сторінка 1

Одна з найбільш важливих завдань фармацевтичної хімії - це розробка і вдосконалення методів оцінки якості лікарських засобів.

Для встановлення чистоти лікарських речовин використовують різні фізичні, фізико-хімічні, хімічні методи аналізу або їх поєднання. ГФ пропонує наступні методи контролю якості ЛЗ.

Фізичні і фізико-хімічні методи. До них відносяться: визначення температур плавлення і затвердіння, а також температурних меж перегонки; визначення щільності, показників заломлення (рефрактометрия), оптичного обертання (поляриметрия); спектрофотометрія - ультрафіолетова, інфрачервона; фотоколориметрія, емісійна та атомно-абсорбційна спектрометрія, флуориметр, спектроскопія ядерного магнітного резонансу, мас-спектрометрія; хроматографія - адсорбційна, розподільна, іонообмінна, газова, високоефективна рідинна; електрофорез (фронтальний, зональний, капілярний); електрометричні методи (потенціометричне визначення рН, потенціометричні титрування, амперометричне титрування, вольтамперометрия).

Крім того, можливе застосування методів, альтернативних фармакопейним, які іноді мають більш досконалі аналітичні характеристики (швидкість, точність аналізу, автоматизація). У деяких випадках фармацевтичне підприємство набуває прилад, в основі використання якого лежить метод, ще не включений в Фармакопею (наприклад, метод рамановской спектроскопії - оптичний дихроизм). Іноді доцільно при визначенні справжності або випробуванні на чистоту замінити хроматографическую методику на спектрофотометричні. Фармакопійний метод визначення домішок важких металів осадженням їх у вигляді сульфідів або тіоацетамідов має низку недоліків. Для визначення домішок важких металів багато виробників впроваджують такі фізико-хімічні методи аналізу, як атомно-абсорбційна спектрометрія і атомно-емісійна спектрометрія з індуктивно зв'язаною плазмою.

Важливою фізичною константою, що характеризує справжність і ступінь чистоти ЛЗ, є температура плавлення. Чисте речовина має чітку температуру плавлення, яка змінюється в присутності домішок. Для лікарських речовин, що містять деяку кількість допустимих домішок, ГФ регламентує інтервал температури плавлення в межах 2 ° С. Але відповідно до закону Рауля (AT \u003d iK3C, де AT - зниження температури кристалізації; К3 - кріоскопічна постійна; С - концентрація) при i \u003d 1 (неелектроліт) значення АТ не може бути однаковим для всіх речовин. Це пов'язано не тільки з вмістом домішок, але і з природою самого ЛВ, т. Е. З величиною криоскопической постійної К3, що відбиває молярное зниження температури плавлення ЛВ. Таким чином, при однаковому AT \u003d \u003d 2 "С для камфори (К3 \u003d 40) і фенолу (К3 \u003d 7,3) масові частки домішок не рівні і становлять відповідно 0,76 і 2,5%.

Для речовин, які плавляться з розкладанням, зазвичай вказується температура, при якій речовина розкладається і відбувається різка зміна його вигляду.

Критеріями чистоти є також колір ЛВ і / або прозорість рідких лікарських форм.

Певним критерієм чистоти ЛЗ можуть служити такі фізичні константи, як показник заломлення променя світла в розчині випробуваного речовини (рефрактометрия) і питоме обертання, обумовлене здатністю ряду речовин або їх розчинів обертати площину поляризації при проходженні через них гаюскополярізованного світла (поляриметрия). Методи визначення цих констант відносяться до оптичних методів аналізу і застосовуються також для встановлення автентичності та кількісного аналізу ЛЗ і їх лікарських форм.

Важливим критерієм доброякісності цілого ряду ЛЗ є зміст в них води. Зміна цього показника (особливо при зберіганні) може змінити концентрацію діючої речовини, а, отже, і фармакологічну активність і зробити ЛЗ непридатним до застосування.

Хімічні методи. До них відносяться: якісні реакції на справжність, розчинність, визначення летких речовин і води, визначення вмісту азоту в органічних сполуках, тітріметріческіе методи (ацидиметрія, титрування в неводних розчинниках, комплек-сонометрія), нітрітометрія, кислотне число, число омилення, ефірне число, йодне число і ін.

Біологічні методи. Біологічні методи контролю якості ЛЗ вельми різноманітні. Серед них випробування на токсичність, стерильність, мікробіологічну чистоту.

Надіслати свою хорошу роботу в базу знань просто. Використовуйте форму, розташовану нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань в своє навчання і роботи, будуть вам дуже вдячні.

• вступ
• Глава 1. Основні принципи фармацевтичного аналізу
• 1.1 Критерії фармацевтичного аналізу
• 1.2 Помилки, можливі при проведенні фармацевтичного аналізу
• 1.4 Джерела і причини недоброякісності лікарських речовин
• 1.5 Загальні вимоги до випробувань на чистоту
• 1.6 Методи фармацевтичного аналізу і їх класифікація
• Глава 2. Фізичні методи аналізу
• 2.1 Перевірка фізичних властивостей або вимір фізичних констант лікарських речовин
• 2.2 Встановлення рН середовища
• 2.3 Визначення прозорості і каламутності розчинів
• 2.4 Оцінка хімічних констант
• Глава 3. Хімічні методи аналізу
• 3.1 Особливості хімічних методів аналізу
• 3.2 Гравіметричний (ваговий) метод
• 3.3 Титриметричні (об'ємні) методи
• 3.4 газометріческіх аналіз
• 3.5 Кількісний елементний аналіз
• Глава 4. Фізико-хімічні методи аналізу
• 4.1 Особливості фізико-хімічних методів аналізу
• 4.2 Оптичні методи
• 4.3 абсорбції методи
• 4.4 Методи, засновані на випущенні випромінювання
• 4.5 Методи, засновані на використанні магнітного поля
• 4.6 Електрохімічні методи
• 4.7 Методи поділу
• 4.8 Термічні методи аналізу
• Глава 5. Біологічні методи аналіза1
• 5.1 Біологічний контроль якості лікарських засобів
• 5.2 Мікробіологічний контроль лікарських засобів
• висновки
• Список використаної літератури

вступ

Фармацевтичний аналіз - це наука про хімічну характеристиці і вимірі біологічно активних речовин на всіх етапах виробництва: від контролю сировини до оцінки якості отриманого лікарського речовини, вивчення його стабільності, встановлення термінів придатності та стандартизації готової лікарської форми. Фармацевтичний аналіз має свої специфічні особливості, що відрізняють його від інших видів аналізу. Ці особливості полягають в тому, що аналізу піддають речовини різної хімйческой природи: неорганічні, елементорганічних, радіоактивні, органічні сполуки від простих аліфатичних до складних природних біологічно активних речовин. Надзвичайно широкий діапазон концентрацій аналізованих речовин. Об'єктами фармацевтичного аналізу є не тільки індивідуальні лікарські речовини, але і суміші, що містять різну кількість компонентів. Кількість лікарських засобів з кожним роком збільшується. Це викликає необхідність розробки нових методів аналізу.

Способи фармацевтичного аналізу потребують систематичному вдосконаленні в зв'язку з безперервним підвищенням вимог до якості лікарських засобів, причому зростають вимоги як до ступеня чистоти лікарських речовин, так і до кількісного вмісту. Тому необхідно широке використання не тільки хімічних, але і більш чутливих фізико-хімічних методів для оцінки якості ліків.

До фармацевтичному аналізу висувають високі вимоги. Він повинен бути досить специфічний і чутливий, точний по відношенню до нормативів, обумовленим ГФ XI, ВФС, ФС і іншої НТД, виконуватися в короткі проміжки часу з використанням невеликої кількості випробовуваних лікарських препаратів і реактивів.

Фармацевтичний аналіз в залежності від поставлених завдань включає різні форми контролю якості ліків: фармакопейний аналіз, постадійний контроль виробництва лікарських засобів, аналіз лікарських форм індивідуального виготовлення, експрес-аналіз в умовах аптеки та біофармацевтичний аналіз.

Складовою частиною фармацевтичного аналізу є фармакопейний аналіз. Він являє собою сукупність способів дослідження лікарських препаратів і лікарських форм, викладених в Державній фармакопеї або інший нормативно-технічної документації (ВФС, ФС). На підставі результатів, отриманих при виконанні фармакопейного аналізу, робиться висновок про відповідність лікарського засобу вимогам ГФ або інший нормативно-технічної документації. При відхиленні від цих вимог ліки до застосування не допускають.

Висновок про якість лікарського засобу можна зробити тільки на підставі аналізу проби (вибірки). Порядок її відбору вказаний або в приватній статті, або в загальній статті ГФ XI (вип. 2). Відбір проби виробляють тільки з непошкоджених закупорених і упакованих відповідно до вимог НТД пакувальних одиниць. При цьому повинні строго дотримуватися вимоги до запобіжних заходів роботи з отруйними і наркотичними лікарськими засобами, а також до токсичності, вогненебезпечності, вибухонебезпечності, гігроскопічність і іншим властивостям ліків. Для випробування на відповідність вимогам НТД проводять багатоступінчастий відбір проб. Число ступенів визначається видом упаковки. На останньому щаблі (після контролю за зовнішнім виглядом) беруть пробу в кількості, необхідній для чотирьох повних фізико-хімічних аналізів (якщо проба відбирається для контролюючих організацій, то на шість таких аналізів).

З розфасовки "ангро" беруть точкові проби, взяті в рівних кількостях з верхнього, середнього і нижнього шарів кожної пакувальної одиниці. Після встановлення однорідності всі ці проби змішують. Сипучі і в'язкі лікарські засоби відбирають пробовідбірником, виготовленим з інертного матеріалу. Рідкі лікарські засоби перед відбором проб ретельно перемішують. Якщо це робити важко, то відбирають точкові проби з різних шарів. Відбір вибірок готових лікарських засобів здійснюють відповідно до вимог приватних статей або інструкцій з контролю, затверджених МОЗ РФ.

Виконання фармакопейного аналізу дозволяє встановити справжність лікарського засобу, його чистоту, визначити кількісний вміст фармакологічно активної речовини або інгредієнтів, що входять до складу лікарської форми. Незважаючи на те, що кожен з цих етапів має свою конкретну мету, їх не можна розглядати ізольовано. Вони взаємопов'язані і взаємно доповнюють один одного. Так, наприклад, температура плавлення, розчинність, рН середовища водного розчину і т.д. є критеріями як справжності, так і чистоти лікарського речовини.

Глава 1. Основні принципи фармацевтичного аналізу

1.1 Критерії фармацевтичного аналізу

На різних етапах фармацевтичного аналізу в залежності від поставлених завдань мають значення такі критерії, як вибірковість, чутливість, точність, час, витрачений на виконання аналізу, витрачений кількість аналізованого препарату (лікарської форми).

Вибірковість методу дуже важлива при проведенні аналізу сумішей речовин, оскільки дає можливість отримувати істинні значення кожного з компонентів. Тільки виборчі методики аналізу дозволяють визначати зміст основного компонента в присутності продуктів розкладання і інших домішок.

Вимоги до точності і чутливості фармацевтичного аналізу залежать від об'єкта і мети дослідження. При випробуванні ступеня чистоти препарату використовують методики, що відрізняються високою чутливістю, що дозволяють встановлювати мінімальний вміст домішок.

При виконанні постадийного контролю виробництва, а також при проведенні експрес-аналізу в умовах аптеки важливу роль має чинник часу, який витрачається на виконання аналізу. Для цього вибирають методи, що дозволяють провести аналіз в найбільш короткі проміжки часу і в той же час з достатньою точністю.

При кількісному визначенні лікарської речовини використовують метод, що відрізняється вибірковістю і високою точністю. Чутливістю методу нехтують, враховуючи можливість виконання аналізу з великою навішуванням препарату.

Мірою чутливості реакції є межа виявлення. Він означає найменше зміст, при якому за даною методикою можна виявити присутність визначається компонента з заданою довірчою ймовірністю. Термін "" межа виявлення "введений замість такого поняття, як" відкривається мінімум ", ним користуються також замість терміна" чутливість ". На чутливість якісних реакцій впливають такі фактори, як обсяги розчинів реагуючих компонентів, концентрації реактивів, рН середовища, температура, тривалість досвіду. Це слід враховувати при розробці методик якісного фармацевтичного аналізу. Для встановлення чутливості реакцій все ширше використовують показник поглинання (питома чи молярний), що встановлюється спектрофотометричним методом. У хімічному аналізі чутливість встановлюють за величиною межі виявлення даної реакції. Високою чутливістю відрізняються фізико-хімічні методи аналізу. Найбільш високочутливі радиохимические і мас-спектральний методи, що дозволяють визначати 10 -8 --10 -9% аналізованого речовини, полярографічні і флуоріметріческіе 10 -6 --10 -9%; чутливість спектрофотометричних методів Ю -3 --10 -6 %, Потенціометричних 10 -2%.

Термін "точність аналізу" включає одночасно два поняття: відтворюваність і правильність отриманих результатів. Відтворюваність характеризує розсіювання результатів аналізу в порівнянні із середнім значенням. Правильність відображає різницю між дійсним і знайденим вмістом речовини. Точність аналізу у кожного методу різна і залежить від багатьох факторів: калібрування вимірювальних приладів, точності отвешивания або відмірювання, досвідченості аналітика і т.д. Точність результату аналізу не може бути вище, ніж точність найменш точного вимірювання.

Так, при обчисленні результатів титриметричних визначень найменш точна цифра - кількість мілілітрів титранту, витраченого на титрування. В сучасних Бюретка в залежності від класу їх точності максимальна помилка отмеривания близько ± 0,02 мл. Помилка від натекания теж дорівнює ± 0,02 мл. Якщо при вказаної загальної помилку отмеривания і натекания ± 0,04 мл на титрування витрачається 20 мл титранту, то відносна помилка складе 0,2%. При зменшенні навішування і кількості мілілітрів титранту точність відповідно зменшується. Таким чином, титриметричних визначення можна виконувати з відносною похибкою ± (0,2--0,3)%.

Точність титриметричних визначень можна підвищити, якщо користуватися мікробюретки, застосування яких значно зменшує помилки від неточного отмеривания, натекания і впливу температури. Похибка допускається також при взятті навішування.

Відважування навішування при виконанні аналізу лікарського речовини здійснюють з точністю до ± 0,2 мг. При взятті звичайної для фармакопейного аналізу навішування 0,5 г препарату і точності зважування ± 0,2 мг відносна помилка буде дорівнює 0,4%. При аналізі лікарських форм, виконанні експрес-аналізу така точність при Відважування не потрібно, тому навішення беруть з точністю ± (0,001--0,01) г, тобто з граничною відносною помилкою 0,1--1%. Це можна віднести і до точності отвешивания навішування для колориметрического аналізу, точність результатів якого ± 5%.

1.2 Помилки, можливі при проведенні фармацевтичного аналізу

При виконанні кількісного визначення будь-яких хімічних або фізико-хімічним методом можуть бути допущені три групи помилок: грубі (промахи), систематичні (певні) і випадкові (невизначені).

Грубі помилки є результатом прорахунку спостерігача при виконанні будь-якої з операцій визначення або неправильно виконаних розрахунків. Результати з грубими помилками відкидаються як недоброякісні.

Систематичні помилки відображають правильність результатів аналізу. Вони спотворюють результати вимірювань зазвичай в одну сторону (позитивну або негативну) на деяке постійне значення. Причиною систематичних помилок в аналізі можуть бути, наприклад, гігроскопічність препарату при Відважування його навішування; недосконалість вимірювальних і фізико-хімічних приладів; досвідченість аналітика і т.д. Систематичні помилки можна частково усунути внесенням поправок, калібруванням приладу і т.д. Однак завжди необхідно домагатися того, щоб систематична помилка була порівнянна з помилкою приладу і не перевищувала випадкову помилку.

Випадкові помилки відображають відтворюваність результатів аналізу. Вони викликаються неконтрольованими змінними. Середнє арифметичне випадкових помилок прагне до нуля при постановці великого числа дослідів в одних і тих же умовах. Тому для розрахунків необхідно використовувати не результати одиничних вимірювань, а середнє з декількох паралельних визначень.

Правильність результатів визначень висловлюють абсолютною помилкою і відносною помилкою.

Абсолютна помилка являє собою різницю між отриманим результатом і справжнім значенням. Ця помилка виражається в тих же одиницях, що і визначається величина (грамах, мілілітрах, відсотках).

Відносна помилка визначення дорівнює відношенню абсолютної помилки до істинного значення визначається величини. Висловлюють відносну помилку зазвичай у відсотках (множачи отриману величину на 100). Відносні помилки визначень фізико-хімічними методами включають як точність виконання підготовчих операцій (зважування, відмірювання, розчинення), так і точність виконання вимірювань на приладі (інструментальна помилка).

Значення відносних помилок знаходяться в залежності від того, яким методом виконують аналіз і що являє собою аналізований об'єкт - індивідуальна речовина або багатокомпонентну суміш. Індивідуальні речовини можна визначати при аналізі спек- трофотометріческім методом в УФ і видимій областях з відносною похибкою ± (2-3)%, ІЧ-спектрофотометрі ± (5--12)%, газо- жідкостцой хроматографією ± (3--3 , 5)%; полярографией ± (2-3)%; Потенціометр ± (0,3--1)%.

При аналізі багатокомпонентних сумішей відносна похибка визначення цими методами зростає приблизно в два рази. Поєднання хроматографії з іншими методами, зокрема використання хроматооптіческіх і хроматоелектрохіміческіх методів, дозволяє виконувати аналіз багатокомпонентних сумішей з відносною похибкою ± (3--7)%.

Точність біологічних методів набагато нижче, ніж хімічних і фізико-хімічних. Відносна помилка біологічних визначень досягає 20-30 і навіть 50%. Для підвищення точності в ГФ XI введений статистичний аналіз результатів біологічних випробувань.

Відносна помилка визначення може бути зменшена за рахунок збільшення числа паралельних вимірювань. Однак ці можливості мають певну межу. Зменшувати випадкову помилку вимірювань, збільшуючи число дослідів, доцільно до тих пір, поки вона стане менше систематичної. Зазвичай в фармацевтичному аналізі виконують 3-6 паралельних вимірювань. При статистичній обробці результатів визначень з метою отримання достовірних результатів виконують не менше семи паралельних вимірювань.

1.3 Загальні принципи випробувань справжності лікарських речовин

Випробування на справжність - це підтвердження ідентичності аналізованого лікарського речовини (лікарської форми), що здійснюється на основі вимог Фармакопеї або іншої нормативно-технічної документації (НТД). Випробування виконують фізичними, хімічними і фізико-хімічними методами. Неодмінною умовою об'єктивного випробування автентичності лікарського речовини є ідентифікація тих іонів і функціональних груп, що входять в структуру молекул, які обумовлюють фармакологічну активність. За допомогою фізичних і хімічних констант (питомої обертання, рН середовища, показника заломлення, УФ- та ІЧ-спектра) підтверджують і інші властивості молекул, що впливають на фармакологічний ефект. Застосовувані в фармацевтичному аналізі хімічні реакції супроводжуються утворенням забарвлених сполук, виділенням газоподібних або нерозчинних у воді сполук. Останні можна ідентифікувати по температурі плавлення.

1.4 Джерела і причини недоброякісності лікарських речовин

Основні джерела технологічних і специфічних домішок - апаратура, вихідна сировина, розчинники та інші речовини, які використовують при отриманні лікарських засобів. Матеріал, з якого виготовлена \u200b\u200bапаратура (метал, скло), може служити джерелом домішок важких металів і миш'яку. При поганій очищенню в препаратах можуть міститися домішки розчинників, волокна тканин або фільтрувального паперу, пісок, азбест і т.д., а також залишки кислот або лугів.

На якість синтезованих лікарських речовин можуть впливати різні чинники.

Технологічні фактори - перша група факторів, що впливають в процесі синтезу лікарської речовини. Ступінь чистоти вихідних речовин, температурний режим, тиск, рН середовища, розчинники, що застосовуються в процесі синтезу і для очищення, режим і температура сушки, що коливається навіть в невеликих межах, - всі ці фактори можуть призвести до появи домішок, які накопичуються від однієї до іншій стадії. При цьому можуть відбуватися утворення продуктів побічних реакцій або продуктів розпаду, процеси взаємодії вихідних і проміжних продуктів синтезу з утворенням таких речовин, від яких важко потім відокремити кінцевий продукт. У процесі синтезу можливо також утворення різних таутомерних форм як в розчинах, так і в кристалічному стані. Так, наприклад, багато органічні сполуки можуть існувати в амідній, імідний і інших таутомерних формах. Причому нерідко в залежності від умов отримання, очищення і зберігання лікарська речовина може являти собою суміш двох таутомерів або інших ізомерів, в тому числі оптичних, що розрізняються по фармакологічної активності.

Друга група чинників - утворення різних кристалічних модифікацій, або поліморфізм. Близько 65% лікарських речовин, які відносяться до числа барбітуратів, стероїдів, антибіотиків, алкалоїдів та ін., Утворюють по 1-5 і більше різних модифікацій. Решта дають при кристалізації стабільні поліморфні і псевдополіморфние модифікації. Вони розрізняються не тільки за фізико-хімічними властивостями (температури плавлення, густини, розчинності) і фармакологічній дії, але мають різну величину вільної поверхневої енергії, а отже, неоднакову стійкість до дії кисню повітря, світла, вологи. Це викликано змінами енергетичних рівнів молекул, що впливає на спектральні, термічні властивості, розчинність і абсорбцію лікарських речовин. Освіта поліморфних модифікацій залежить від умов кристалізації, використовуваного при цьому розчинника, температури. Перетворення однієї поліморфної форми в іншу відбувається при зберіганні, сушінні, подрібненні.

В лікарських речовинах, що отримуються з рослинної і тваринної сировини, основними домішками є супутні природні сполуки (алкалоїди, ферменти, білки, гормони та ін.). Багато з них дуже подібні за хімічною будовою і фізико-хімічними властивостями з основним продуктом екстракції. Тому очищення його представляє велику складність.

Великий вплив на забруднення домішками одних лікарських препаратів іншими може надати запиленість виробничих приміщень хіміко-фармацевтичних підприємств. У робочій зоні цих приміщень за умови отримання одного або декількох препаратів (лікарських форм) всі вони можуть міститися у вигляді аерозолів в повітрі. При цьому відбувається так зване "перехресне забруднення".

Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) в 1976 р були розроблені спеціальні правила організації виробництва і контролю якості лікарських засобів, які передбачають умови запобігання "перехресного забруднення".

Важливе значення для якості ліків мають не тільки технологічний процес, а й умови зберігання. На доброякісність препаратів впливає зайва вологість, яка може привести до гідролізу. В результаті гідролізу утворюються основні солі, продукти омилення і інші речовини з іншим характером фармакологічної дії. При зберіганні препаратів-кристаллогидратов (натрію арсенат, міді сульфат і ін.) Необхідно, навпаки, дотримуватися умов, що виключають втрату кристалізаційної води.

При зберіганні і транспортуванні препаратів необхідно враховувати вплив світла і кисню повітря. Під впливом цих факторів може відбуватися розкладання, наприклад, таких речовин, як хлорне вапно, срібла нітрат, іодіди, броміди і т.д. Велике значення має якість тари, використовуваної для зберігання лікарських препаратів, а також матеріал, з якого вона виготовлена. Останній теж може бути джерелом домішок.

Таким чином, домішки, що містяться в лікарських речовинах, можна розділити на дві групи: домішки технологічні, тобто внесені вихідним сировиною або утворилися в процесі виробництва, і домішки, придбані в процесі зберігання або транспортування, під впливом різних факторів (теплоти, світла, кисню повітря тощо).

Зміст тих і інших домішок має суворо контролюватися, щоб виключити присутність токсичних сполук або наявність індиферентних речовин в лікарських засобах в таких кількостях, які заважають їх використанню для конкретних цілей. Іншими словами, лікарська речовина повинна мати достатній ступінь чистоти, а отже, відповідати вимогам певної специфікації.

Лікарська речовина є чистим, якщо подальша очистка не змінює його фармакологічної активності, хімічної стабільності, фізичних властивостей і біологічної доступності.

В останні роки в зв'язку з погіршенням екологічної обстановки на наявність домішок важких металів відчувають і лікарську рослинну сировину. Важливість проведення таких випробувань викликана тим, що при проведенні досліджень 60 різних зразків рослинної сировини встановлено вміст у них 14 металів, в тому числі таких токсичних, як свинець, кадмій, нікель, олово, сурма і навіть талій. Їх зміст в більшості випадків значно перевищує встановлені ГДК для овочів і фруктів.

Фармакопійний тест на визначення домішок важких металів - один із широко застосовуваних у всіх національних фармакопеях світу, які рекомендують його для дослідження не тільки індивідуальних лікарських речовин, але і масел, екстрактів, ряду ін'єкційних лікарських форм. На думку Комітету експертів ВООЗ, такі випробування слід проводити щодо лікарських засобів, що мають разові дози не менше 0,5 м

1.5 Загальні вимоги до випробувань на чистоту

Оцінка ступеня чистоти лікарського препарату - один з важливих етапів фармацевтичного аналізу. Всі лікарські препарати незалежно від способу отримання відчувають на чистоту. При цьому встановлюють вміст домішок. Їх можна розділити на дві групи: домішки, що впливають на фармакологічну дію лікарського препарату, і домішки, які вказують на ступінь очищення речовини. Останні не впливають на фармакологічний ефект, але присутність їх у великих кількостях знижує концентрацію і відповідно зменшує активність препарату. Тому фармакопеї встановлюють певні межі цих домішок в лікарських препаратах.

Таким чином, основний критерій доброякісності лікарського препарату - наявність допустимих меж фізіологічно неактивних домішок і відсутність токсичних домішок. Поняття відсутність умовно і пов'язане з чутливістю способу випробування.

Загальні вимоги, які пред'являються до випробувань на чистоту, - чутливість, специфічність і відтворюваність використовуваної реакції, а також придатність її застосування для встановлення допустимих меж вмісту домішок.

Для випробувань чистоти обирають реакції з такою чутливістю, яка дозволяє визначити припустимі межі домішок в даний лікарський препарат. Ці межі встановлюють попередньої біологічної перевіркою з урахуванням можливого токсичного впливу домішки.

Визначити максимальний вміст домішок у випробуваному препараті можна двома шляхами (еталонним і безеталонного). Один з них заснований на порівнянні з еталонним розчином (стандартом). При цьому в однакових умовах спостерігають забарвлення або помутніння, що виникають під дією якого-небудь реактиву. Другий шлях - встановлення межі вмісту домішок по відсутності позитивної реакції. При цьому використовують хімічні реакції, чутливість яких нижче, ніж межа виявлення допустимих домішок.

Для прискорення виконання випробувань на чистоту, їх уніфікації та досягнення однакової точності аналізу у вітчизняних фармако пеях використана система еталонів. Еталон є зразком, що містить певну кількість відкривається домішки. Встановлення наявності домішок виробляють колориметрическим або нефелометріческім методом, порівнювання результати реакцій в розчині еталона і в розчині препарату після додавання однакових кількостей відповідних реактивів. Досягається при цьому точність цілком достатня, щоб встановити, більше або менше, ніж допустимо, міститься домішок у випробуваному препараті.

При виконанні випробувань на чистоту необхідно строго дотримуватися загальні вказівки, передбачені Фармакопеями. Вода і використовувані реактиви не повинні містити іонів, наявність яких встановлюють; однакового діаметра і безбарвними повинні бути пробірки; навішування повинні відважуються з точністю до 0,001 г; реактиви слід додавати одночасно і в однакових кількостях як до еталонного, так і до випробуваному розчину; утворюється опалесценцію спостерігають в світлі на темному тлі, а забарвлення - в відбитому світлі на білому фоні. Якщо встановлюють відсутність домішки, то до випробуваному розчину додають все реактиви, крім основного; потім отриманий розчин ділять на дві рівні частини і до однієї з них додають основний реактив. При порівнянні не повинно бути помітних відмінностей між обома частинами розчину.

Слід мати на увазі, що послідовність і швидкість додавання реактиву впливають на результати випробувань на чистоту. Іноді необхідно також дотримуватися інтервалу часу, протягом якого слід вести спостереження за результатом реакції.

Джерелом домішок при виробництві готових лікарських форм можуть служити погано очищені наповнювачі, розчинники і інші допоміжні речовини. Тому ступінь чистоти цих речовин повинна піддаватися ретельному контролю перед використанням їх у виробництві.

1.6 Методи фармацевтичного аналізу і їх класифікація

У фармацевтичному аналізі використовуються різноманітні методи дослідження: фізичні, фізико-хімічні, хімічні, біологічні. Застосування фізичних і фізико-хімічних методів вимагає відповідних приладів та інструментів, тому дані методи називають також приладовими, або інструментальними.

Використання фізичних методів засновано на вимірі фізичних констант, наприклад, прозорості або ступеня каламутності, кольоровості, вологості, температури плавлення, затвердіння і кипіння і ін.

За допомогою фізико-хімічних методів вимірюють фізичні константи аналізованої системи, які змінюються в результаті хімічних реакцій. До цієї групи методів належать оптичні, електрохімічні, хроматографічні.

Хімічні методи аналізу засновані на виконанні хімічних реакцій.

Біологічний контроль лікарських речовин здійснюють на тварин, окремих ізольованих органах, групах клітин, на певних штамах мікроорганізмів. Встановлюють силу фармакологічного ефекту або токсичність.

Методики, що використовуються в фармацевтичному аналізі, повинні бути чутливими, специфічними, виборчими, швидкими і придатними для експрес-аналізу в умовах аптеки.

Глава 2. Фізичні методи аналізу

2.1 Перевірка фізичних властивостей або вимір фізичних констант лікарських речовин

Справжність лікарської речовини підтверджують; агрегатний стан (тверде речовина, рідина, газ); забарвлення, запах; форма кристалів або вид аморфного речовини; гігроскопічність або ступінь вивітрюваність на повітрі; стійкість до впливу світла, кисню повітря; летючість, рухливість, займистість (рідин). Забарвлення лікарської речовини - одне з характерних властивостей, що дозволяє здійснити його попередню ідентифікацію.

Визначення ступеня білизни порошкоподібних лікарських засобів - фізичний метод, вперше включений в ГФ XI. Ступінь білизни (відтінку) твердих лікарських речовин можна оцінити різними інструментальними методами на основі спектральної характеристики світла, відбитого від зразка. Для цього вимірюють коефіцієнти відображення при освітленні зразка білим світлом, отриманим від спеціального джерела зі спектральним розподілом або пропущеним через світлофільтри з максимумом пропускання 614 нм (червоний) або 459 нм (синій). Можна також вимірювати коефіцієнт відбиття світла, пропущеного через зелений світлофільтр (522 нм). Коефіцієнт відображення - це відношення величини відбитого світлового потоку до величини падаючого світлового потоку. Він дозволяє визначити наявність або відсутність у лікарських речовин колірного відтінку за ступенем білизни і ступеня яскравості. Для білих або білих з сіруватим відтінком речовин ступеня білизни теоретично дорівнює 1. Речовини, у яких вона 0,95--1,00, а ступеня яскравості< 0,85, имеют сероватый оттенок.

Більш точно оцінку білизни лікарських речовин можна здійснити за допомогою спектрофотометрів відображення, наприклад СФ-18, що випускаються ЛОМО (Ленінградським оптико-механічним об'єднанням). Інтенсивність колірних або сіруватого відтінків встановлюють за абсолютними коефіцієнтами відображення. Значення ступеня білизни і ступеня яскравості є характеристиками якості білих і білих з відтінками лікарських речовин. Їх допустимі межі регламентуються в приватних статтях.

Більш об'єктивним є встановлення різних фізичних констант: температури плавлення (розкладання), температури затвердіння або кипіння, щільності, в'язкості. Важливий показник справжності - розчинність лікарського препарату в воді, розчинах кислот, лугів, органічних розчинниках (ефірі, хлороформі, ацетоні, бензолі, етиловому і метиловий спирт, маслах і ін.).

Константою, що характеризує гомогенність твердих речовин, є температура плавлення. Її використовують у фармацевтичному аналізі для встановлення автентичності та чистоти більшості твердих лікарських речовин. Відомо, що це температура, при якій тверде тіло знаходиться в рівновазі з рідкою фазою при насиченою фазі пара. Температура плавлення є постійною величиною для індивідуального речовини. Присутність навіть невеликого вмісту домішок змінює (як правило, знижує) температуру плавлення речовини, що дозволяє судити про ступінь його чистоти. Підтвердити індивідуальність досліджуваного з'єднання можна пробою змішаного плавлення, так як суміш двох речовин, що мають однакові температури плавлення, плавиться при тій же температурі.

Для встановлення температури плавлення ГФ XI рекомендує капілярний метод, що дозволяє підтвердити справжність і орієнтовно ступінь чистоти лікарського препарату. Так як в лікарських препаратах допускається деякий вміст домішок (нормоване ФС або ВФС), то температура плавлення може бути виражена не завжди чітко. Тому більшість фармакопеї, в тому числі і ГФ XI, під температурою плавлення увазі інтервал температур, при якому відбувається процес плавлення випробуваного препарату від появи перших крапель рідини до повного переходу речовини в рідкий стан. Деякі органічні сполуки при нагріванні розкладаються. Процес цей відбувається при температурі розкладання і залежить від ряду факторів, зокрема від швидкості нагріву.

Наведені в приватних статтях ГФ (ФС, ВФС) інтервали температур плавлення вказують на те, що між початком і закінченням плавлення лікарської речовини інтервал не повинен перевищувати 2 ° С. Якщо він перевищує 2 ° С, то в приватній статті повинно бути вказано, на яку величину. Якщо перехід речовини з твердого в рідкий стан нечіткий, то замість інтервалу температури плавлення встановлюють температуру, при якій відбувається тільки початок або тільки закінчення плавлення. Це значення температури має укладатися в інтервал, наведений в приватній статті ГФ (ФС, ВФС).

Особливості апаратів і методик визначення температури плавлення приведено в ГФ XI, вип.1 (с. 16). Залежно від фізичних властивостей застосовують різні методи. Один з них рекомендується для твердих речовин, легко що перетворюються в порошок, а два інших - для речовин, що не розтирати в порошок (жири, віск, парафін, вазелін і ін.). Слід враховувати, що на точність встановлення температурного інтервалу, при якому відбувається плавлення випробуваного речовини, можуть впливати умови підготовки зразка, швидкість підйому і точність вимірювання температури, досвідченість аналітика.

У ГФ XI, вип. 1 (с. 18) уточнені умови визначення температури плавлення і рекомендований новий прилад з діапазоном вимірювань в межах від 20 до 360 ° С (ПТП) з електричним обігрівом. Він відрізняється наявністю скляного блоку-нагрівача, обігрів якого здійснюється навитої константановой дротом, оптичним пристроєм і щитком управління з номограми. Капіляри для цього приладу повинні мати довжину 20 см. Прилад ПТП забезпечує більш високу точність визначення температури плавлення. Якщо виходять розбіжності при визначенні температури плавлення (зазначеної в приватній статті), то слід приводити результати її визначення на кожному з використаних приладів.

Під температурою затвердіння розуміють найбільш високу, що залишається протягом короткого часу, постійну температуру, при якій відбувається перехід речовини з рідкого стану в твердий. У ГФ XI, вип. 1 (с. 20) описані пристрій приладу і методика визначення температури затвердіння. У порівнянні з ГФ X в неї внесено доповнення, що стосується речовин, здатних переохолоджуватися.

Температура кипіння, або, точніше кажучи, температурні межі перегонки, - це інтервал між початковою і кінцевою температурою кипіння при нормальному тиску 760 мм рт.ст. (101,3 кПа). Температуру, при якій в приймач перегнати перші 5 крапель рідини, називають початковою температурою кипіння, а температуру, при якій перейшло в приймач 95% рідини, - кінцевої температурою кипіння. Зазначені межі температур можна встановити макрометодом і мікрометодом. Крім приладу, рекомендованого ГФ XI, вип. 1 (с. 18), для визначення температури плавлення (ПТП) може бути використаний прилад для визначення температурних меж перегонки (ТПП) рідин, що виготовляється Клін- ським заводом "Лаборпрібор" (ГФ XI, вип. 1, с. 23). Цей прилад забезпечує отримання більш точних і відтворених результатів.

Слід враховувати, що температура кипіння залежить від атмосферного тиску. Температуру кипіння встановлюють тільки у порівняно невеликого числа рідких лікарських препаратів: циклопропана, Хлоретилу, ефіру, фторотана, хлороформу, трихлоретилену, етанолу.

При встановленні щільності беруть масу речовини певного обсягу. Щільність встановлюють за допомогою пікнометра або ареометра за методиками, описаними в ГФ XI, вип. 1 (с. 24--26), строго дотримуючись температурний режим, так як щільність залежить від температури. Зазвичай це досягають термостатуванням пікнометра при 20 ° С. Певні інтервали значень щільності підтверджують справжність етилового спирту, гліцерину, масла вазелінового, вазеліну, парафіну твердого, галогенопроізводних вуглеводнів (Хлоретилу, фторотана, хлороформу), розчину формальдегіду, ефіру для наркозу, амилнитрита і ін. ГФ XI, вип. 1 (с. 26) рекомендує встановлювати вміст спирту в препаратах спирту етилового 95, 90, 70 і 40% -ного по щільності, а в лікарських формах або дистиляцією з подальшим встановленням щільності, або по температурі кипіння водно-спиртових розчинів (в тому числі настоянок).

Дистиляцію здійснюють шляхом кип'ятіння певних кількостей спиртоводного сумішей (настоянок) в колбах, герметично з'єднаних з приймачем. Останній являє собою мірну колбу місткістю 50 мл. Збирають 48 мл відгону, доводять його температуру до 20 ° С і додають водою до мітки. Щільність відгону встановлюють піктометром.

При визначенні спирту (в настойках) по температурі кипіння використовують прилад, описаний в ГФ XI, вип. 1 (с. 27). Показання термометра знімають через 5 хв після початку кипіння, коли температура кипіння стабілізується (відхилення не більше ± 0,1 ° С). Отриманий результат перераховують на нормальний атмосферний тиск. Концентрацію спирту обчислюють за допомогою таблиць, наявних в ГФ XI, вип. 1 (с.28).

В'язкість (внутрішнє тертя) - фізична константа, що підтверджує справжність рідких лікарських речовин. Розрізняють динамічну (абсолютну), кінематичну, відносну, питому, приведену і характеристическую в'язкість. Кожна з них має свої одиниці виміру.

Для оцінки якості рідких препаратів, що мають в'язку консистенцію, наприклад гліцерину, вазеліну, масел, зазвичай визначають відносну в'язкість. Вона являє собою відношення в'язкості досліджуваної рідини до в'язкості води, прийнятої за одиницю. Для вимірювання кінематичної в'язкості використовують різні модифікації віскозиметрів типу Оствальда і Уббелоде. Кінематичну в'язкість зазвичай висловлюють в м 2 * с -1. Знаючи щільність досліджуваної рідини, можна потім обчислити динамічну в'язкість, яку висловлюють в Па * с. Динамічну в'язкість можна також встановити за допомогою ротаційних віскозиметрів різних модифікацій типу "" Полімер РПЕ-1 І чи мікрореометров серії ВІР. На вимірюванні швидкості падіння кульки в рідині заснований пристрій віскозиметрів типу Гепплера. Вони дозволяють встановити динамічну в'язкість. Всі прилади повинні керується за допомогою терморегулятора, так як в'язкість в значній мірі залежить від температури випробуваної рідини.

Розчинність в ГФ XI розглядають не як фізичну константу, а як властивість, яке може служити орієнтовною характеристикою випробуваного препарату. Поряд з температурою плавлення розчинність речовини при постійній температурі і тиску є одним з параметрів, за яким встановлюють справжність і чистоту практично всіх лікарських речовин.

Методика визначення розчинності по ГФ XI заснована на тому, що навішування попередньо розтертого (в необхідних випадках) препарату вноситься в відміряний об'єм розчинника і безперервно перемішується протягом 10 хв при (20 ± 2) ° С. Розчинився вважають препарат, в розчині якого в світлі не спостерігається частинок речовини. Якщо для розчинення препарату потрібно більше 10 хв, то його відносять до числа повільно розчинних. Їх суміш з розчинником нагрівають на водяній бані до 30 ° С і спостерігають повноту розчинення після охолодження до (20 ± 2) ° С і енергійного струшування протягом 1-2 хв. Більш детальні вказівки про умови розчинення повільно розчинних лікарських речовин, а також препаратів, що утворюють каламутні розчини, наведені в приватних статтях. Показники розчинності в різних розчинниках вказуються в приватних статтях. У них обумовлюються випадки, коли розчинність підтверджує ступінь чистоти лікарського речовини.

У ГФ XI, вип. 1 (с. 149) включений метод фазової розчинності, який дає можливість здійснювати кількісну оцінку ступеня чистоти лікарського речовини шляхом точних вимірювань значень розчинності. Цей метод заснований на правилі фаз Гіббса, яке встановлює залежність між числом фаз і числом компонентів в умовах рівноваги. Суть встановлення фазового розчинності полягає в послідовному додаванні збільшується маси препарату до постійного об'єму розчинника. Для досягнення стану рівноваги суміш піддають тривалому струшуванні при постійній температурі, а еатем за допомогою діаграм визначають вміст розчиненого лікарської речовини, тобто встановлюють, чи є випробуваний препарат індивідуальним речовиною або сумішшю. Метод фазової розчинності відрізняється об'єктивністю, не вимагає для виконання дорогого устаткування, знання природи і структури домішок. Це дозволяє використовувати його для якісного і кількісного аналізів, а також для вивчення стабільності і отримання очищених зразків препаратів (до ступеня чистоти 99,5%), Важливе значення методу - можливість відрізняти оптичні ізомери і поліморфні форми лікарських речовин. Метод застосуємо до всіх видів з'єднань, які утворюють істинні розчини.

2.2 Встановлення рН середовища

Важливу інформацію про ступінь чистоти лікарського препарату дає значення рН його розчину. За цим значенням можна судити про наявність домішок кислих або лужних продуктів.

Принцип виявлення домішок вільних кислот (неорганічних і органічних), вільних лугів, тобто кислотності і лужності, полягає в нейтралізації цих речовин в розчині препарату або у водному екстракті. Нейтралізацію виконують в присутності індикаторів (фенолфталеїн, метиловий червоний, тимолфталеїну, бромфеноловий синій і ін). Про кислотності або лужності судять або по фарбуванню індикатора, або щодо її зміни, або встановлюють кількість титруватирозчину лугу або кислоти, витрачений на нейтралізацію.

Реакція середовища (рН) є характеристикою хімічних властивостей речовини. Це важливий параметр, який слід встановлювати при виконанні технологічних та аналітичних операцій. Ступінь кислотності або основності розчинів необхідно враховувати при виконанні випробувань чистоти лікарських препаратів і кількісного визначення. Від значень рН розчинів залежать терміни зберігання лікарських речовин, а також осрбенності їх застосування.

Значення рН орієнтовно (до 0,3 од.) Можна визначати за допомогою індикаторного паперу або універсального індикатора. З численних способів встановлення значення рН середовища ГФ XI рекомендує колориметрический і потенциометрический способи.

Колориметричний спосіб досить нескладні по виконанню. Він заснований на властивості індикаторів змінювати своє забарвлення при певних інтервалах значень рН середовища. Для виконання випробувань використовують буферні розчини з постійною концентрацією водневих іонів, що відрізняються один від одного на величину рН, що дорівнює 0,2. До серії таких розчинів і до випробуваному розчину додають однакову кількість (2-3 краплі) індикатора. За збігом забарвлення з одним з буферних розчинів судять про значення рН середовища випробуваного розчину.

У ГФ XI, вип. 1 (с. 116) наведені докладні відомості про приготування стандартних буферних розчинів для різних областей рН: від 1,2 до 11,4. Як реактивів для цієї мети використовують поєднання різних співвідношень розчинів хлориду калію, гідрофталата калію, однозамещенного фосфату калію, борної кислоти, тетрабората натрію з соляною кислотою або розчином гідроксиду натрію. Вода очищена, яка використовується для приготування буферних розчинів, повинна мати рН 5,8--7,0 і бути вільною від домішки вуглекислого газу.

Потенциометрический спосіб слід віднести до фізико-хімічним (електрохімічним) методам. Потенціометричне визначення рН засноване на вимірі електрорушійної сили елемента, складеного з стандартного електрода (з відомим значенням потенціалу) і індикатор електрода, потенціал якого залежить від рН випробуваного розчину. Для встановлення рН середовища використовують потенціометри або рН-метри різних марок. Їх настройку здійснюють за допомогою буферних розчинів. Потенциометрический спосіб визначення рН відрізняється від колориметрического більш високою точністю. Він має менше обмежень, може бути застосований для визначення рН в забарвлених розчинах, а також в присутності окислювачів і відновників.

У ГФ XI, вип. 1 (с. 113) включена таблиця, в якій вказані розчини речовин, які використовуються в якості стандартних буферних розчинів, для перевірки рН-метрів. Наведені в таблиці дані дозволяють встановити залежність рН цих розчинів від температури.

2.3 Визначення прозорості і каламутності розчинів

Прозорість і ступінь каламутності рідини по ГФ X (с. 757) і ГФ XI, вип. 1 (с. 198) встановлюють шляхом порівняння при вертикальному розташуванні пробірок випробуваної рідини з тим же розчинником або з еталонами. Рідина вважають прозорою, якщо при її висвітленні матовою електролампою (потужністю 40 Вт) на чорному тлі не спостерігається присутність твердих часток, крім поодиноких волокон. По ГФ X еталони є суспензією, отриману з певних кількостей білої глини. Еталонами для визначення ступеня каламутності по ГФ XI служать суспензії у воді з сумішей певних кількостей гідразину сульфату і гекса- метілентетраміна. Спочатку готують 1% -ний розчин гідразину сульфату і 10% -ний розчин гексаметилентетрамина. Змішуванням рівних об'ємів цих розчинів отримують вихідний еталон.

У спільній статті ГФ XI наведена таблиця, в якій вказані кількості основного еталона, необхідні для приготування еталонних розчинів I, II, III, IV. Тут же зазначена схема перегляду прозорості і ступеня каламутності рідин.

Забарвлення рідин по ГФ XI, вип. 1 (с. 194) встановлюють шляхом порівняння випробовуваних розчинів з рівною кількістю одного з семи еталонів при денному відбитому світлі на матово білому тлі. Для приготування еталонів використовують чотири основних розчину, отриманих шляхом змішування у різних співвідношеннях вихідних розчинів хлориду кобальту, дихромата калію, сульфату міді (II) і хлориду заліза (III). Як розчинник для приготування основних розчинів і еталонів використовують розчин сірчаної кислоти (0,1 моль / л).

Безбарвними вважають рідини, що не відрізняються за кольором від води, а розчини - від відповідного розчинника.

Адсорбційна здатність і дисперсність також є показниками чистоти деяких лікарських препаратів.

Дуже часто використовують для виявлення домішок органічних речовин випробування, засноване на їх взаємодії з концентрованої сірчаної кислотою. Остання при цьому може виступати в ролі окислювача або дегидратирующего кошти.

В результаті таких реакцій утворюються забарвлені продукти. Інтенсивність отриманої забарвлення не повинна перевищувати відповідного еталона кольоровості.

Для встановлення чистоти лікарських препаратів широко використовують визначення золи (ГФ XI, вип.2, с.24). Прожарювання навішування препарату в фарфоровому (платиновому) тиглі встановлюють загальну золу. Потім після додавання розведеної соляної кислоти визначають золу, нерозчинну в соляній кислоті. Крім того, визначають також сульфатную золу, що отримується після нагрівання і прожарювання навішування препарату, обробленої концентрованої сірчаної кислотою.

Один з показників чистоти органічних лікарських препаратів - зміст залишку після прожарювання.

При встановленні чистоти деяких лікарських препаратів перевіряють також наявність відновлюють речовин (по знебарвлення розчину перманганату калію), барвників (безбарвність водного вилучення). Виявляють також водорозчинні солі (в нерозчинних препаратах), речовини, нерозчинні в етанолі, і домішки, нерозчинні у воді (за зразком каламутності).

2.4 Оцінка хімічних констант

Для оцінки чистоти масел, жирів, воску, деяких складних ефірів використовують такі хімічні константи, як кислотне число, число омилення, ефірне число, йодне число (ГФ XI, вип. 1, с. 191, 192, 193).

Кислотне число - маса гідроксиду калію (мг), яка необхідна для нейтралізації вільних кислот, що містяться в 1 г досліджуваної речовини.

Число омилення - маса гідроксиду калію (мг), яка необхідна для нейтралізації вільних кислот і кислот, що утворюються при повному гідролізі складних ефірів, що містяться в 1 г досліджуваної речовини.

Ефірне число - маса гідроксиду калію (мг), яка необхідна для нейтралізації кислот, що утворюються при гідролізі складних ефірів, що містяться в 1 г досліджуваної речовини (тобто різниця між числом омилення і кислотним числом).

Йодне число - маса йоду (г), яка пов'язує 100 г досліджуваної речовини.

У ГФ XI приведені методики встановлення зазначених констант і способи їх розрахунку.

Глава 3. Хімічні методи аналізу

3.1 Особливості хімічних методів аналізу

Ці методи використовуються для встановлення автентичності лікарських речовин, випробувань їх на чистоту і кількісного визначення.

Для цілей ідентифікації використовують реакції, які супроводжуються зовнішнім ефектом, наприклад зміною забарвлення розчину, виділенням газоподібних продуктів, випаданням або розчиненням опадів. Встановлення автентичності неорганічних лікарських речовин полягає в виявленні за допомогою хімічних реакцій катіонів та аніонів, що входять до складу молекул. Хімічні реакції, що застосовуються для ідентифікації органічних лікарських речовин, засновані на використанні функціонального аналізу.

Чистота лікарських речовин встановлюється допомогою чутливих і специфічних реакцій, придатних для визначення допустимих меж вмісту домішок.

Хімічні методи виявилися надійними та ефективними, вони дають можливість виконати аналіз швидко і з високою вірогідністю. У разі сумніву в результатах аналізу останнє слово залишається за хімічними методами.

Кількісні методи хімічного аналізу поділяють на гравиметрический, титриметрический, газометріческіх аналіз і кількісний елементний аналіз.

3.2 Гравіметричний (ваговий) метод

Гравіметричний метод заснований на зважуванні обложеного речовини у вигляді малорастворимого з'єднання або відгону органічних розчинників після вилучення лікарської речовини. Метод точний, але тривалий, так як передбачає такі операції, як фільтрування, промивання, висушування (або прожарювання) до постійної маси.

З неорганічних лікарських речовин гравіметричним методом можна визначати сульфати, переводячи їх в нерозчинні солі барію, і силікати, попередньо прожарюючи до діоксиду кремнію.

Рекомендовані ГФ методики гравіметричного аналізу препаратів солей хініну засновані на осадженні підстави цього алкалоїду під дією розчину гідроксиду натрію. Аналогічно визначають бігумаль. Препарати пеніциліну осаджують у вигляді N-етілпіперідіновой солі бензилпеніциліну; прогестерон - у вигляді гідро- зона. Можливе застосування гравіметрії для визначення алкалоїдів (зважуванням вільних від домішок підстав або ПІКРАТ, пікролонатов, кремневольфраматов, тетрафенілбората), а також для визначення деяких вітамінів, які беруть в облогу у вигляді нерозчинних у воді продуктів гідролізу (вікасол, рутин) або у вигляді кремневольфрамата (тіаміну бромід ). Відомі також гравіметричні методики, засновані на осадженні з натрієвих солей кислотних форм барбітуратів.

подібні документи

Специфічні особливості фармацевтичного аналізу. Випробування на справжність лікарських препаратів. Джерела і причини недоброякісності лікарських речовин. Класифікація і характеристика методів контролю якості лікарських речовин.

реферат, доданий 19.09.2010


Критерії фармацевтичного аналізу, загальні принципи випробувань справжності лікарських речовин, критерії доброякісності. Особливості експрес-аналізу лікарських форм в умовах аптеки. Проведення експериментального аналізу таблеток анальгіну.

курсова робота, доданий 21.08.2011


Державне регулювання в сфері обігу лікарських засобів. Фальсифікація лікарських препаратів як важлива проблем сьогоднішнього фармацевтичного ринку. Аналіз стану контролю якості лікарських препаратів на сучасному етапі.

курсова робота, доданий 07.04.2016


Стан маркетингових досліджень фармацевтичного ринку ЛЗ. Методи аналізу асортименту лікарських засобів. Товарознавча характеристика винпоцетина. Аналіз препаратів для поліпшення мозкового кровообігу, дозволених до застосування в країні.

курсова робота, доданий 03.02.2016


Застосування антибіотиків в медицині. Оцінка якості, зберігання і відпуск лікарських форм. Хімічні будова і фізико-хімічні властивості пеніциліну, тетрацикліну і стрептоміцину. Основи фармацевтичного аналізу. Методи кількісного визначення.

курсова робота, доданий 24.05.2014


Класифікація лікарських форм і особливості їх аналізу. Кількісні методи аналізу однокомпонентних і багатокомпонентних лікарських форм. Фізико-хімічні методи аналізу без поділу компонентів суміші і після попереднього їх розділення.

реферат, доданий 16.11.2010


Мікрофлора готових лікарських форм. Мікробне забруднення лікарських препаратів. Способи попередження мікробної псування готових лікарських речовин. Норми мікробів в нестерильних лікарських формах. Стерильні і асептичні препарати.

презентація, доданий 06.10.2017


Вивчення сучасних лікарських препаратів для контрацепції. Способи їх застосування. Наслідки взаємодії при спільному застосуванні контрацептивів з іншими препаратами. Механізм дії негормональних і гормональних лікарських препаратів.

курсова робота, доданий 24.01.2018


Історія розвитку технології лікарських форм і аптечної справи в Росії. Роль ліків в лікуванні захворювань. Правильний прийом лікарських препаратів. Спосіб застосування та дози. Профілактика хвороб з використанням медикаментів, рекомендації лікаря.

презентація, доданий 28.11.2015


Система аналізу маркетингової інформації. Відбір джерел інформації. Аналіз асортименту аптечної організації. Характерні риси ринку лікарських препаратів. Принципи сегментації ринку. Основні механізми дії противірусних препаратів.

В даний час для кількісного визначення лікарських речовин в нормативної документації (ГФ ЧЙЙ) досить широко застосовуються класичні (тітріметріческіе) методи аналізу, але в цьому випадку визначення ведеться не по фармакологічно активної частини молекули.

Нітрометрія - метод титриметрического аналізу, при якому в якості реактиву для титрування використовується розчин натрію нітриту.

Застосовується для кількісного визначення сполук, що містять первинну або вторинну ароматичну аміногрупу, для визначення гидразинов, а також ароматичних нітросполук після попереднього відновлення нітрогрупи до аміногрупи. Точну наважку зразка лікарського засобу, зазначену в приватній фармакопейної статті, розчиняють в суміші 10 мл води і 10 мл хлористоводневої кислоти, розведеної 8,3%. Додають воду до загального обсягу 80 мл, 1 г калію броміду і при постійному перемішуванні титрують 0,1 М розчином натрію нітриту. На початку титрування додають розчин натрію нітриту зі швидкістю 2 мл / хв., А в кінці (за 0,5 мл до еквівалентної кількості) - 0,05 мл / хв.

Титрування проводять при температурі розчину 15-20 ° C, проте в деяких випадках потрібне охолоджування до 0-5 ° C.

Точку еквівалентності визначають електрометричного методами (потенціометричні титрування, амперометричне титрування) або за допомогою внутрішніх індикаторів.

При потенциометрическом титрування в якості індикаторного застосовують платиновий електрод, при цьому в якості електродів порівняння використовують хлорсрібний або насичений каломельний електрод.

На електроди накладають різниця потенціалів 0,3-0,4 В, якщо не вказано інакше в приватній фармакопейної статті.

Серед внутрішніх індикаторів використовують тропеолін 00 (4 краплі розчину), тропеолін 00 в суміші з метиленовим синім (4 краплі розчину тропеоліну 00 і 2 краплі розчину метиленового синього), нейтральний червоний (2 краплі на початку і 2 краплі в кінці титрування).

Титрування з тропеоліну 00 проводять до переходу забарвлення від червоної до жовтої, з сумішшю тропеоліну 00 з метиленовим синім - від червоно-фіолетового до блакитний, з нейтральним червоним - від червоно-фіолетового до синього. Витримку в кінці титрування з нейтральним червоним збільшують до 2 хв. Паралельно проводять контрольний дослід.

За допомогою нітрометріі визначають: левоміцетин, новокаїну гідрохлорид, парацетамол, сульфадиметоксин. Визначення ведеться по ароматичної аміногрупи.

Методом неводного титрування визначають арбідол, артикаина гідрохлорид, атенолол, ацикловір, діазолін, димедрол, дроперидол, дротаверину гідрохлорид, ізоніазид, кетаміну гідрохлорид, клотримазол, клофеліну гідрохлорид, кодеїн, кодеїну фосфат, кофеїн, кофеїн безводний, метронідазол, натрію диклофенак, нікотинамід, нитразепам , папаверину гідрохлорид, піридоксину гідрохлорид, піроксикам, фенпіверинію бромід, хлоропіраміну гідрохлорид, верапамілу гідрохлорид, галоперидол, гліклазид, діазепам, ітраконазол, клемастина фумарат, мелоксикам, мельдоній, метформіну гідрохлорид, натрію кромогликат, тіаміну хлорид, тинидазол, тіоридазин, тиоридазина гідрохлорид, феназепам . За допомогою даного методу проводять кількісне визначення більш ніж половини лікарських речовин, включених в ГФ ЧЙЙ. Недоліком цього методу є те, що продукти розкладання ЛВ, які володіють основними властивостями, так само можуть титрувати хлорного кислотою поряд з розклалися ЛВ.

Кількісне визначення анальгіну по ГФ ЧЙЙ проводять йодометричним методом. Близько 0,15 г (точна наважка) субстанції поміщають в суху колбу, додають 20 мл спирту 96%, 5 мл 0,01 М розчину хлористоводневої кислоти і негайно титрують 0,1 М розчином йоду при перемішуванні до появи жовтого забарвлення, яке не зникає протягом 30 с. . В основі методики - окислення сірки плюс 4 до сірки плюс 6. Недоліком методу є те, що визначення проводиться не по фармакологічно активної частини молекули (1-феніл-2,3-диметил-4-метиламіно ПИРАЗОЛОНА-5).

Методом алкаліметрії визначають кислоту ацетилсаліцилову, кислоту глутамінову, доксазозину мезилату, метилурацил, напроксен, кислоту нікотинову, пітофенону гідрохлорид, теофілін, фуросемід - точка еквівалентності встановлюється за допомогою індикатора. Бромгексину гідрохлорид, лідокаїну гідрохлорид, лізиноприл, ранитидина гідрохлорид - з потенціометричним закінченням. Стандартизація цих речовин проводиться в основному по НСl, яка не є фармакологічно активною речовиною.

Метод ВЕРХ ГФ ЧЙЙ рекомендує використовувати для визначення гвайфенезина, карбамазепіну, кеторолака, рибоксина, симвастатину, ондансетрона гідрохлориду. Визначення проводять по фармакологічно активної частини молекули лікарської речовини.

Спектрофотометричним методом визначають гідрокортизону ацетат, спіронолактон, фуразолідон. Метод недостатньо селективний, так як продукти розкладання і досліджувана речовина можуть мати одні й ті ж максимуми світлопоглинання.

На сучасному етапі розвитку фармацевтичної хімії фізико-хімічні методи аналізу мають ряд переваг перед класичними, так як засновані на використанні, як фізичних, так і хімічних властивостей лікарських речовин і в більшості випадків відрізняються експресному, вибірковістю, високою чутливістю, можливістю уніфікації та автоматизації.

Метод ГЖХ універсальний, високочутливий, надійний. Даний метод для якісного і кількісного визначення мазі димексиду 50% використовували М.В. Гаврилін, О.В. Компанцева і інші.

А.Г. Вітенберга в ході вивчення хлорованої водопровідної води з'ясовано, що вміст домішок летючих галогенопохідних вуглеводнів не залишається постійним, зростає в процесі знаходження води в водопровідній системі. Це говорить про незавершеність хімічних перетворень гумінових речовини після хлорування води. Існуючі атестовані методики, засновані на Парофазная газохроматографічному аналізі, не враховують цю особливість, передбачають визначення тільки вільних галогенопохідних вуглеводнів. Була проведена порівняльна оцінка офіційних методик, виявлені джерела похибок, перевищують допустимі значення. Запропоновано шляхи оптимізації всіх стадій аналізу для створення методик, що забезпечують мінімум похибки і достовірну інформацію про зміст летючих галогенопохідних вуглеводнів в водопровідних та стічних водах.

Газова хроматографія була застосована для визначення в сечі амфетамінів, барбітуратів, бензодіазепінів, опіатів методом високотемпературної твердофазної мікроекстракція лікарських речовин.

Іонну хроматографію використовував Siang De-Wen для визначення анионитов в питній воді. Метод виявився простим, швидким і точним (всі аніони детектируются одночасно зі середньоквадратичним відхиленням? 3%, регенерація 99,7% і 102%). Аналіз тривав 15 хвилин.

Ряд авторів розрахували: різниці газохроматографічних індексів утримування продуктів хлорування аліфатичних кетонів і вихідних карбонільних сполук постійні. Чисельні значення їх залежать від числа і положення атомів хлору в молекулі. Розробили варіант адитивних схем оцінки індексів утримування для ідентифікації хлорпроізводних карбонільних сполук. І.Г. Зенкевич встановив порядок хроматографічного елюювання діастомерних б-б "-діхлор-К-алканів (К? 2).

І.В. Грузді і співавтори вивчали 2- і 4-хлоранилин, 2,4- і 2,6-діхлоранілін, 2,4,5- і 2,4,6-тріхлоранілін і незаміщений анілін, розробили методики визначення їх мікро кількостей в питній воді, включають отримання бромопроізводних, рідинну екстракцію толуолом, а так само для визначення дифенгідраміну гідрохлориду та його підстави в присутності продуктів розкладання.

В.Г. Амелін та інші застосували метод газової хроматографії з часопролітної мас-спектрометричним детектором для ідентифікації та визначення пестицидів і поліциклічних ароматичних вуглеводнів (46 інгредієнтів) в воді і харчових продуктах.

Потапова Т.В., Щеглова Н.В. при вивченні рівноважних реакцій освіти ціклогексадіамінтетраацетатних, етілендіамінтетраацетатних, діетілентріамінпентаацетатних комплексів деяких металів застосували метод іонообмінної хроматографії.

За допомогою аналітичних систем (рідинна хроматографія, мас-спектрометрія) Sony Weihua і ряд авторів встановили, що в процесах за участю ОН-радикалів активних електролітів фармацевтичні препарати зазнала деструкції майже повністю.

Віталій А.А. та інші вивчили умови ізолювання кеторолаку та диклофенаку з біологічних рідин. Запропонували метод екстракції органічними розчинниками при різних рН. Застосували метод ТШХ для ідентифікації аналізованих речовин.

Використання планарной хроматографії на прикладі амінокислот і амлодипіну продемонстрували Pakhomov V.P., Checha O.A. для вивчення і поділу оптично-активних лікарських речовин на індивідуальні стереоізомери з подальшою ідентифікацією.

Методом капілярної газової хроматографії в поєднанні з мас-спектрофотометрії показано, що екстракція з крові стероїдів була найбільш повноцінної (~ 100%).

За допомогою рециркуляционной ВЕРХ вченими було виділено вісім нецітотоксічних бактеріальних модифікацій лікарської стійкості.

М.М. Дементьєва, Т.А. Завражская використовували Газохроматографічні методи аналізу різних лікарських засобів в розчинах для ін'єкцій і очних краплях.

За допомогою рідинної хроматографії визначали гіперацін і псевдогіперацін в фармацевтичних препаратах з флуоресцентним детектуванням. Цим же методом ідентифікована вальпроєва кислота в сироватці крові людини, межа чутливості 700 ммоль / л. Метод ВЕРХ застосували для визначення динатрію кромоглікату в фармацевтичних засобах. За допомогою даного методу вдавалося відкривати 98,2-100,8% доданого до проби аналізованого речовини.

М.Є. Евгеньев з співробітниками встановили вплив природи і полярності елюента, змісту водної фази в водно-неводній суміші і її рН на рухливість 5,7-дінітробензофуразінових похідних ряду ароматичних амінів в умовах УФ-ВЕРХ. У колонці ZORBAX SB-C18 розроблена методика поділу суміші шести ароматичних амінів.

При розробці методів оцінки якості новокаїну, ціклометазідіна, сиднокарба А.С. Квач і співавтори застосували методи ВЕРХ і мікроколоночной адсорбційної хроматографії в поєднанні з фотометричним методом аналізу, що дозволяє проводити кількісне визначення новокаїну в субстанції та рідких лікарських формах по фармакологічно-активною частиною молекули.

І.А. Количев, З.А. Темердашев, Н.А. Фролова розробили метод ВЕРХ визначення дванадцяти фенольних сполук в рослинних матеріалах методом звернуто-фазової ВЕРХ з УФ-детектуванням і елюентним режимом елюювання. Вивчили вплив різних чинників поділу галловой, транс-феруловой, протокатехіновий, транс-кавовій кислот, кверцетину, рутину, дигидрокверцетина і епікатехіну.

Н.А. Епштейн використовував метод ВЕРХ для одночасного визначення лікарських речовин в суспензіях. Ряд авторів застосували даний метод для визначення в плазмі людей одночасного утримання пароксетину, рисперидона і 9-гідроксірепіредона (з кулонометріческім детектированием. За допомогою ВЕРХ з УФ-детектором в режимі перезавантаження колонки описаний метод визначення клотримазолу та мометазону Фурат в широкому діапазоні концентрацій.

А.М. Мартинов, Е.В. Чупаріна розробили Недеструктивні методику рентген флуоресцентного аналізу іонів в рослинах на спектрометрі. Встановили, що зниження маси рослини з 6 до 1 грама збільшує чутливість визначення елементів. За допомогою даної методики встановили елементний склад фіалок, використовуваних в медицині.

А.С. Саушкіна, В.А. Бєліков справили спектрофотометрів для ідентифікації левоміцетину в лікарських формах. За допомогою методу УФ-спектрофотометрії запропонована методика кількісного визначення парацетамолу і мефенамінова кислота в таблетках. Встановлено оптимальні умови спектрофотометричного аналізу метазід, фтивазиду, ізоніазиду, левоміцетину і синтомицина на основі дослідження УФ-спектрів. При спектрофотометричному визначенні кеторолака відносна помилка складає ± 1,67%.

В.І. Вершинін з співавторами виявили відхилення від адитивності светопоглощающих сумішей і спрогнозували за допомогою статистичних моделей, отриманих в ході повного факторного експерименту. Моделі пов'язують відхилення і склад сумішей, що дозволяє оптимізувати методики спектрофотометричного аналізу.

Ж.А. Кормош в співавторстві визначили пироксикам на основі екстракції його іонного асоціата з поліметиновий барвником методом СФМ. Максимальне вилучення толуолом досягається при рН \u003d 8,0-12,0 водної фази. Для контролю якості лікарських препаратів, що містять пироксикам, розроблена методика екстракційно-спектрофотометричного визначення.

Перспективним методом дослідження лікарського речовини є екстракційна фотометрія. Цей метод характеризується високою чутливістю за рахунок утворення продуктів взаємодії з реагентами, що приводять до появи додаткових хромофоров, збільшення сполучення, а так само за рахунок концентрування продуктів реакції в органічній фазі. Достатня точність, порівняльна простота виконання і можливість визначення діючої речовини по фармакологічно-активною частиною молекули є ще однією перевагою екстракційної фотометрії.

Є.Ю. Жарська, Д.Ф. Нохрін, Т.П. Чуріна застосували екстракційну фотометрію для визначення верапамілу гідрохлориду, мезапама по фармакологічно-активною частиною молекули на основі реакції з саліцілатним комплексом міді (Йй).

Н.Т. Бубон з співавторами в якості реагенту на лікарські речовини застосували бромкрезоловий пурпуровий. На основі цієї реакції були розроблені екстракційно-фотометричні методи визначення фторацізін і ацефен в таблетках.

Г.І. Лукьянчикова і колеги використовували екстракційну фотометрію в аналізі ацеклидина, оксілідін по фармакологічно активної частини молекули на основі реакції з бромтимоловим синім. Ряд авторів застосували екстракційно-фотометричний метод для кількісного визначення метамізіл в 0,25% ін'єкційному розчині.

Вивчаючи вплив рН середовища і температури на стійкість водних розчинів спазмолитин, Г.І. Олешко розробив екстракційно-фотометричний метод його аналізу по фармакологічно активної частини молекули на основі реакції комплексоутворення з бромталліевой кислотою.

А.А. Литвин зі співавторами розробив екстракційно-фотометричний метод аналізу новокаїну в ін'єкційних розчинах, мазях і вивчив можливість використання його при дослідженні лікарських препаратів, що містять новокаїн, в процесі зберігання.

Т.А. Смолянюк запропонувала методику екстракційно-фотометричного визначення дифенгідраміну гідрохлориду за допомогою тропеоліну 000-1, яка дозволяє аналізувати його в присутності домішок.

У практичній фармації широко використовується фотометрія і турбідиметрія. Л.В. Каджонян, І.А. Кондратенко кількісно визначили фотометричним методом по фармакологічно активної частини молекули дифенгидрамина гідрохлорид і тримекаин. В.А. Попков та інші застосували диференціальну сканує колориметрію в фарманалізе для кислоти нікотинової, ізоніазиду, фтивазиду. А.І. Січко використовував фототурбідіметрію для кількісного визначення тетурама. Недоліком фотометричних методів є те, що вони не завжди дозволяють визначити діючу речовину в присутності продуктів деструкції.

Для кількісного визначення лікарських речовин також був застосований флуоріметріческій метод. В.М. Іванов, О.А. Григор'єв, А.А. Хабаров використовували флуоресцентний аналіз в контролі якості лікарських засобів, що містять фурокумаріни групи псоралена і фолієву кислоту. Широко також застосовується колонкової хроматографії. Д.Е. Бодріна, С.К. Єрьомін, Б.Н. Ізотов застосували микроколонки на рідинному хроматографе «Меліхром» для визначення бензодіазепінів в біологічних об'єктах.

Останнім часом широкого поширення набув хромато-спектрофотометрический метод для кількісного визначення речовини по фармакологічно активної частини молекули. Він поєднує в собі високу чутливість ультрафіолетової спектроскопії і розділову здатність тонкошарової хроматографії. С.А. Валевко, М.В. Мишустина розробили методику хромато-спектрофотометричного визначення папаверину гідрохлориду, а Д.С. Лазарян і Є.В. Компанцева застосували його для визначення хлорпропаміду в присутності продуктів їх розпаду.

Спектрофотометричний метод не завжди дозволяє об'єктивно контролювати кількісний вміст активного компонента. Це пов'язано з тим, що продукти розпаду іноді мають максимум поглинання в тій же області спектра, що і лікарські препарати.

Великі можливості в аналізі лікарської речовини і його конформаций відкривають мас-спектрометрії, атомноабсорбціонная спектрофотометрия, ЯМР, ІЧ, ПМР спектроскопія. Для ідентифікації дифенгідраміну гідрохлориду був використаний хромато-мас-спектрометричний метод. Встановлено, що в лікарському речовині присутні чотири домішки: бензофенон, 9-метіленфлуорен, 9-флуоренілдіметіл-аміноетіловий ефір і діфенілметіловий ефір. Зміст дифенгидрамина склало 96,80%.

Описано метод визначення атропіну в екстрактах беладони за допомогою мас-спектрометрії з хімічної іонізацією при атмосферному тиску. В якості внутрішнього стандарту використовували тербутамін. Л.В. Адеішвілі з співавторами досліджували спектри дифенгидрамина гідрохлориду та мебедрол, і запропонували їх використовувати для ідентифікації препаратів.

В.С. Карташов для ідентифікації лікарських засобів, похідних хіноліну і ізохіноліну, застосували метод ЯМР. Характерні сигнали в спектрах ЯМР лікарських засобів дозволяють здійснювати їх надійну ідентифікацію за допомогою персонального комп'ютера.

ПМР-спектроскопії з високою напруженістю магнітного поля використовували для кількісного визначення пропранололу.

Т.С. Чмиленко, Є.О. Галімбіевская, Ф.А. Чмиленко показали, що при взаємодії фенолового червоного з хлоридом ПОЛІГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНІДИНУ утворюється іонний ассоциат і кілька форм агрегатів, склад яких встановлено спектрофотометрическим, турбидиметричним, рефрактометрическим і кондуктометричним методами. Відбувається перерозподіл смуг поглинання, спостерігаються екстремальні точки, які відповідають областям максимального накопичення агрегатів, що утворюються. Розроблено методику визначення ПГМГ в дезинфицирующем засобі «Біопаг-Д» з використанням екстремальних точок.

Біологічну оцінку якості лікарських препаратів зазвичай проводять по силі фармакологічного ефекту або за токсичністю. Застосовують біологічні методи, коли за допомогою фізичних, хімічних або фізико-хімічних методів не вдається зробити висновок про чистоту або токсичності лікарського препарату або коли спосіб отримання препарату не гарантує сталості активності (наприклад, антибіотики).

Проводять біологічні випробування на тваринах (кішки, собаки, кролики, жаби і ін.), Окремих ізольованих органах (ріг матки, частина шкіри), окремих групах клітин (формені елементи крові), а також на певних штамах мікроорганізмів. Активність препаратів висловлюють в одиницях дії (ОД).

Біологічний контроль ліків, що містять серцеві глікозі- ди. По ГФ XI проводять біологічну оцінку активності лікарської рослинної сировини і отриманих з нього препаратів, що містять серцеві глікозиди, зокрема наперстянки (пурпурової, крупноцветковой і шерстистої), горицвіту, конвалії, строфанта, желтушника сірого. Випробування проводять на жабах, кішках і голубів, встановлюючи відповідно жаб'ячі (ЛІД), котячі (КОД) і голубині (ГЕД) одиниці дії. Одна ЛІД відповідає дозі стандартного зразка, що викликає в умовах досвіду систолическую зупинку серця у більшості піддослідних стандартних жаб (самці масою 28--33 г). Одна КЕД або ГЕД відповідає дозі стандартного зразка або випробуваного препарату з розрахунку на 1 кг маси тварини або птиці, що викликає систолічну зупинку серця кішки або голуба. Зміст ОД розраховують в 1,0 г досліджуваного лікарського засобу, якщо відчувають рослинна сировина або сухі концентрати; в одній таблетці або в 1 мл, якщо відчувають рідкі лікарські форми.

Випробування на токсичність. В цей розділ ГФ XI, вип. 2 (с. 182) в порівнянні з ГФ X внесений ряд доповнень і змін, що відбивають зростаючі вимоги до якості лікарських засобів і необхідність уніфікації умов їх випробувань. В статтю введено розділ, в якому описаний порядок відбору проб. Збільшена маса тварин, на яких проводять випробування, вказані умови їх утримання і термін спостереження за ними. Для проведення перевірки відбирають по два флакони або ампули від кожної серії, що містить не більше 10000 флаконів або ампул. З партій з великою кількістю відбирають по три ампули (флакона) від кожної серії. Вміст проб однієї серії змішують і випробовують на здорових білих мишах обох статей масою 19--21 м Випробуваний розчин вводять в хвостову вену п'яти мишей і ведуть спостереження за тваринами 48 ч. Препарат вважається таким, що витримав випробування, якщо жодна з піддослідних мишей не згине в протягом зазначеного терміну. У разі загибелі навіть однієї миші випробування повторюють за певною схемою. У приватних статтях може бути вказаний і інший порядок проведення випробування на токсичність.

Випробування на пірогенність. Бактеріальні пірогени представляють собою речовини мікробного походження, які викликають у людини і теплокровних тварин при попаданні в кров'яне руслопідвищення температури тіла, лейкопенію, падіння кров'яного тиску і інші зміни в різних органах і системах організму. Пирогенную реакцію викликають грамнегативні живі і мертві мікроорганізми, а також продукти їх розпаду. Припустимо зміст, наприклад, у фізіологічному розчині натрію хлориду 10 мікроорганізмів в 1 мл, а при введенні не більше 100 мл допускається 100 на 1 мл. Випробуванню на пірогенність піддають воду для ін'єкцій, ін'єкційні розчини, імунобіологічні лікарські засоби, розчинники, використовувані для приготування ін'єкційних розчинів, а також лікарські форми, що викликають, за відомостями клінік, пирогенную реакцію.

У ГФ XI, як і в фармакопеї інших країн світу, включений біологічний метод випробування пирогенности, заснований на вимірюванні температури тіла кроликів після введення в вушну вену випробовуваних стерильних рідин. Відбір проб проводиться так само, як при випробуванні на токсичність. У спільній статті (ГФ XI, вип. 2, с. 183--185) вказані вимоги до піддослідним тваринам і порядок їх підготовки до проведення випробувань. Випробуваний розчин перевіряють на трьох кроликах (НЕ альбінос), маса тіла яких відрізняється не більше ніж на 0,5 кг. Температуру тіла вимірюють, вводячи термометр в пряму кишку на глибину 5-7 см. Випробовувані рідини вважають непірогеннимі, якщо сума підвищеної температури у трьох кроликів дорівнює або менше 1,4 ° С. Якщо ця сума перевищує 2,2 ° С, то воду для ін'єкцій або ін'єкційний розчин вважають пірогенним. Якщо сума підвищення температури у трьох кроликів знаходиться в межах від 1,5 до 2,2 ° С, випробування повторюють додатково на п'яти кроликах. Випробовувані рідини вважають непірогеннимі, якщо сума підвищень температури у всіх восьми кроликів не перевищує 3,7 ° С. У приватних ФС можуть бути вказані інші межі відхилень температури. Кроликів, що були у досвіді, можна використовувати для цієї мети повторно не раніше ніж через 3 доби., Якщо введений нею розчин був непірогенним. Якщо ж введений розчин виявився пірогенним, то кроликів повторно можна використовувати тільки через 2-3 тижні. У ГФ XI в порівнянні з ГФ X введена перевірка на реактивність кроликів, вперше використовуваних для випробувань, і уточнено розділ про можливість їх використання для повторних випробувань.

Рекомендований ГФ XI біологічний метод відрізняється специфічністю, але не дає кількісної оцінки змісту пірогенних речовин. До істотних його недоліків слід віднести трудомісткість і тривалість випробувань, необхідність утримання тварин, догляду за ними, складність підготовки до проведення випробувань, залежність результатів від індивідуальних особливостей кожної тварини і т.д. Тому робилися спроби розробки інших методів визначення пирогенности.

Поряд з визначенням пирогенности на кроликах за кордоном використовують мікробіологічний метод, заснований на підрахунку загального числа мікроорганізмів у досліджуваній лікарській формі до її стерилізації. У нашій країні запропонована проста і доступна методика виявлення пірогенів, заснована На виборчій ідентифікації грамнегативних мікроорганізмів по реакції утворення гелю із застосуванням 3% -ного розчину гідроксиду калію. Методика може бути використана на хіміко-фармацевтичних підприємствах.

Зроблено спробу замінити біологічний метод визначення пирогенности хімічним. Розчини, що містять пірогени, після обробки хинонами показували негативну реакцію з тетрабромфенолфталеіном. Пирогенал з триптофаном в присутності сірчаної кислоти утворює буро-малинове забарвлення при утриманні пирогенала 1 мкг і більше.

Досліджувалася можливість спектрофотометрического визначення пірогенних речовин в УФ-області спектра. Розчини фільтрату пірогенсодержащіх культур мікроорганізмів виявляють слабовиражений максимум поглинання при 260 нм. За чутливості спектрофотометрический метод визначення пірогенів в 7-8 разів поступається біологічному випробуванню на кроликах. Однак якщо перед спектрофотометрірованіем провести ультрафільтрованіе, то внаслідок концентрування пирогенов можна досягти порівнянних результатів визначення біологічним і спектрофотометрическим методами.

Після обробки хинонами розчини пирогенов набувають червоне забарвлення і з'являється максимум світлопоглинання при 390 нм. Це дозволило розробити фотоколориметричний спосіб визначення пірогенів.

Висока чутливість люмінесцентного методу створила передумови використання його для визначення пірогенних речовин в концентрації до 1 * 10 -11 г / мл. Розроблено методики люмінесцентного виявлення пірогенів в воді для ін'єкцій і в деяких ін'єкційних розчинах із застосуванням барвників родаміну 6Ж і 1-аніліно-нафталін-8-сульфоната. Методики засновані на здатності пирогенов збільшувати інтенсивність люмінесценції зазначених барвників. Вони дозволяють отримувати результати, зіставні з біологічним методом.

Відносна помилка спектрофотометрического і люмінесцентного визначення не перевищує ± 3%. Для визначення пирогенности води для ін'єкцій використовують також хемілюмінесцентний метод.

Перспективним методом є полярографія. Встановлено, що фільтрати пірогенних культур навіть в дуже розбавленому стані роблять сильний переважна дію на полярографический максимум кисню. На цій основі розроблено спосіб полярографической оцінки якості води для ін'єкцій і деяких ін'єкційних розчинів.

Випробування на вміст речовин гістаміноподібні дії.

Даному випробуванню піддають парентеральні лікарські засоби. Виконують його на кішках обох статей масою не менше 2 кг під уретановим наркозом. Спочатку тварині, що знаходиться під наркозом, вводять гістамін, перевіряючи його чутливість до цієї речовини. Потім з інтервалом 5 хв продовжують повторні введення (0,1 мкг / кг) стандартного розчину гістаміну до тих пір, поки при двох послідовних введениях що не отримано однакове зниження артеріального тиску, яке приймається за стандартне. Після цього з інтервалом 5 хв тварині вводять випробуваний розчин з тією ж швидкістю, з якою вводили гістамін. Препарат витримав випробування, якщо зниження артеріального тиску після введення тест-дози не перевищує реакції на введення 0,1 мкг / кг в стандартному розчині.

вступ

1.2 Помилки, можливі при проведенні фармацевтичного аналізу

1.3 Загальні принципи випробувань справжності лікарських речовин

1.4 Джерела і причини недоброякісності лікарських речовин

1.5 Загальні вимоги до випробувань на чистоту

1.6 Методи фармацевтичного аналізу і їх класифікація

Глава 2. Фізичні методи аналізу

2.1 Перевірка фізичних властивостей або вимір фізичних констант лікарських речовин

2.2 Встановлення рН середовища

2.3 Визначення прозорості і каламутності розчинів

2.4 Оцінка хімічних констант

Глава 3. Хімічні методи аналізу

3.1 Особливості хімічних методів аналізу

3.2 Гравіметричний (ваговий) метод

3.3 Титриметричні (об'ємні) методи

3.4 газометріческіх аналіз

3.5 Кількісний елементний аналіз

Глава 4. Фізико-хімічні методи аналізу

4.1 Особливості фізико-хімічних методів аналізу

4.2 Оптичні методи

4.3 абсорбції методи

4.4 Методи, засновані на випущенні випромінювання

4.5 Методи, засновані на використанні магнітного поля

4.6 Електрохімічні методи

4.7 Методи поділу

4.8 Термічні методи аналізу

Глава 5. Біологічні методи аналіза1

5.1 Біологічний контроль якості лікарських засобів

5.2 Мікробіологічний контроль лікарських засобів

Список використаної літератури

вступ

Фармацевтичний аналіз - це наука про хімічну характеристиці і вимірі біологічно активних речовин на всіх етапах виробництва: від контролю сировини до оцінки якості отриманого лікарського речовини, вивчення його стабільності, встановлення термінів придатності та стандартизації готової лікарської форми. Фармацевтичний аналіз має свої специфічні особливості, що відрізняють його від інших видів аналізу. Ці особливості полягають в тому, що аналізу піддають речовини різної хімйческой природи: неорганічні, елементорганічних, радіоактивні, органічні сполуки від простих аліфатичних до складних природних біологічно активних речовин. Надзвичайно широкий діапазон концентрацій аналізованих речовин. Об'єктами фармацевтичного аналізу є не тільки індивідуальні лікарські речовини, але і суміші, що містять різну кількість компонентів. Кількість лікарських засобів з кожним роком збільшується. Це викликає необхідність розробки нових методів аналізу.

Способи фармацевтичного аналізу потребують систематичному вдосконаленні в зв'язку з безперервним підвищенням вимог до якості лікарських засобів, причому зростають вимоги як до ступеня чистоти лікарських речовин, так і до кількісного вмісту. Тому необхідно широке використання не тільки хімічних, але і більш чутливих фізико-хімічних методів для оцінки якості ліків.

До фармацевтичному аналізу висувають високі вимоги. Він повинен бути досить специфічний і чутливий, точний по відношенню до нормативів, обумовленим ГФ XI, ВФС, ФС і іншої НТД, виконуватися в короткі проміжки часу з використанням невеликої кількості випробовуваних лікарських препаратів і реактивів.

Фармацевтичний аналіз в залежності від поставлених завдань включає різні форми контролю якості ліків: фармакопейний аналіз, постадійний контроль виробництва лікарських засобів, аналіз лікарських форм індивідуального виготовлення, експрес-аналіз в умовах аптеки та біофармацевтичний аналіз.

Складовою частиною фармацевтичного аналізу є фармакопейний аналіз. Він являє собою сукупність способів дослідження лікарських препаратів і лікарських форм, викладених в Державній фармакопеї або інший нормативно-технічної документації (ВФС, ФС). На підставі результатів, отриманих при виконанні фармакопейного аналізу, робиться висновок про відповідність лікарського засобу вимогам ГФ або інший нормативно-технічної документації. При відхиленні від цих вимог ліки до застосування не допускають.

Висновок про якість лікарського засобу можна зробити тільки на підставі аналізу проби (вибірки). Порядок її відбору вказаний або в приватній статті, або в загальній статті ГФ XI (вип. 2). Відбір проби виробляють тільки з непошкоджених закупорених і упакованих відповідно до вимог НТД пакувальних одиниць. При цьому повинні строго дотримуватися вимоги до запобіжних заходів роботи з отруйними і наркотичними лікарськими засобами, а також до токсичності, вогненебезпечності, вибухонебезпечності, гігроскопічність і іншим властивостям ліків. Для випробування на відповідність вимогам НТД проводять багатоступінчастий відбір проб. Число ступенів визначається видом упаковки. На останньому щаблі (після контролю за зовнішнім виглядом) беруть пробу в кількості, необхідній для чотирьох повних фізико-хімічних аналізів (якщо проба відбирається для контролюючих організацій, то на шість таких аналізів).

З розфасовки "ангро" беруть точкові проби, взяті в рівних кількостях з верхнього, середнього і нижнього шарів кожної пакувальної одиниці. Після встановлення однорідності всі ці проби змішують. Сипучі і в'язкі лікарські засоби відбирають пробовідбірником, виготовленим з інертного матеріалу. Рідкі лікарські засоби перед відбором проб ретельно перемішують. Якщо це робити важко, то відбирають точкові проби з різних шарів. Відбір вибірок готових лікарських засобів здійснюють відповідно до вимог приватних статей або інструкцій з контролю, затверджених МОЗ РФ.

Виконання фармакопейного аналізу дозволяє встановити справжність лікарського засобу, його чистоту, визначити кількісний вміст фармакологічно активної речовини або інгредієнтів, що входять до складу лікарської форми. Незважаючи на те, що кожен з цих етапів має свою конкретну мету, їх не можна розглядати ізольовано. Вони взаємопов'язані і взаємно доповнюють один одного. Так, наприклад, температура плавлення, розчинність, рН середовища водного розчину і т.д. є критеріями як справжності, так і чистоти лікарського речовини.

Глава 1. Основні принципи фармацевтичного аналізу

1.1 Критерії фармацевтичного аналізу

На різних етапах фармацевтичного аналізу в залежності від поставлених завдань мають значення такі критерії, як вибірковість, чутливість, точність, час, витрачений на виконання аналізу, витрачений кількість аналізованого препарату (лікарської форми).

Вибірковість методу дуже важлива при проведенні аналізу сумішей речовин, оскільки дає можливість отримувати істинні значення кожного з компонентів. Тільки виборчі методики аналізу дозволяють визначати зміст основного компонента в присутності продуктів розкладання і інших домішок.

Вимоги до точності і чутливості фармацевтичного аналізу залежать від об'єкта і мети дослідження. При випробуванні ступеня чистоти препарату використовують методики, що відрізняються високою чутливістю, що дозволяють встановлювати мінімальний вміст домішок.

При виконанні постадийного контролю виробництва, а також при проведенні експрес-аналізу в умовах аптеки важливу роль має чинник часу, який витрачається на виконання аналізу. Для цього вибирають методи, що дозволяють провести аналіз в найбільш короткі проміжки часу і в той же час з достатньою точністю.

При кількісному визначенні лікарської речовини використовують метод, що відрізняється вибірковістю і високою точністю. Чутливістю методу нехтують, враховуючи можливість виконання аналізу з великою навішуванням препарату.

Мірою чутливості реакції є межа виявлення. Він означає найменше зміст, при якому за даною методикою можна виявити присутність визначається компонента з заданою довірчою ймовірністю. Термін "" межа виявлення "введений замість такого поняття, як" відкривається мінімум ", ним користуються також замість терміна" чутливість ". На чутливість якісних реакцій впливають такі фактори, як обсяги розчинів реагуючих компонентів, концентрації реактивів, рН середовища, температура, тривалість досвіду. Це слід враховувати при розробці методик якісного фармацевтичного аналізу. Для встановлення чутливості реакцій все ширше використовують показник поглинання (питома чи молярний), що встановлюється спектрофотометричним методом. У хімічному аналізі чутливість встановлюють за величиною межі виявлення даної реакції. Високою чутливістю відрізняються фізико-хімічні методи аналізу. Найбільш високочутливі радиохимические і мас-спектральний методи, що дозволяють визначати 10 -8 -10 -9% аналізованого речовини, полярографічні і флуоріметріческіе 10 -6 -10 -9%; чутливість спектрофотометричних методів Ю -3 -10 -6%, потенціометричних 10 -2%.

Термін "точність аналізу" включає одночасно два поняття: відтворюваність і правильність отриманих результатів. Відтворюваність характеризує розсіювання результатів аналізу в порівнянні із середнім значенням. Правильність відображає різницю між дійсним і знайденим вмістом речовини. Точність аналізу у кожного методу різна і залежить від багатьох факторів: калібрування вимірювальних приладів, точності отвешивания або відмірювання, досвідченості аналітика і т.д. Точність результату аналізу не може бути вище, ніж точність найменш точного вимірювання.