а соответственно этому снижается активность парасимпатических нейронов. Кроме того, активность вегетативных нейронов согласуется с деятельностью мотонейронов, от которых зависит работа скелетных мышц, но их снабжение необходимыми для работы глюкозой и кислородом осуществляется под контролем вегетативной нервной системы. Участие вегетативных нейронов в интегративной деятельности обеспечивают вегетативные центры спинного мозга и ствола.

В грудном и поясничном отделах спинного мозга находятся тела симпатических преганглионарных нейронов, которые образуют промежуточно-боковое, вставочное и небольшое центрально-вегетативное ядра. Симпатические нейроны, контролирующие потовые железы, сосуды кожи и скелетных мышц располагаются латерально по отношению к нейронам, регулирующим деятельность внутренних органов. По такому же принципу расположены в крестцовом отделе спинного мозга парасимпатические нейроны: латерально – иннервирующие мочевой пузырь, медиально – толстый кишечник. После отделения спинного мозга от головного вегетативные нейроны способны ритмически разряжаться: например, симпатические нейроны двенадцати сегментов спинного мозга, объединённые внутриспинальными проводящими путями, могут, в определённой степени, рефлекторно регулировать тонус кровеносных сосудов. Однако у спинальных животных число разряжающихся симпатических нейронов и частота разрядов оказываются меньше, чем у интактных. Это значит, что контролирующие тонус сосудов нейроны спинного мозга стимулируются не только афферентным входом, но и центрами головного мозга.

В стволе мозга находятся сосудодвигательный и дыхательный центры, которые ритмически активируют симпатические ядра спинного мозга. К стволу непрерывно поступает афферентная информация от баро- и хеморецепторов и в соответствии с её характером вегетативные центры определяют изменения тонуса не только симпатических, но и парасимпатических нервов, контролирующих, например, работу сердца. Это рефлекторная регуляция, в которую вовлекаются и мотонейроны дыхательных мышц – они ритмически активируются дыхательным центром.

В ретикулярной формации мозгового ствола, где расположены вегетативные центры, используется несколько медиаторных систем, осуществляющих контроль важнейших гомеостатических показателей и находящихся в сложных отношениях между собой. Здесь одни группы нейронов могут стимулировать деятельность других, тормозить активность третьих и одновременно испытывать влияние и тех, и других на себе. Наряду с центрами регуляции кровообращения и дыхания здесь находятся нейроны, координирующие многие пищеварительные рефлексы: слюноотделение и глотание, выделение желудочного сока, моторику желудка; отдельно можно упомянуть защитный рвотный рефлекс. Разные центры постоянно координируют свою деятельность друг с другом: например, при глотании рефлекторно закрывается вход в дыхательные пути и, благодаря этому, предупреждается вдох. Активность стволовых центров подчиняет себе деятельность вегетативных нейронов спинного мозга.

11. 8. Роль гипоталамуса в регуляции вегетативных функций

На гипоталамус приходится менее 1% объёма мозга, однако он играет решающую роль в регуляции вегетативных функций. Это объясняется несколькими обстоятельствами. Во-первых, гипоталамус оперативно получает информацию от интерорецепторов, сигналы от которых поступают к нему через ствол мозга. Во-вторых, сюда приходит информация от поверхности тела и от ряда специализированных сенсорных систем (зрительная, обонятельная, слуховая). В-третьих, некоторые нейроны гипоталамуса имеют собственные осмо-, термо- и глюкорецепторы (такие рецепторы называются центральными). Они могут реагировать на сдвиги осмотического давления, температуры и уровня глюкозы в ликворе и крови. В связи с этим следует напомнить, что в гипоталамусе меньше, по сравнению с остальным мозгом, проявляются свойства гематоэнцефалического барьера. В-четвёртых, гипоталамус имеет двусторонние связи с лимбической системой мозга, ретикулярной формацией и корой больших полушарий, что позволяет ему координировать вегетативные функции с определённым поведением, например, с переживанием эмоций. В-пятых, гипоталамус образует проекции на вегетативные центры ствола и спинного мозга, что позволяет ему осуществлять прямой контроль деятельности этих центров. В-шестых, гипоталамус контролирует важнейшие механизмы эндокринной регуляции (См. главу 12).

Важнейшие для вегетативной регуляции переключения осуществляют нейроны ядер гипоталамуса (Рис. 11.4), в разных классификациях их насчитывают от 16 до 48. В 40-х годах ХХ века Вальтер Хесс (Hess W.) через введённые с помощью стереотаксической техники электроды последовательно раздражал разные области гипоталамуса у экспериментальных животных и обнаружил при этом разные комбинации вегетативных и поведенческих реакций.

При стимуляции задней области гипоталамуса и прилегающего к водопроводу серого вещества у подопытных животных повышалось кровяное давление, увеличивалась частота сокращений сердца, учащалось и углублялось дыхание, расширялись зрачки, а также поднималась шерсть, изгибалась горбом спина и оскаливались зубы, т.е. вегетативные сдвиги говорили об активации симпатического отдела, а поведение было аффективно-оборонительным. Раздражение ростральных отделов гипоталамуса и преоптической области вызывало у тех же животных пищевое поведение: они начинали есть, даже если были досыта накормлены, при этом увеличивалось выделение слюны и усиливалась моторика желудка и кишечника, а частота сердечных сокращений и дыхания уменьшалась, становился меньшим и мышечный кровоток, что вполне характерно для повышения парасимпатического тонуса. Одну область гипоталамуса с лёгкой руки Хесса стали называть эрготропной, а другую – трофотропной; их отделяет друг от друга каких-нибудь 2-3 мм.

Из этих и многих других исследований постепенно сложилось представление о том, что активация разных областей гипоталамуса запускает уже предуготованный комплекс поведенческих и вегетативных реакций, а значит роль гипоталамуса состоит в том, чтобы оценить поступающую к нему из разных источников информацию и на её основе выбрать тот или иной вариант, объединяющий поведение с определённой активностью обоих отделов вегетативной нервной системы. Само же поведение можно в этой ситуации рассматривать как деятельность, направленную на предупреждение возможных сдвигов внутренней среды. Следует обратить внимание, что не только уже произошедшие отклонения гомеостаза, но и любое потенциально угрожающее гомеостазу событие может активировать необходимую деятельность гипоталамуса. Так, например, при внезапной угрозе вегетативные сдвиги у человека (увеличение частоты сокращений сердца, повышение кровяного давления и т.п.) происходят быстрее, чем он обратится в бегство, .т.е. такие сдвиги уже учитывают характер последующей мышечной активности.

Непосредственный контроль тонуса вегетативных центров, а значит и выходной активности вегетативной нервной системы, гипоталамус осуществляет с помощью эфферентных связей с тремя важнейшими областями (Рис. 11.5):

1). Ядро солитарного тракта в верхнем отделе продолговатого мозга, которое является главным адресатом сенсорной информации от внутренних органов. Оно взаимодействует с ядром блуждающего нерва и других парасимпатических нейронов и участвует в контроле температуры, кровообращения и дыхания. 2). Ростральная вентральная область продолговатого мозга, имеющая решающее значение в повышении общей выходной активности симпатического отдела. Эта активность проявляется в повышении кровяного давления, увеличении частоты сокращений сердца, секреции потовых желёз, расширении зрачков и сокращении мышц, поднимающих волосы. 3). Вегетативные нейроны спинного мозга, на которые гипоталамус может оказывать прямое влияние.

11.9. Вегетативные механизмы регуляции кровообращения

В замкнутой сети кровеносных сосудов и сердца (Рис. 11.6) постоянно движется кровь, объём которой составляет в среднем 69 мл/кг массы тела у взрослых мужчин и 65 мл/кг массы тела у женщин (т.е. при массе тела 70 кг он составит соответственно 4830 мл и 4550 мл). В состоянии покоя от 1/3 до 1/2 этого объёма не циркулирует по сосудам, а находится в кровяных депо: капиллярах и венах брюшной полости, печени, селезёнки, лёгких, подкожных сосудов.

При физической работе, эмоциональных реакциях, стрессе эта кровь переходит из депо в общий кровоток. Движение крови обеспечивают ритмические сокращения желудочков сердца, каждое из которых изгоняет в аорту (левый желудочек) и лёгочную артерию (правый желудочек) приблизительно по 70 мл крови, а при тяжёлой физической нагрузке у хорошо тренированных людей этот показатель (его называют систолическим или ударным объёмом) может увеличиваться до 180 мл. Сердце взрослого человека сокращается в покое приблизительно 75 раз в минуту, а значит за это время через него должно пройти свыше 5 литров крови (75´70 = 5250 мл) – этот показатель называется минутным объёмом кровообращения. При каждом сокращении левого желудочка давление в аорте, а затем в артериях повышается до 100-140 мм рт. ст. (систолическое давление), а к началу следующего сокращения опускается до 60-90 мм (диастолическое давление). В лёгочной артерии эти показатели меньше: систолическое – 15-30 мм, диастолическое – 2-7 мм – это связано с тем, что т.н. малый круг кровообращения, начинающийся от правого желудочка и доставляющий кровь к лёгким, короче большого, а потому оказывает меньшее сопротивление току крови и не требует высокого давления. Таким образом, главными показателями функции кровообращения оказываются частота и сила сердечных сокращений (от неё зависит систолический объём), систолическое и диастолическое давление, которые определяются объёмом жидкости в замкнутой системе кровобращения, минутным объёмом кровотока и сопротивлением сосудов этому кровотоку. Сопротивление сосудов изменяется в связи с сокращениями их гладких мышц: чем уже становится просвет сосуда, тем большее сопротивление кровотоку он оказывает.

Постоянство объёма жидкости в организме регулируют гормоны (См. главу 12), но какая часть крови будет находиться в депо, а какая циркулировать по сосудам, какое сопротивление окажут сосуды кровотоку – зависит от управления сосудами симпатическим отделом. Работу сердца, а значит и величину артериального давления, в первую очередь систолического, контролируют и симпатические, и блуждающие нервы (хотя эндокринные механизмы и местная саморегуляция здесь тоже играют важную роль). Механизм слежения за изменениями важнейших параметров системы кровообращения довольно прост, он сводится к непрерывной регистрации барорецепторами степени растяжения дуги аорты и места разделения общих сонных артерий на наружные и внутренние (эта область называется каротидным синусом). Этого достаточно, поскольку растяжение указанных сосудов отражает и работу сердца, и сопротивление сосудов, и объём крови.

Чем сильнее растягиваются аорта и сонные артерии, тем с большей частотой распространяются от бароцепторов нервные импульсы по чувствительным волокнам языкоглоточного и блуждающего нервов к соответствующим ядрам продолговатого мозга. Это приводит к двум последствиям: повышению влияния блуждающего нерва на сердце и понижению симпатического влияния на сердце и сосуды. В результате уменьшается работа сердца (снижается минутный объём) и понижается тонус сосудов, оказывающих сопротивление кровотоку, а это приводит к уменьшению растяжения аорты и сонных артерий и соответственному уменьшению импульсации от барорецепторов. Если она станет понижаться, то произойдёт повышение симпатической активности и снизится тонус блуждающих нервов, а в результате опять восстановится надлежащее значение важнейших параметров кровообращения.

Непрерывное движение крови необходимо, в первую очередь, для того, чтобы доставлять работающим клеткам кислород от лёгких, а образующийся в клетках углекислый газ уносить к лёгким, где он выделяется из организма. Содержание этих газов в артериальной крови поддерживается на неизменном уровне, который отражают значения их парциального давления (от лат. pars – часть, т.е. частичного от целого атмосферного): кислорода – 100 мм рт. ст., углекислого газа – около 40 мм рт. ст. Если ткани станут работать интенсивнее, то они начнут забирать из крови больше кислорода и отдавать в неё больше углекислого газа, что приведёт соответственно к понижению содержания кислорода и повышению – углекислого газа в артериальной крови. Эти сдвиги улавливают хеморецепторы, расположенные в тех же сосудистых областях, что и барорецепторы, т.е. в аорте и развилках сонных артерий, питающих мозг. Поступление более частых сигналов от хеморецепторов в продолговатый мозг приведёт к активации симпатического отдела и уменьшению тонуса блуждающих нервов: в результате усилится работа сердца, повысится тонус сосудов и под большим давлением кровь станет быстрее циркулировать между лёгкими и тканями. Одновременно с этим увеличенная по частоте импульсация от хеморецепторов сосудов приведёт к учащению и углублению дыхания и быстро циркулирующая кровь станет быстрее насыщаться кислородом и освобождаться от излишков углекислого газа: в итоге показатели газового состава крови нормализуются.

Таким образом, барорецепторы и хеморецепторы аорты и сонных артерий незамедлительно реагируют на сдвиги гемодинамических параметров (проявляющиеся увеличением или уменьшением растяжения стенок этих сосудов), а также на изменения насыщения крови кислородом и углекислым газом. Вегетативные центры, получившие от них информацию, так изменяют тонус симпатического и парасимпатического отделов, что оказываемое ими на рабочие органы влияние приводит к нормализации отклонившихся от гомеостатических констант параметров.

Конечно, это лишь часть сложной системы регуляции кровообращения, в которой наряду с нервными существуют ещё гуморальные и местные механизмы регуляции. Например, любой особенно интенсивно работающий орган потребляет больше кислорода и образует больше недоокисленных продуктов обмена, которые способны сами расширять сосуды, снабжающие орган кровью. В результате он начинает забирать из общего потока крови больше, чем забирал прежде, а потому в центральных сосудах из-за уменьшающегося объёма крови понижается давление и возникает необходимость регулировать этот сдвиг уже с помощью нервных и гуморальных механизмов.

При физической работе система кровообращения должна прилаживаться и к мышечным сокращениям, и к повышенному потреблению кислорода, и к накоплению продуктов обмена, и к изменяющейся активности других органов. При различных поведенческих реакциях, при переживании эмоций в организме происходят сложные изменения, отражающиеся на постоянстве внутренней среды: в таких случаях весь комплекс таких изменений, активирующих разные области мозга, непременно отражается на активности нейронов гипоталамуса, а он уже координирует механизмы вегетативной регуляции с мышечной работой, эмоциональным состоянием или поведенческими реакциями.

11.10. Основные звенья регуляции дыхания

При спокойном дыхании в лёгкие во время вдоха входит около 300-500 куб. см воздуха и такой же объём воздуха при выдохе уходит в атмосферу – это т.н. дыхательный объём. После спокойного вдоха можно дополнительно вдохнуть 1,5-2 литра воздуха – это резервный объём вдоха, а после обычного выдоха можно изгнать из лёгких ещё 1-1,5 литра воздуха – это резервный объём выдоха. Сумма дыхательного и резервных объёмов составляет т.н. жизненную ёмкость лёгких, которую обычно определяют с помощью спирометра. Взрослые люди дышат в среднем 14-16 раз в минуту, вентилируя за это время через лёгкие 5-8 литров воздуха – это минутный объём дыхания. При увеличении глубины дыхания за счёт резервных объёмов и одновременном повышении частоты дыхательных движений можно в несколько раз увеличить минутную вентиляцию лёгких (в среднем до 90 литров в минуту, а тренированные люди способны удвоить и этот показатель).

Воздух поступает в альвеолы лёгких – воздушные ячейки, густо оплетённые сетью кровеносных капилляров, несущих венозную кровь: она мало насыщена кислородом и избыточно – углекислым газом (Рис. 11.7).

Очень тонкие стенки альвеол и капилляров не препятствуют газообмену: по градиенту парциальных давлений кислород из альвеолярного воздуха переходит в венозную кровь, а углекислый газ диффундирует в альвеолы. В результате от альвеол течёт артериальная кровь с парциальным давлением в ней кислорода около 100 мм рт. ст., а углекислого газа – не более 40 мм рт. ст.. Вентиляция лёгких всё время обновляет состав альвеолярного воздуха, а непрерывный кровоток и диффузия газов через лёгочную мембрану позволяют постоянно превращать венозную кровь в артериальную.

Вдох происходит благодаря сокращениям дыхательных мышц: наружных межрёберных и диафрагмы, которые управляются двигательными нейронами шейного (диафрагма) и грудного отдела спинного мозга (межрёберные мышцы). Эти нейроны активируются нисходящими из дыхательного центра ствола мозга путями. Дыхательный центр образуют несколько групп нейронов продолговатого мозга и моста, одна из них (дорсальная инспираторная группа) самопроизвольно активируется в условиях покоя 14-16 раз в минуту, а это возбуждение проводится к двигательным нейронам дыхательных мышц. В самих лёгких, в покрывающей их плевре и в воздухоносных путях есть чувствительные нервные окончания, которые возбуждаются при растяжении лёгких и движении воздуха по дыхательным путям во время вдоха. Сигналы от этих рецепторов поступают в дыхательный центр, который на их основе регулирует продолжительность и глубину вдоха.

При нехватке кислорода в воздухе (например, в разряжённом воздухе горных вершин) и при физической работе насыщение крови кислородом уменьшается. При физической работе одновременно с этим растёт содержание углекислого газа в артериальной крови, поскольку лёгкие, работая в обычном режиме, не успевают очищать от него кровь до необходимой кондиции. На сдвиг газового состава артериальной крови реагируют хеморецепторы аорты и сонных артерий, сигналы от которых поступают к дыхательному центру. Это приводит к изменению характера дыхания: вдох происходит чаще и делается глубже за счёт резервных объёмов, выдох, обычно пассивный, становится при таких обстоятельствах форсированным (активируется вентральная группа нейронов дыхательного центра и начинают действовать внутренние межрёберные мышцы). В результате этого увеличивается минутный объём дыхания и большая вентиляция лёгких при одновременно увеличенном потоке крови через них позволяет восстановить газовый состав крови до гомеостатического стандарта. Сразу после интенсивной физической работы у человека сохраняется одышка и учащённый пульс, которые прекращаются, когда кислородный долг будет погашен.

Ритм активности нейронов дыхательного центра приспосабливается и к ритмической деятельности дыхательных, и других скелетных мышц, от проприоцепторов которых он непрерывно получает информацию. Координацию дыхательной ритмики с другими гомеостатическими механизмами осуществляет гипоталамус, он же, взаимодействуя с лимбической системой и корой, меняет модель дыхания при эмоциональных реакциях. Кора больших полушарий может оказывать прямое влияние на функцию дыхания, приспосабливая его к разговору или пению. Только непосредственное влияние коры позволяет произвольно изменять характер дыхания, намеренно задерживать его, урежать или учащать, но всё это возможно лишь в ограниченных пределах. Так, например, произвольная задержка дыхания у большинства людей не превышает минуты, после чего оно непроизвольно возобновляется из-за чрезмерного накопления углекислого газа в крови и одновременного уменьшения в ней кислорода.

Резюме

Постоянство внутренней среды организма является гарантом его свободной деятельности. Быстрое восстановление смещённых гомеостатических констант осуществляет вегетативная нервная система. Она способна также предупреждать возможные сдвиги гомеостаза, связанные с изменениями внешней среды. Два отдела вегетативной нервной системы одновременно контролируют деятельность большинства внутренних органов, оказывая на них противоположное влияние. Повышение тонуса симпатических центров проявляется эрготропными реакциями, а повышение парасимпатического тонуса – трофотропными. Активность вегетативных центров координирует гипоталамус, он согласует их деятельность с работой мышц, эмоциональными реакциями и поведением. Гипоталамус взаимодействует с лимбической системой мозга, ретикулярной формацией и корой больших полушарий. Вегетативные механизмы регуляции играют главную роль в осуществлении жизненно важных функций кровообращения и дыхания.

Вопросы для самоконтроля

165. В каком отделе спинного мозга находятся тела парасимпатических нейронов?

А. Шейный; Б. Грудной; В. Верхние сегменты поясничного отдела; Г. Нижние сегменты поясничного отдела; Д. Крестцовый.

166. Какие черепно-мозговые нервы не содержат волокон парасимпатических нейронов?

А. Тройничные; Б. Глазодвигательные; В. Лицевые; Г. Блуждающие; Д. Языкоглоточные.

167. Какие ганглии симпатического отдела следует отнести к паравертебральным?

А. Симпатический ствол; Б. Шейный; В. Звёздчатый; Г. Чревный; В. Нижний брыжеечный.

168. Какой из указанных ниже эффекторов получает в основном лишь симпатическую иннервацию?

А. Бронхи; Б. Желудок; В. Кишечник; Г. Кровеносные сосуды; Д. Мочевой пузырь.

169. Что из перечисленного отражает повышение тонуса парасимпатического отдела?

А. Расширение зрачков; Б. Расширение бронхов; В. Повышение частоты сокращений сердца; Г. Повышение секреции пищеварительных желёз; Д. Повышение секреции потовых желёз.

170. Что из указанного характерно для повышения тонуса симпатического отдела?

А. Повышение секреции бронхиальных желёз; Б. Усиление моторики желудка; В. Повышение секреции слёзных желёз; Г. Сокращение мускулатуры мочевого пузыря; Д. Увеличенное расщепление углеводов в клетках.

171. Деятельность какой эндокринной железы контролируется симпатическими преганглионарными нейронами?

А. Кора надпочечников; Б. Мозговое вещество надпочечников; В. Поджелудочная железа; Г. Щитовидная железа; Д. Околощитовидные железы.

172. С помощью какого нейромедиатора происходит передача возбуждения в симпатических вегетативных ганглиях?

А. Адреналин; Б. Норадреналин; В. Ацетилхолин; Г. Дофамин; Д. Серотонин.

173. С помощью какого медиатора парасимпатические постганглионарные нейроны обычно действуют на эффекторы?

А. Ацетилхолин; Б. Адреналин; В. Норадреналин; Г. Серотонин; Д. Вещество Р.

174. Что из указанного характеризует Н-холинорецепторы?

А. Принадлежат постсинаптической мембране рабочих органов, регулируемых парасимпатическим отделом; Б. Ионотропные; В. Активируются мускарином; Г. Относятся только к парасимпатическому отделу; Д. Находятся только на пресинаптической мембране.

175. Какие рецепторы должны связаться с медиатором, чтобы в эффекторной клетке началось повышенное расщепление углеводов?

А. a-адренорецепторы; Б. b-адренорецепторы; В. Н-холинорецепторы; Г. М-холинорецепторы; Д. Ионотропные рецепторы.

176. Какая структура мозга осуществляет координацию вегетативных функций и поведения?

А. Спинной мозг; Б. Продолговатый мозг; В. Средний мозг; Г. Гипоталамус; Д. Кора больших полушарий.

177. Какой гомеостатический сдвиг окажет непосредственное действие на центральные рецепторы гипоталамуса?

А. Повышение артериального давления; Б. Повышение температуры крови; В. Увеличение объёма крови; Г. Повышение парциального давления кислорода в артериальной крови; Д. Снижение кровяного давления.

178. Чему равна величина минутного объёма кровообращения, если ударный объём равен 65 мл, а частота сокращений сердца – 78 в одну минуту?

А. 4820 мл; Б. 4960 мл; В. 5070 мл; Г. 5140 мл; Д. 5360 мл.

179. Где расположены барорецепторы, поставляющие информацию вегетативным центрам продолговатого мозга, осуществляющим регуляцию работы сердца и артериального давления?

А. Сердце; Б. Аорта и сонные артерии; В. Крупные вены; Г. Мелкие артерии; Д. Гипоталамус.

180. В положении лёжа у человека рефлекторно уменьшается частота сокращений сердца и артериальное давление. Активация каких рецепторов вызывает эти изменения?

А. Интрафузальные рецепторы мышц; Б. Сухожильные рецепторы Гольджи; В.Вестибулярные рецепторы; Г. Механорецепторы дуги аорты и сонных артерий; Д. Внутрисердечные механорецепторы.

181. Какое событие скорее всего произойдёт вследствие повышения напряжения углекислого газа в крови?

А. Уменьшение частоты дыхания; Б. Уменьшение глубины дыхания; В. Уменьшение частоты сокращений сердца; Г. Уменьшение силы сокращений сердца; Д. Повышение артериального давления.

182. Чему равна жизненная ёмкость лёгких, если дыхательный объём составляет 400 мл, резервный объём вдоха – 1500 мл, а резервный объём выдоха – 2 л?

А. 1900 мл; Б. 2400 мл; В. 3,5 л; Г. 3900 мл; Д. По имеющимся данным жизненную ёмкость лёгких определить невозможно.

183. Что может произойти вследствие непродолжительной произвольной гипервентиляции лёгких (частого и глубокого дыхания)?

А. Повышение тонуса блуждающих нервов; Б. Повышение тонуса симпатических нервов; В. Повышение импульсация от сосудистых хеморецепторов; Г. Повышение импульсация от барорецепторов сосудов; Д. Повышение систолического давления.

184. Что понимают под тонусом вегетативных нервов?

А. Их способность возбуждаться при действии раздражителя; Б. Способность проводить возбуждение; В. Наличие спонтанной фоновой активности; Г. Повышение частоты проводимых сигналов; Д. Любое изменение частоты передаваемых сигналов.

Симпатическая нервная система наряду с парасимпатической яв­ляется составной частью вегетативной (эффекторной) нервной систе­мы, регулирующей непроизвольную активность внутренних органов животных и человека.
Симпатическая нервная система, как и парасимпатическая, состо­ит из двигательных нейронов, иннервирующих гладкую мускулатуру эффекторных органов, и включает нейроны 2 типов - преганглионар- ные и постганглионарные.
Тела преганглионарных нейронов вегетативной нервной системы лежат в головном или спинном мозге, а их немиелинизированные ак­соны покидают центральную нервную систему (ЦНС) в составе перед­них корешков сегментарного нерва и образуют синапсы с дендрита- ми постганглионарных нейронов. Тела постганглионарных нейронов находятся в ганглии, а немиелизированные аксоны направляются к органу-эффектору. Общий контроль активности вегетативной нервной системы осуществляется центрами, расположенными в спинном и продолговатом мозге, а также гипоталамусе.
К симпатической нервной системе относят волокна (симпатиче­ские нервные волокна), берущие начало от нейронов, расположенных в грудино-поясничном отделе спинного мозга. Выделяют пре- и пост­ганглионарные симпатические волокна.
По образующимся в синапсах вегетативной нервной системы медиаторам все эфферентные нервы вегетативной нервной системы можно разделить на адренергические (медиатор норадреналин) и хо­линергические (медиатор ацетилхолин).
Из всех синапсов вегетативной нервной системы, расположенных в ганглиях и в области окончаний постганглионарных волокон, нора­дреналин является медиатором только в окончаниях постганглионар­ных волокон, которые соответствуют преганглионарным волокнам, выходящим из пределов грудино-поясничного отдела спинного мозга.
Приведенные физиологические данные лежат в основе современной классификации веществ, действующих в области синаптической пере­дачи нервных импульсов, как адренергических и холинергических.
Помимо симпатической нервной системы, адренергическая ре­гуляция внутренних органов реализуется с участием структур, ана­томически с ней не связанных, например внесинаптических (неин- нервируемых) адренорецепторов, которые реагируют в основном на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле.
Если экзогенные адренергические вещества активируют адренер­гическую регуляцию внутренних органов, их называют адреномиме­тическими средствами (адреномиметиками)> если же они ее угнета­ют, то их называют антиадренергическими средствами (веществами) (ранее использовавшийся термин - адренолитики).
Адреномиметики воспроизводят, а антиадренергические вещества блокируют в организме полностью или частично эффекты основных эн­догенных катехоламинов организма - адреналина и норадреналина.
Термин «норадреналин» происходит от условного немецкого со­кращения «NOR», которое расшифровывается как Nohne Radikale, т.е. адреналин без радикала (метильного) при атоме азота.
В литературе наряду с термином «адреналин» и «норадреналин» упо­требляются термины «эпинефрин» (от греч. ерЬ - на, над и перкгов - почка) и «норэпинефрин» соответственно.
По химическому строению катехоламины, адреналин и норад­реналин являются аминами, у которых МН 2 -группа через этильный радикал связана с пирокатехином (катехолом, ортодиоксибензолом), т.е. адреналин и норадреналин - это производные пирокатехинэти- ламина(рис. 4.1).
он
пирокатехинэтидамин (катехоламин)
По химическому строению адреналин и норадреналин близки друг к другу; оба вещества содержат в p-положении гидроксильную группу и отличаются лишь наличием дополнительной метильной группы у адреналина при атоме азота аминогруппы.
Основной мишенью действия адренергических веществ являются адренергические синапсы.
Синапс (от греч. synapsis - соединение) представляет собой структурное образование на месте контакта одного нейрона с дру­гим нейроном или на месте контакта окончания эфферентного нерва с клеткой эффекторного органа.
Синапс состоит из 3 основных элементов: пресинаптической мембраны, синаптической щели и постсинаптической мембраны, выполняющих определенные функции.
В области пресинаптической мембраны синтезируется и выде­ляется медиатор (в случае адренергического синапса норадреналин), оказывающий возбуждающее действие на постсинаптическую мем­брану иннервируемой клетки.
В случае адренергического синапса постсинаптическая мембрана обладает избирательной чувствительностью к химическому агенту - норадреналину и практически нечувствительна к электрическим раз­дражениям.
Избирательная чувствительность постсинаптической мембра­ны к определенным химическим веществам и медиаторам связана с наличием на ее поверхности рецепторов - молекул, обладающих свойствами специфического взаимодействия с молекулами медиато­ра. Рецепторы к медиатору, помимо постсинаптической мембраны, могут находиться и в отдаленных от синапса областях на поверхности мембраны.
Синапсы, в которых медиатором является норадреналин, получи­ли название адренергических (более точно - норадренергических) синапсов, а рецепторные структуры, реагирующие на норадреналин и адреналин, называют адренорецепторами.
Норадреналин (НА) - основной медиатор (нейромедиатор, ней­ротрансмиттер) адренергических синапсов синтезируется в области пресинаптической мембраны синапса в ходе многоступенчатого про­цесса (рис. 4.2) из аминокислоты тирозина, получаемой либо из пищи, либо из незаменимой аминокислоты фенилаланина, которая в печени окисляется путем гидроксилирования в тирозин. Тирозин из пече­ни с током крови приносится к нервным окончаниям, захватывается ими, и в аксоплазме начинается цепь превращений, приводящая к образованию из тирозина НА. Синтез катехоламинов является фер­ментативным процессом. Ферменты, принимающие участие в синтезе катехоламинов, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме тела нервной клетки. С естественным током аксоплазмы они пере­носятся по аксону к нервному окончанию, где происходят все этапы синтеза катехоламинов, вплоть до образования НА.
На стадии образования норадреналина заканчивается процесс биосинтеза катехоламинов в симпатических нервных окончаниях. В хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника он продол­жается до образования адреналина. Процесс превращения нора­дреналина в адреналин катализируется цитозольным ферментом фенилэтаноламин-М-метилтрансферазой, который, помимо мозгового слоя надпочечников, в небольших количествах может присутствовать в нервных окончаниях.
НА находится в симпатических нервных окончаниях в 2 основных формах - свободной и связанной.
Свободный НА, не связанный с какими-либо структурами, состоит из вновь синтезированного в цитоплазме нервных клеток и обратно захваченного из синаптической щели. Его количество составляет 10-20% от всего НА, находящегося в нервных окончаниях.
Связанный НА включает прочно связанный НА, локализованный в крупных синаптических пузырьках (везикулах), и НА, лабильно связанный, локализованный в малых синаптических пузырьках.
Связанный НА в синаптических пузырьках, как и свободный НА, состоит из вновь синтезированного и захваченного из аксоплазмы нервных клеток.
Синаптические пузырьки играют центральную роль в процессах образования, хранения и выброса медиатора в синаптическую щель.
В крупных синаптических пузырьках происходит заключитель­ный этап биосинтеза НА. Малые синаптические пузырьки в основном накапливают НА и участвуют в его секреции в синаптическую щель.
Значительная разница в концентрации НА в синаптических пузырьках и окружающей аксоплазме свидетельствует о том, что в синаптических пузырьках существуют специальные механизмы для поглощения НА. Предполагают, что существует два механизма поступления НА в малый синаптический пузырек: пассивный, по градиенту концентрации, и активный, направленный против гра­диента концентрации, захват НА. Последний механизм захвата НА реализуется в присутствии АТФ с участием фермента Н + -АТФ-азы неспецифичным белковым переносчиком (переносит НА, дофамин, адреналин, серотонин).
Процесс высвобождения НА из нервных окончаний через пре- синаптическую мембрану в синаптическую щель осуществляется не путем диффузии через пресинаптическую мембрану, а путем эк- зоцитоза, т.е. без предварительного выхода в цитоплазму нервной клетки.
Полагают, что увеличение содержания Са 2+ в адренергических окончаниях под влиянием нервного импульса индуцирует секрецию НА из синаптических пузырьков через пресинаптическую мембра­ну. Са 2+ поступает в нервную клетку из внеклеточной жидкости (его концентрация снаружи примерно в 10 000 раз больше) после того, как нервный импульс вызывает деполяризацию нервного оконча­ния. При этом уменьшается разность потенциалов на его мембране и открываются зависимые от разности потенциалов кальциевые каналы.
Поступивший в ходе деполяризации в нервное окончание Са 2+ вызывает высвобождение НА из синаптических пузырьков в синап­тическую щель путем экзоцитоза.
После слияния синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной и выброса их содержимого в синаптическую щель участ­ки пресинаптичекой мембраны, встроившиеся в нее в ходе экзоци­тоза, подвергаются «вырезанию» и эндоцитозу, после чего пре- синаптическая мембрана восстанавливает свои прежние размеры.
При этом поступившие обратно в аксоплазму синаптические пу­зырьки либо повторно используются, либо подвергаются в аппарате Гольджи частичной реконструкции или разрушаются в фаголизосо- мах.
Выделившийся под влиянием нервного импульса из нервного окон­чания НА:
взаимодействует с пре- и постсинаптическими адренорецепто­рами в синаптической области и внесинаптическими адреноре­цепторами;
метаболизируется в постсинаптической клетке, в синаптической щели, а также после диффузии в кровоток в печени;
обратно захватывается нервными окончаниями с последующим повторным использованием и частичной ферментативной инак­тивацией; обратный захват присущ также различным ненейро­нальным тканям.
Суть обратного захвата заключается в уменьшении концентрации, выделившегося в ходе нервного импульса или экзогенно введенного медиатора норадреналина в синаптической щели за счет его поглоще­ния нейрональными или клеточными мембранами других тканей.
При этом полагают, что примерно 80% НА, провзаимодейство- вавшего с адренорецепторами, удаляется (инактивируется) из синап­тической щели за счет механизма обратного захвата. Необходимость быстрого удаления НА из синаптической щели диктуется чисто регу­ляторными причинами. Медиатор должен исчезнуть из рецепторной области достаточно быстро, так как в противном случае его влияние было бы слишком продолжительным и точная регуляция была бы не­возможной.
Процесс нейронального обратного захвата является -зависимым
и действует с участием нескольких избирательных белковых пере­носчиков не только в отношении НА, но и адреналина, дофамина, се­ротонина и ряда близких по химическому строению синтетических и природных аналогов, например амфетамина.
Ферментативная инактивация КА осуществляется в основном за счет 2 ферментов - моноаминоксидазы (МАО) и катехол-О-ме- тилтрансферазы (КОМТ), локализованных в различных органах, особенно в печени и почках (рис. 4.3). МАО и КОМТ разрушают около 10% выделившегося медиатора. В ЦНС ферментативное разрушение норадреналина и других К А в большей степени осуществляется МАО, чем КОМТ; в периферической нервной системе существуют обратные отношения.
МАО является мембраносвязанным ферментом, локализован­ным во внешних мембранах митохондрий, которые непроницаемы для аминов. Субстратом МАО тканей животных являются первич­ные, вторичные и третичные амины. Четвертичные амины МАО не окисляются. Различают изоферменты МАО типа А (МАО А) и МАО типа В (МАО В), отличающиеся чувствительностью к субстратам и ингибиторам. МАО А дезаминирует преимущественно норадрена­лин и серотонин и чувствительна к ингибитору хлоргилину. МАО В дезаминирует фенилэтиламины и бензиламины и ингибируется ди­фенилом.
КОМТ - преимущественно растворимый цитозольный фермент, кофактором КОМТ является Mg 2+ . Существенной активности КОМТ во фракциях синаптических пузырьков, синаптических мембран и митохондрий не обнаружено. КОМТ - внутриклеточный фермент и не локализуется на внешней стороне постсинаптической мембраны, но может проникать в синаптическую щель. Существуют противо­речивые данные о наличии КОМТ в плазме крови. Функциональ­ная роль КОМТ состоит в инактивации свободных катехоламинов в эффекторных клетках, особенно иннервируемых периферической нервной системой. Находящиеся в крови эндогенные и экзогенные катехоламины в основном инактивируются КОМТ печени. КОМТ ка­тализирует О-метилирование катехоламинов. О-метилированные про­изводные катехоламинов обладают в 100 раз меньшей биологической активностью, чем катехоламины. Этот путь более эффективен в плане снижения активности КА, чем дезаминирование.
Результат совместного действия МАО и КОМТ - образование дезаминированного и метилированного продукта - З-метокси-4- гидроксиминдальной кислоты.
Основным объектом воздействия выделившегося в синаптическую щель НА являются адренергические рецепторы (адренорецепторы), расположенные на постсинаптической мембране и, в меньшей степе­ни, расположенные вне синапса (неиннервируемые); последние реа­гируют в основном на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле (адреналин).
Классификация адренорецепторов основана на следующих их свойствах (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989): 1) интенсивность ре­акции на разные агонисты (активаторы адренорецепторов), «предпо­чтение» некоторых эмпирически открытых синтетических агонистов;
2) степень их блокады отдельными синтетическими антагонистами (блокаторами адренорецепторов); 3) механизм трансформации (сти­муляция или ингибирование аденилатциклазы, стимуляция круго­оборота фосфатидилинозитолполифосфатов и др.).
С помощью этих критериев в настоящее время выделяют два основ­ных типа адренергических рецепторов - а и р и несколько их под­типов - с^, а 2 , Р 1? Р 2 , Р 3 , а также, по последним данным, Р 4 (рис. 4.4).

Рис. 4.4. Типы и подтипы адренорецепторов

Более детальное исследование, в том числе с помощью методов мо­лекулярного клонирования, позволило выявить в каждом подтипе а-адренорецепторов еще несколько разновидностей - а 1А, а 2А и др.
Адренорецепторы являются представителями большого семейства рецепторов плазматических мембран клеток, реагирующих на вне­клеточные сигнальные молекулы.
Это семейство помимо а- и р-адренорецепторов включает также М-холинорецепторы, серотониновые рецепторы и др.
По своей структуре рецепторы этого семейства имеют большое сходство в строении и запускают клеточную реакцию с помощью нуклеотидсвязывающих белков (в-белков) (см. ниже).
Адренергические рецепторы широко распространены в организме. По локализации различают центральные и периферические адрено­рецепторы.
Центральные адренорецепторы находятся в различных областях мозга и участвуют в регуляции функции ЦНС.
Периферические адренорецепторы регулируют функции внут­ренних органов и исследованы более подробно (табл. 4.1).
Основной вклад в реакцию того или иного органа на катехоламины и адренергические вещества вносят пост- и внесинаптически располо­женные адренорецепторы.
В большинстве случаев пост- и внесинаптические адренорецеп­торы локализованы на поверхности гладкомышечных или секре­торных клеток органов и тканей, и их возбуждение приводит либо к усилению сокращения (или секреции), либо к расслаблению (умень­шению секреции).
с^- и р^Адренорецепторы в периферических органах обычно имеют постсинаптическую локализацию и поэтому реагируют главным образом на выделяющийся из адренергических нервных окончаний НА.
а 2 -, Р 2 -Адренорецепторы являются пресинаптическими, пост- и внесинаптическими рецепторами. В последнем случае они часто располагаются на форменных элементах крови и на гладкомышечных клетках сосудов и реагируют в первую очередь на катехоламины, на­ходящиеся в кровеносном русле.
Адренорецепторы и их подтипы неравномерно распределены по от­дельным органам. В одних органах и тканях могут находиться адрено­рецепторы нескольких типов и подтипов (сердце, сосуды, ЖКТ и др.), в других - рецепторы только одного типа.
Безусловно, наличие в органе или ткани различных подтипов адренорецепторов облегчает тонкую регуляцию функций органов и тканей. С другой стороны, наличие рецепторов одинаковых типов и подтипов в различных тканях не позволяет получить избирательного эффекта в отношении того или иного органа.
Фармакологический ответ всегда будет представлять собой ре­зультат взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами, расположенными в различных органах и тканях. Такая ситуация в области фармакотерапии будет продолжаться до тех пор, пока не будет установлено различие в строении адренорецепторов отдельных органов (если они вообще есть) и не будут синтезированы вещества, избирательно взаимодействующие с адренорецепторами отдельных органов и тканей организма.

			Таблица 4.1 Топография и основные эффекты периферических а- и р- адренорецепторов в организме Орган, ткань Адренорецепторы (АР) а-адренорецепторы |3-адренорецепторы Сердце а 1 - повышение силы сердечных сокращений (^(преобладает), Р 2 (25% от р -АР сердца), Р 4 - повышение силы и частоты сердечных сокращений Легкие Р 2 (преобладает), Р 1 (25% от р-АР легких) - расслабление гладких мышц трахеи и бронхов Сосуды: артериолы и системные вены с^, а 2 - сужение сосудов в различных сосудистых областях Р 2 - расширение сосудов в различных сосудистых областей ЖКТ а х - расслабление гладких мышц кишечника, сокращение сфинктеров ЖКТ (желудка и кишечника) а 2 (пресинаптические АР в окончаниях холинергических нервов) - расслабление гладких мышц кишечника Р1, Р 2 - расслабление гладких мышц ЖКТ Матка: небеременная, беременная а х - сокращение беременной матки Р 2 - расслабление небеременной и беременной матки Предстательная железа 0^(70% относится к подтипу а 1А) - сокращение гладких мышц предстательной железы Поджелудочная железа а 2 - угнетение секреции инсулина Р 2 - усиление секреции инсулина Печень а 1 - усиление гликогенолиза и глюконеогенеза Р 2 - усиление гликогенолиза и глюконеогенеза Щитовидная железа Р 2 - усиление секреции йодсодержащих гормонов

Орган, ткань	Адренорецепторы (АР)
	а-адренорецепторы	(3-адренорецепторы
Скелетные мышцы		Р 2 - повышение сократительной активности (тремор)
Желчный пузырь и внепеченочные желчные протоки		Р 2 - расслабление
Мочевой пузырь и мочеточники	а 1 - усиление тонуса мочеточников а х - сокращение сфинктера мочевого пузыря	Р 2 - расслабление стенок мочевого пузыря
Жировая ткань (липоциты)	а 2 - угнетение липолиза	Р1,Р 2 ,Р 3 - усиление липолиза
Селезенка	а 1 - сокращение капсулы селезенки	Р 2 - расслабление капсулы селезенки
Глаза	а 1 - сокращение радиальной мышцы радужки (расширение зрачка)
Кожа, пиломотор­ные мышцы	с^ - сокращение мышц, поднимающих волосы (пилоэрекция)
Тромбоциты	а 2 - стимуляция агрегации тромбоцитов
Тучные клетки		Р 2 - угнетение высвобождения гистамина

Примечание. Если не оговорено особо речь идет о пост- и внесинаптических адренорецепторах. При стимуляции обоих типов адренорецепторов (а и Р) конечный эффект определяется их относительной плотно­стью в тканях (например, сужение или расширение сосудов зависит от преобладания в отдельных сосудах сосудосуживающих с^-АР или сосудорасширяющих Р 2 -АР.Пресинаптические рецепторы непосредственно на функции ор­ганов и тканей не влияют.
Будучи локализованными в области пресинаптической мембра­ны, они по принципу обратной связи регулируют выброс медиатора в синаптическую щель.
Так, активация норадреналином пресинаптических ^-адреноре­цепторов уменьшает выделение НА из адренергических нервных окончаний за счет ингибирования активности аденилатциклазы и угнетения входа ионов Са 2+ в нервное окончание в период генерации потенциала действия, а также усиления калиевого тока.
В зависимости от типа (а 2 или Р 2) при активации они могут либо ослаблять, либо усиливать выделение НА в синаптическую щель, уменьшая или увеличивая тем самым действующую на адренорецеп­торы концентрацию медиатора и соответственно оказывая угнетающее или возбуждающее действие на функцию эффекторных клеток.
а-Адренорецепторы делятся на 2 основных подтипа: с^- и аз-адре­норецепторы, отличающиеся по своей локализации, функции и ме­ханизму реализации биологического сигнала.
По расположению в организме различают центральные и пери­ферические а-адренорецепторы. По локализации в синапсе пре-, пост- и внесинаптические а-адренорецепторы.
В последние годы методами молекулярного клонирования было показано наличие 3 подгрупп адренорецепторов в каждом из под­типов а-адренорецепторов (соответственно а 1А, а 1В, а ш и а 2А, а 2В а 2С). Изучение их распределения в организме, структуры и фармакологи­ческих свойств продолжается. Избирательная активация или угнете­ние отдельных из них (а 2А в нейронах головного мозга и а 1А в гладких мышцах предстательной железы) находит практическое применение в клинике для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и предстательной железы.
Широкая распространенность а-адренорецепторов обусловлива­ет многообразие биологических эффектов, возникающих при их воз­буждении или фармакологической блокаде.
а 1 -Адренорецепторы преимущественно локализованы на постси­наптической мембране эффекторных клеток; лишь в последние годы получены доказательства наличия пресинаптических а 1 -адренорецеп­торов.
Топография постсинаптических а^ и а 2 -адренорецепторов, их роль в организме и механизм функционирования различаются.
В сердечно-сосудистой системе найдены а-адренорецепторы (а-АР) обоих типов. В ткани сердца обнаружено значительное число постси­наптических с^-АР; при их возбуждении наблюдается усиление силы и частоты сердечных сокращений.
Находящиеся в артериях и венах с^- и а 2 -АР вызывают сокращение сосудов.
В большинстве случаев в артериальных гладкомышечных клет­ках постсинаптические сц-АР расположены на постсинаптической мембране. а 2 -АР расположены на гладкомышечных клетках внеси- наптически, т.е. в областях, непосредственно не примыкающих к адренергическому синапсу.
Полагают, что о^-АР реагирует на НА, высвобождающийся из адренергических нервных окончаний, а внесинаптически располо­женные а 2 -АР взаимодействуют с катехоламинами, циркулиру­ющими в кровеносном русле.
Считают, что при гипертонической болезни происходит длительная ак­тивация а 2 -АР, приводящая к увеличению сосудистого сопротивления.
Помимо сердечно-сосудистой системы о^-АР расположены и в ряде других органов и тканей, где их возбуждение приводит к усилению сокращений гладких мышц и увеличению секреции.
сц-АР вызывают сокращение капсулы селезенки, мигательной перепонки, пиломоторов, матки, дистальных отделов дыхательных путей легких, сфинктеров желудка, кишечника, мочевого пузыря. Возбуждение а,-АР кишечника вызывает его расслабление.
В печени под влиянием сц-АР активируется фермент глико- генфосфорилаза, усиливается гликогенолиз. Под влиянием с^-АР, находящихся в бурой жировой ткани, усиливается липолиз.
Широко распространены в организме а 2 -адренорецепторы (а 2 -АР), которые бывают 2 видов - пре- и постсинаптические. Пре- синаптические а 2 -АР, расположенные по ходу холинергических не­рвов, иннервирующих ЖКТ, вызывают задержку выделения ацетил- холина, что приводит к его расслаблению и угнетению секреторной функции. а 2 -АР, находящиеся в жировых клетках, угнетают липо­лиз, в р-клетках поджелудочной железы уменьшают высвобождение инсулина (последнее может служить основанием для использования а 2 -адреноблокаторов в антидиабетической терапии).
Активация а 2 -АР циркулирующих в крови тромбоцитов вызывает их агрегацию.
В различных областях ЦНС присутствуют с^- и а 2 -АР, функции которых уточняются.
Центральные а 2 -АР - мишень для гипотензивных препаратов кло- нидина, гуанфацинаи а-метилдофы (действующей через а-метилнор- адреналин).
Центральные а 2 -АР в большом количестве локализованы в пон- томедуллярной области, в которой наблюдается высокая плотность (нор)адренергических синапсов. Основные ядрае этой области: вазомо­торный центр, ядра солитарного тракта и блуждающего нерва. а 2 -АР присутствуют во всех трех ядрах.
При действии агонистов а 2 -адренорецепторов на пресинаптические а 2 -АР происходит задержка выделения медиаторов ЦНС, в частности, таких как серотонин, ацетилхолин и дофамин. Контроль а 2 -АР за вы­делением нескольких медиаторов объясняет разнообразие изменений в ЦНС под влиянием агонистов а 2 -АР.
Активация а 2 -АР может быть причиной развития седативного эф­фекта, анальгезии, брадикардии, гипотензии и других явлений.
р-адренорецепторы (р-АР) подразделяют на два основных подти­па - р^ и р 2 -подтипы.
В настоящее время синтезировано значительное количество более или менее избирательных в отношении р-АР агонистов и антагонистов.
В отличие от рецепторов других типов, веществ, являющихся из­бирательными агонистами р^АР, сравнительно мало. Наиболее из­вестное из них - добутамин. По сравнению с блокаторами Р^АР также невелико число соединений избирательно блокирующих р 2 -АР. Наи­более известное из них бутоксамин.
Исследования по определению подтипов р г АР и Р 2 -АР пока не выявили наличия гетерогенности внутри р^АР и р 2 -АР, хотя не ис­ключено, что она существует.
В настоящее время выделяют наличие 3 подтипов р-адренорецеп- торов в организме: р^, р 2 - и Р 3 -АР.
Подтипы р-АР различаются как по локализации в пределах синап­сов, так и по распределению в организме.
Как и для а-АР, различают центральные и периферические р-АР. В отличие от а-АР, р-АР по отношению к синапсу в основном располо­жены постсинаптически (р^АР) или внесинаптически (р 2 -АР). В пери­ферической части нервной системы найдены пресинаптические р-АР, (по-видимому, подтипа р 2 -АР). Их возбуждение по принципу положи­тельной обратной связи приводит к высвобождению НА, а блокада пресинаптического р 2 -АР соответствующими антагонистами тормо­зит выделение НА в синаптическую щель. В ЦНС пресинаптические р-АР пока не выявлены.
Так же как и для а-АР, широкая распространенность и гетероген­ность р-АР в организме обусловливают многообразие биологических эффектов, возникающих при их возбуждении или блокаде фармако­логическими средствами.
Р*АР и их подтипы встречаются практически во всех тканях и ор­ганах организма. При этом в клетках одного типа могут быть р-АР различных подтипов.
В разных отделах сердца преобладают Р^АР. Их возбуждение при­водит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, прово­димости, повышению возбудимости и автоматизма, активации гли- когенолиза, расширению коронарных сосудов.
Активация Р,-АР, находящихся в ЖКТ, вызывает его расслабле­ние; в белой и бурой жировой ткани они усиливают липолиз.
По сравнению с Р^АР Р 2 -АР более распространены в организ­ме. В силу своей внесинаптической локализации они реагируют в первую очередь на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле.
р 2 -АР находятся в легких, кровеносных сосудах, матке, а также в сердце, жировой ткани, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе, щитовидной железе, семенниках, слезных железах.
Их возбуждение приводит к расширению бронхов и сосудов, рас­слаблению матки, увеличению секреции ренина, инсулина и йодсо­держащих гормонов, активации гликогенолиза в скелетных мышцах и печени, липолиза в жировой ткани.
Пресинаптические р 2 -АР расположены на окончаниях перифери­ческих симпатических и холинергических нервов. При их активации увеличивается высвобождение норадреналина и ацетилхолина.
р 3 -АР участвуют в регуляции липолиза в жировой ткани, что при­водит к повышению теплопродукции. Они обладают гораздо более высоким сродством к НА, чем к адреналину; в отличие от р^АРи р 2 -АР слабо реагируют на р-блокаторы типа пропранолола и не подвержены десенситизации. В настоящее время разрабатываются синтетические агонисты Р 3 -АР, которые, повышая интенсивность обменных процес­сов в организме, могли бы использоваться при ожирении.
По химическому строению а- и р-АР являются гликопротеинами с молекулярной массой 70 000-90 000 дальтон, содержащими не­сколько сотен аминокислот (например, р,-АР, р 2 -АР и р 3 -АР человека содержат 477,413 и 408 аминокислот соответственно).
Белковая цепь рецептора состоит из 7 гидрофобных доменов, каж­дый из которых образует трансмембранную а-спираль, с находящи­мися между ними гидрофильными доменами (петлями), расположен­ными попеременно по обе стороны клеточной мембраны.
Концевая область белковой цепи рецептора, содержащая амино­группу (МН 2), расположена внеклеточно, а содержащая карбоксиль­ную (СООН) группу - внутриклеточно.
Трансмембранные гидрофобные домены примерно одинаковы по размерам и содержат по 20-25 аминокислотных остатков, гидрофиль­ные домены (петли) более вариабельны по длине. Семь трансмембран­ных доменов расположены в мембране в форме «кармана» (pocket).
Трансмембранные домены различных адренорецепторов име­ют сходные участки аминокислотных последовательностей. Так, а- и р-АР сходны между собой на 40%. Большее сходство в строении имеют отдельные подтипы адренорецепторов (подтипы ctj-AP и а 2 -АР сходны между собой на 75%). Аминокислотные последовательности трансмембранных доменов, связывающих эндогенные катехоламины, сходны на 60% для всех трех подтипов p-адренорецепторов.
Различные области рецептора функционально гетерогенны: вы­делены зоны, ответственные за взаимодействие рецептора с адренер­гическими веществами (в дальнейшем - адренергические лиганды или просто лиганды) и G-белками.
Сравнительный анализ химической структуры и активности адре­нергических лигандов выявил их структурные особенности, необходи­мые для взаимодействия с рецепторами. В частности, для проявления максимальной активности в отношении всех типов адренорецепторов необходимо наличие катехолового кольца (бензольное кольцо, содержа­щее 2 гидроксильные группы в 3-м и 4-м положениях), которое образует водородные связи и вступает в гидрофобные взаимодействия с аминокис­лотными боковыми цепями в лигандсвязывающей зоне рецептора.
Эксперименты с заменой аминокислот в белковой цепочке рецеп­тора показали важную роль отдельных аминокислот для лиганд- рецепторного взаимодействия.
Так, замена или даже удаление отдельных участков в гидрофиль­ных петлях адренорецепторов не влияет на лиганд-рецепторное свя­зывание.
В то же время замена отдельных аминокислот в трансмембранных гидрофобных доменах оказывает на него существенное влияние, на­пример замена аспарагиновой аминокислоты под номером 113 (Asp 113) в 3 гидрофобном домене приводит к резкому снижению связывающей способности р 2 -адренорецептора как в отношении агонистов, так и ан­тагонистов.
Аналогичные эксперименты с другими аминокислотами транс­мембранных участков белковой цепочки рецептора позволили вы­сказать предположение о важной роли отдельных аминокислот в его взаимодействии с катехоламинами. Одной из наиболее изученных в этом плане является структура Р 2 -АР, имеющая много общего со струк­турой других типов адренорецепторов (рис. 4.5).
В формировании лигандсвязывающего участка ß-AP участвуют боковые цепи нескольких аминокислот из трансмембранных доменов рецептора, лежащих в его гидрофобной части внутри фосфолипидного бислоя клеточной мембраны.
Среди них аспарагиновая аминокислота под номером 113 (Asp 113), находящейся в 3 трансмембранном гидрофобном домене и имеющая в своем составе несущую отрицательный заряд карбоксильную группу, с которой благодаря электростатическому (ионному) взаимодействию связывается положительно заряженная протонированная аминогруп­па катехоламина.
Гидроксилы катехолового кольца молекулы лиганда образуют во­дородные связи с гидроксильными группами 2 молекул серина под номерами 204 и 207 (Ser 204 и Ser 207), находящимися в 5 трансмембран­ном домене.
Кроме того, катехоловое кольцо лиганда может вступать в гидро­фобное взаимодействие с гидрофобным ароматическим кольцом ами­нокислоты фенилаланина под номером 290 (Phe 290), находящейся в 6-м трансмембранном домене.
Нахождение лигандсвязывающего участка рецептора внутри фосфолипидного бислоя клеточной мембраны объясняет, почему ги­дрофобные ß-адреноблокаторы связываются более прочно, чем эндо­генные гидрофильные катехоламины.
Другой функционально значимый центр ß-AP - область взаимо­действия с G-белками, регулирующими активность эффекторных систем ферментов и ионных каналов (для всех подтипов ß-AP - аде- нилатциклазы). Связывание адренорецептора с G-белками проис­ходит со стороны внутренней поверхности плазматической мембра­ны в месте нахождения самой большой 3-й внутриклеточной петли адренорецептора.
Для связывания с G-белками и активации аденилатциклазы абсо­лютно необходима область петли, состоящая из 8 аминокислот (остат­ки 222-229) и образующая связь между карбоксильным концом 5-го трансмембранного домена и 3-й внутриклеточной петлей.
Модель ß-адренорецептора, представленная на рис. 4.5, рабочая, основана на фармакологическом анализе мутантных рецепторов и ана­лизе зависимости «структура-активность» адренергических лигандов.
Указанная модель взаимодействия разработана для ß 2 -AP, но она универсальна для адренергических рецепторов, так как установ­лено, что все рецепторы, связывающие катехоламины, содержат Asp в позиции, аналогичной Asp 113 в 3 трансмембранном домене ß-адренорецептора, два Ser в 5-м трансмембранном домене и Phe - в 6-м, различия касаются в основном порядкового номера аминокислот в полипептидной цепи рецептора, участвующих в формировании его активного центра.
Помимо обязательных для связывания катехоламинергических лигандов аминокислот, полипептидная цепочка адренорецепторов содержит и другие аминокислотные остатки (аспарагина, тирозина, треонина, триптофана, цистеина и др.), определяющие особенности взаимодействия рецептора с различными адренергическими агони­стами и антагонистами.
Важнейшую роль в изменении функционально-биохимических процессов в клетках при действии катехоламинов и родственных им соединений (агонистов) на адренорецепторы играют G-белки.
Именно G-белки осуществляют трансдукцию (передачу) адренер­гического сигнала с адренорецептора на эффекторные (реализующие эффект) ферменты и ионные каналы.
G-белки - гетеротримеры и состоят из 3 субъединиц (а, ß, у). Важ­нейшую роль из них играет а-субъединица, которая обеспечивает свя­зывание с рецептором и присоединяет ГТФ (гуанозинтрифосфат).
Стимулирующие и ингибирующие Отбелки и &-белки отличаются по строению а-субъединицы (О д содержит а 8 -субъединицу, в. содержит а-субъединицу). р- и у-Субъединицы идентичны у обоих типов белков.
Передача сигнала с рецептора на эффекторные структуры про­исходит в основном с помощью а-субъединицы. На а-субъединице расположен участок, который может связывать либо ГТФ, либо ГДФ (гуанозиндифосфат).
Свободная а-субъединица О-белка - это фермент, обладающий ГТФ-азной активностью, он переводит ГТФ в ГДФ.
Взаимодействие активированного адренергическими лигандами рецептора с О-белками в составе комплекса АР О-белок эффектор- ный фермент (или ионный канал) активирует последние с дальнейши­ми функционально-биохимическими изменениями в клетках. После­довательность событий при этом выглядит следующим образом.
В неактивированном (невозбужденном) состоянии в мембране комплекс рецептора и О-белка находится отдельно от эффекторного фермента или ионного канала.
В невозбужденном состоянии а-субъединица О-белка связана с молекулой ГДФ.
Взаимодействие адренергического лиганда с ответственными за связывание трансмембранными доменами приводит к изменению конформации третьего петлевого домена, с которым за счет карбок­сильного конца связывается О-белок, что сопровождается изменением свойств а-субъединицы О-белка - последняя теряет сродство к ГДФ и связывается с молекулой ГТФ.
Связывание ГТФ с а-субъединицей О-белка приводит к его отще­плению от рецептора и диссоциации на а- и прочно связанные между собой (Зу-субъединицы.
После диссоциации активированная ГТФ а-субъединица и комплекс Ру-субъединиц О-белка действуют на различные эффекторные системы (ферменты и ионные каналы), что далее через систему вторичных мес­сенджеров (посредников) изменяет внутриклеточные процессы.
Если объектом регуляции О-белков является аденилатциклаза (например, для всех подтипов р-АР), то при ее активации в клетке из АТФ синтезируется цАМФ - вторичный мессенджер, запускающий процессы, лежащие в основе активации клетки.
Существует несколько основных типов О-белков стимулирующие (О з) и ингибирующие (О) аденилатциклазу, активирующие фосфоли­пазы (О ч), влияющие на ионные каналы (О о). Каждый основной под­тип адренорецептора отдает предпочтение специфическому классу
О-белков: а^АР - а 2 -АР - 0 /о, р-АР - О в.
Объектом регуляции О-белков помимо аденилатциклазы могут быть и другие ферментативные белки - гуанилатциклаза, фосфоли­паза С, фосфолипаза А 2 , ионные каналы (К + и Са +) и др.
Так как а-субъединица обладает внутренней ГТФ-азной ак­тивностью, то в последующем происходит гидролиз связанного с а-субъединицей ГТФ с образованием ГДФ и Р. и реассоциацией а-субъединицы с Ру-субъединицами. В конечном итоге а-субъединица отщепляется от эффекторного фермента и присоединяется к рецепто­ру. Система приходит в исходное состояние.
Для каждого из подтипов адренорецепторов существует определен­ный механизм трансформации химического сигнала в биологическую реакцию клетки, который реализуется при связывании с рецептором соответствующего адренергического агониста.
Так, основным механизмом, ответственным за работу а^АР, яв­ляется активация О-белками (О ч -белок) фосфолипазы С, которая гидролизует мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5- бифосфат до инозитол-1,4,5-трифосфата (1Р 3 , ИТФ) и диацилглице- рина (ДАГ). 1Р 3 , связываясь со специфичными Са 2+ -каналами эн­доплазматического ретикулума, вызывает высвобождение из него Са 2+ , что приводит к повышению содержания Са 2+ в цитоплазме и активирует кальцийзависимые процессы - сокращение гладких мышц и секрецию желез. Под влиянием ДАГ в присутствии кальция активируется протеинкиназа С. В желудочно-кишечном тракте сти­муляция а^АР и увеличение содержания Са 2 ^ в клетках, наоборот, вызывают расслабление гладких мышц из-за гиперполяризации, развивающейся при открывании зависимых от кальция калиевых каналов (Са 2+ -зависимых калиевых каналов).
Активация каждого из подтипов р-адренорецепторов - р^ р 2 и р 3 - приводит к возрастанию опосредованной через О д -белок активности аденилатциклазы, к повышению уровня цАМФ, к последующей активации цАМФ-зависимой протеинкиназы (про­теинкиназа А), которая за счет фосфорилирования различных белков, в частности ферментативных, изменяет функционально­метаболические процессы в клетке.
В развитии клеточной реакции на активацию адренорецепторов могут участвовать и другие механизмы, связанные с О-белками.
Как известно, при длительном воздействии катехоламинов (КА) и их аналогов происходит постепенное снижение к ним чувствитель­ности тканей. Механизмы снижения реакции тканей на КА разно­образны. Одним из них может быть так называемая десенситизация рецепторов, хорошо изученная в случае р-адреноретдепторов. При свя­зывании адренергических агонистов с (3-АР последний активируется в течение нескольких секунд. Длительное взаимодействие агониста с р-АР приводит к прогрессирующему уменьшению способности р-АР реагировать на связанный агонист. Это явление и носит название десен- ситизации адренорецепторов и на молекулярном уровне заключается в отщеплении адренорецептора от комплекса О д -белок-аденилатциклаза. Процесс десенситизации адренорецепторов развивается в течение не­скольких минут в ходе непосредственного взаимодействия рецептора с агонистом и обусловлен конформационными изменениями в области внутриклеточного карбоксильного (-СООН) конца рецептора, созда­ющими условия для фосфорилирования его отдельных аминокислот­ных остатков. Рецепторы, связывающие О-белки, содержат богатые сериновыми и треониновыми (Эег/ТЬг) аминокислотными остатками области на карбоксильном конце и в 3-й внутриклеточной петле, гидро­ксильные группы (-ОН) которых могут фосфорилироваться под влия­нием протеинкиназ, среди которых цАМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа А) и киназа (3-адренорецепторов. Фосфорилированные киназой (3-адренорецепторов аминокислотные остатки адренорецепто­ра связываются со специфическим белком р-аррестином, что ослабляет взаимодействие между рецептором и 0 8 -белком и усиливает десенсити- зацию. Таким образом, фосфорилированный р-АР становится функ­ционально независимым от О д -белка и аденилатциклазы, что умень­шает ее стимуляцию. Десенситизация, как правило, обратима. После удаления адренергического лиганда под влиянием клеточных фосфа­таз происходит отщепление фосфатных групп от рецептора (дефосфо­рилирование), и он возвращается в исходное состояние. В отличие от р-АР данные о возможности десенситизации а-АР противоречивы.
При длительной стимуляции р-адренорецепторов может прекра­титься и синтез новых молекул рецептора.
Теоретически каждый процесс, протекающий в ходе функциониро­вания адренореактивных структур, может быть объектом стимулиру­ющего или угнетающего воздействия, но практически в настоящее время наиболее изучен и клинически значим процесс влияние лекар­ственных веществ на следующие адренергические процессы и струк­туры:
синаптические и внесинаптические адренорецепторы;
высвобождение медиатора из нервного окончания;
нейрональный или экстранейрональный захват КА;
депонирование и высвобождение КА из синаптических пузырьков;
ферментативный распад КА.