Що впливає експресію генів. Загальні принципи медичної генетики

Обидва поняття ввів у 1926 р. О. Фогтдля опису варіювання мутантних фенотипів.

Експресивність– це ступінь проявумутантної ознаки у фенотипі. Наприклад, мутація eyelessу дрозофіли викликає редукцію ока, ступінь якої неоднакова у різних особин.

Пенетрантність -це частота,або ймовірність проявумутантного фенотипу серед усіх особин, що несуть цю мутацію. Наприклад, 100% пенетрантність рецесивної мутації означає, що у всіх гомозиготних особин вона проявляється у фенотипі. Якщо ж фенотипно вона виявляється лише у половини особин, то пенетрантність мутації дорівнює 50%.

Умовні мутації

Ці мутації виявляються лише за виконання певних умов.

Температурочутливі мутації. Мутанти цього типу живуть і розвиваються нормально за однієї ( пермісивний) температурі та виявляють відхилення при іншій ( рестриктивної). Наприклад, у дрозофіли виділяють холодочутливі (при 18°С) ts -мутації (temperature sensitive) та теплочутливі (при 29°С) ts -Мутації. При 25°З зберігається нормальний фенотип.

Мутації чутливості до стресу. В даному випадку мутанти розвиваються і зовні виглядають нормально, якщо їх не піддавати будь-яким стресуючим впливам. Так, мутанти sesB (stress sensitive) дрозофіли у звичайних умовах не виявляють жодних відхилень.

Однак якщо різко струсити пробірку, у мух починаються судоми, і вони не здатні рухатися.

Ауксотрофні мутації у бактерій. Вони виживають тільки на повному середовищі або ж на мінімальному, але з добавкою тієї чи іншої речовини (амінокислоти, нуклеотиду тощо).

Методи обліку мутацій

Особливості методів обліку мутацій. Методи виявлення мутацій мають бути різними залежно від способу розмноження організму. Видимо морфологічні зміни враховуються легко; складніше визначити фізіологічні та біохімічні зміни у багатоклітинних організмів. Найлегше виявляються видимі домінантнімутації, які можуть виявлятися в гетерозиготному стані в першому поколінні, важче аналізувати рецесивні мутації, їх необхідно переводити в гомозиготний стан.

Для добре вивчених у генетичному відношенні об'єктів (дрозофіла, кукурудза, ряд мікроорганізмів) вивчення нової мутації проводити досить легко. Наприклад, Для дрозофіли розроблені спеціальні методики обліку частоти мутацій

Метод СlВ. Меллерстворив лінію дрозофіл СlВ (Сі Ель Бі) у якої одна з Х-хромосом маркована домінантним геном Bar (В) і інверсією, названої З . Ця інверсія перешкоджає кросинговеру і має рецесивний летальним ефектом – l. Тому лінія й названа СlВ .

Самок цієї лінії-аналізаторасхрещують із самцями з досліджуваної вибірки. Якщо самці взяті з природної популяції, можна оцінити частоту леталей у ній. Або ж беруть самців, оброблених мутагеном. І тут оцінюється частота летальних мутацій, викликаних цим мутагеном.

В F 1відбирають самок СlВ/+, гетерозиготних за мутацією Bar, і схрещують індивідуально (кожну самку в окремій пробірці із самцем дикого типу). Якщо в хромосомі, що перевіряється немає мутації, то в потомстві буде два класи самок і один клас самців ( B+), оскільки самці СlВгинуть через наявність літали l , тобто. загальне розщеплення по підлозі буде 2:1 (Див. малюнок).

Якщо ж у дослідній хромосомі є летальна мутація l m , то в F 2 будуть лише самки, тому що самці обох класів загинуть - в одному випадку через наявність літали в Х-хромосомі СlВ, в іншому – через наявність літали l m у досвідченій Х-хромосомі (див. рисунок). Визначаючи відношення числа Х-хромосом (пробирок з індивідуальними схрещуваннями), у яких виникла леталь, до загального числа вивчених Х-хромосом (пробирок), підраховують частоту летальних мутацій у певній групі

Меллер неодноразово модифікував свій метод виявлення леталей Х-хромосомі дрозофіли, внаслідок чого з'явилися такі лінії - аналізатори, як Mu-5 , а пізніше – лінії - балансери Basc, Binsnта ін.

Метод Cy L/Pm . Для обліку летальних мутацій у автосомахдрозофіли використовують лінії збалансованих леталів. Для прояву рецесивної летальної мутації в автосомі теж необхідно, щоб вона виявилася у гомозиготному стані. Для цього необхідно поставити два схрещування, а облік нащадків вести у F 3. Для виявлення леталей в другийхромосомі використовують лінію Cy L/Pm (Сай Ел Пі Ем) (див. рисунок).

У мух цієї лінії другий хромосомірозташовані дві домінантні мутації Cy (Curly – загнуті крила ) і L (Lobe – маленькі долькоподібні очі ) , кожна з яких у гомозиготному стані спричиняє летальний ефект. Мутації є протяжними інверсіїу різних плечах хромосоми. Обидві вони замикають» кросинговер. У гомологічній хромосомі також є домінантна мутація - інверсія Pm (Plum - карі очі). Аналізованого самця схрещують із самкою з лінії CyL/Pm (на малюнку показані в повному обсязі класи нащадків).

В F 1відбирають самців Cy L/Pm + і індивідуальносхрещують їх із самками вихідної лінії Cy L/Pm . В F 2відбирають самців та самок Cy L , У яких гомологічна хромосома є випробуваною. Внаслідок схрещування їх між собою виходить три класи нащадків. Один із них гине через гомозиготність за мутаціями Cy і L Ще один клас нащадків - це гетерозиготи Cy L/Pm +, а також клас гомозигот з випробуваної хромосоми. У результаті виходять мухи Cy L і Cy + L + у співвідношенні 2:1 .

Якщо у випробуваній хромосомі відбулася летальна мутація, у потомстві від останнього схрещування будуть тільки мухи Cy L . За допомогою такого методу можна враховувати частоту рецесивних летальних мутацій у другій хромосомі дрозофіли.

Врахування мутацій в інших об'єктів. Аналогічні методи виявлення мутацій розроблено й інших об'єктів. В основу їх покладено ті самі принципи:

1) виявити рецесивнумутацію можна, переводячи її в гомо-або гемізиготнестан,

2) врахувати точно частоту мутацій можна лише за умови відсутності кросинговерау гетерозиготних особин.

Для ссавців(миша, кролик, собака, свиня та ін.) розроблено методику обліку частоти виникнення домінантних летальнихмутацій. Про частоту мутацій судять з різниці між числом жовтих тілу яєчнику та розвиваються ембріоніву розкритої вагітної самки.

Врахування частоти виникнення мутацій у людинидуже утруднений, проте генеалогічний аналіз , тобто. аналіз родоводів дозволяє встановити виникнення нових мутацій. Якщо родовід подружжя протягом кількох поколінь не зустрічався якийсь ознака, а в одного з дітей він з'явився і став передаватися наступним поколінням, значить мутація виникла в гаметі одного з цих подружжя.

Врахування мутацій у мікроорганізмів. Вивчати мутації у мікроорганізмів дуже зручно, тому що всі гени у них в одниніі мутації виявляються вже у першому поколінні.

Мутанти легко виявити методом відбитків, або реплік, який запропонувало подружжя е..і Дж. Ледербергі.

Для виявлення у Е. сoli мутацій стійкості до бактеріофага Т1 бактерії висівають на живильний агар, щоб утворилися окремі колонії. Потім за допомогою оксамитової репліки колонії передруковують на чашки з нанесеною суспензією частинок фага Т1. Більшість клітин вихідної чутливої ( TonS ) культури не утворюватиме колоній, оскільки їх лізує бактеріофаг. Виростуть лише окремі мутантні колонії. TonR ), стійкі до фагу. Підраховуючи кількість колоній у контрольному та досвідченому (наприклад, після опромінення ультрафіолетовим світлом) варіантах, легко визначити частоту індукованих мутацій.

Ці поняття вперше запроваджено 1926 р. Н.В. Тимофеєвим Рессовським і 0. Фогтом для опису варіюючого прояву ознак та контролюючих їх генів. Експресивністьє ступінь виразності (варіювання) однієї й тієї ж ознаки у різних осіб, які мають ген, що контролює цю ознаку. Спостерігається низька та висока експресивність. Розглянемо, наприклад, різну вираженість риніту (нежить) у трьох різних хворих (А, Б і С) з одним і тим самим діагнозом 0РВІ. У хворого А риніт виражений легкою мірою («шмигання носом»), що дозволяє протягом дня обходитися однією хусткою; у хворого Б риніт виражений в середньому (щодня 2-3 носові хустки); у хворого С - високий рівень виразності риніту (5-6 носових хусток). Коли говорять про експресивність не окремо взятої ознаки, а захворювання в цілому, лікарі часто оцінюють стан хворого як задовільний або середнього ступеня тяжкості, або як тяжкий,

тобто. у разі поняття експресивності аналогічно поняттю «тяжкість перебігу хвороби».

Пенетрантність- це ймовірність прояви однієї й тієї ж ознаки у різних осіб, які мають ген, що контролює цю ознаку. Пенетрантність вимірюється у відсотку осіб з певною ознакою від загальної кількості осіб, які є носіями гена, що контролює цю ознаку. 0на буває неповною або повною.

Прикладом захворювання з неповною пенетрантністю служить той самий риніт при 0РВІ. Так, можна вважати, що у хворого А немає риніту (але є інші ознаки захворювання), тоді як у хворих на В і С риніт є. Тому в цьому випадку пенетрантність риніту становить 66,6%.

Приклад захворювання з повною пенетрантністю – аутосомнодомінантна. хорея Гентінгтона(4р16). 0на маніфестує переважно в осіб віком 31-55 років (77% випадків), у решти хворих - в іншому віці: як у перші роки життя, так і в 65, 75 років і більше. Важливо підкреслити: якщо ген цієї хвороби переданий нащадку від одного з батьків, то хвороба виявиться обов'язково, у чому повна пенетрантність. Щоправда, пацієнт який завжди доживає до маніфестації хореї Гентінгтона, помираючи з іншої причини.

Генокопіювання та його причини
Генокопії (Лат. genocopia) - це подібні фенотипи, що сформувалися під впливом різних неалельних генів.
Ряд подібних за зовнішнім проявом ознак, зокрема і спадкових хвороб, може викликатися різними неаллельними генами. Таке явище називається генокопією. Біологічна природа генокопій у тому, що синтез однакових речовин у клітині часом досягається різними шляхами.

У спадковій патології людини велику роль також грають фенокопії - модифікаційні зміни. Вони зумовлені тим, що у процесі розвитку під впливом зовнішніх факторів ознака, яка залежить від певного генотипу, може змінитися; при цьому копіюються ознаки, характерні для іншого генотипу.

Тобто це однакові зміни фенотипу, зумовлені алелями різних генів, а також такі, що мають місце в результаті різних генних взаємодій або порушень різних етапів одного біохімічного процесу з припиненням синтезу. Виявляється як ефект певних мутацій, що копіюють дію генів або їхню взаємодію.

Одна і та сама ознака (група ознак) буває зумовлена різними генетичними причинами (або гетерогенністю). Такий ефект, на пропозицію німецького генетика Х. Нахтхайма, отримав у середині 40-х років XX ст. назва генокопіювання.Відомі три групи причин генокопіювання.

Причини першої групиоб'єднує гетерогенність за рахунок полілокусності або дії різних генів, розташованих у різних локусах на різних хромосомах. Наприклад, серед спадкових хвороб обміну складних цукрів - глюкозоаміногліканів виділено 19 типів (підтипів) мукополісахаридозів. Всі типи харак-

теризуются дефектами різних ферментів, але виявляються однією і тією ж (або подібною) симптоматикою гаргоілічного дисморфізмуабо фенотипу дзвонаря Квазімодо – головного героя роману «Собор Паризької Богоматері» класика французької літератури Віктора Гюго. Такий фенотип часто спостерігається і при муколіпідозах (порушення обміну ліпідів).

Інший приклад полілокусності – фенілкетонурія. Зараз виділено не тільки її класичний тип, зумовлений дефіцитом фенілаланін-4-гідроксилази гени поки що не визначені).

Додаткові приклади: глікогенози (10 генокопій), синдром Еллерса-Данлоса (8), нейрофібраматоз Реклінгаузена (6), вроджений гіпотиреоз (5), гемолітична анемія (5), хвороба Альцгеймера (5), синдром Барде-Бідля (3), рак грудної залози (2).

Причини другої групипоєднує внутрішньолокусна гетерогенність. Вона обумовлена або множинним алелізмом (див. розділ 2), або наявністю генетичних компаундів,або подвійних гетерозигот, що мають два однакові патологічні алелі в ідентичних локусах гомологічних хромосом. Приклад останнього - гетерозиготна бета-таласемія (11р15.5), що формується в результаті делецій двох генів, що кодують бета-ланцюги глобинів, що веде до підвищеного вмісту гемоглобіну HbA 2 і підвищеного (або нормального) рівня гемоглобіну HbF.

Причини третьої групипоєднує гетерогенність за рахунок мутацій у різних точках одного і того ж гена. Приклад - муковісцидоз (7q31-q32), що розвивається через наявність майже 1000 точкових мутацій у гені, що відповідає за хворобу. За загальної довжини гена муковісцидозу (250 тис. н.п.) у ньому передбачається виявити до 5000 таких мутацій. Цей ген кодує білок, відповідальний за трансмембранний перенесення іонів хлору, що веде до збільшення в'язкості секрету екзокринних залоз (потових, слинних, під'язикових та ін.) та закупорки їх проток.

Інший приклад - класична фенілкетонурія, обумовлена наявністю 50 точкових мутацій в гені, що кодує фенілаланін-4-гідроксилазу (12q24.2); всього за цієї хвороби передбачається виявити понад 500 точкових мутацій гена. Більшість їх виникає через поліморфізм за довжиною рестрикційних фрагментів (RFLP) або за кількістю тандемних повторів (VNTP). Встановлено: головна мутація гена фенілкетонурії у слов'янських популяціях - R408 W/

Ефект плейотропії

Вищезгадана неоднозначність характеру зв'язків між генами та ознаками виражається також у ефект плейотропіїабо плейотропної дії, коли один ген викликає формування цілого ряду ознак.

Наприклад, ген аутосомно-рецесивної атаксії-телеангіектазії, або синдрому Луї-Бар(11q23.2) відповідальний за одночасне ураження не менше шести систем організму (нервова та імунна системи, шкірні покриви, слизові оболонки органів дихання та шлунково-кишкового тракту, а також кон'юнктива очей).

Інші приклади: ген синдрому Барде-Бідля(16q21) обумовлює недоумство, полідактилію, ожиріння, пігментну дегенерацію сітківки; ген анемії Фанконі (20q13.2-13.3), що контролює активність топоізомерази I, викликає анемію, тромбоцитопенію, лейкопенію, мікроцефалію, аплазію променевої кістки, гіпоплазію п'ясткової кістки I пальця, пороки розвитку серця та нирок, гіпоспад .

Виділяють первинну та вторинну плейотропію. Первинна плейотропіяобумовлена біохімічними механізмами дії мутантного білка-ферменту (наприклад, недостатністю фенілаланін-4-гідроксилази при фенілкетонурії).

Вторинна плейотропіяобумовлена ускладненнями патологічного процесу, що розвинувся в результаті первинної плейотропії. Наприклад, за рахунок посиленого кровотворення та гемосидерозу паренхіматозних органів у хворого з таласемією виникають потовщення кісток черепа та гепатолієнальний синдром.

Генів? Яка її роль? Як працює механізм експресії генів? Які перспективи він нам відкриває? Як відбувається регулювання експресії генів у еукаріотів і прокаріотів? Ось короткий перелік питань, які будуть розглянуті у рамках цієї статті.

Загальна інформація

Експресія генів - це назва процесу переносу від ДНК за допомогою РНК до білків та поліпептидів. Давайте для розуміння зробимо невеликий відступ. Що таке гени? Це лінійні полімери ДНК, що є з'єднаними у довгий ланцюг. З допомогою вони утворюють хромосоми. Якщо говорити про людину, то маємо їх сорок шість. Вони перебувають приблизно 50 000-10 000 генів і 3,1 мільярда пар нуклеотидів. Як тут орієнтуються? Довжина ділянок, з якими ведеться робота, вказується у тисячах та мільйонах нуклеотидів. Одна хромосома містить близько 2000-5000 генів. У дещо іншому вираженні – близько 130 мільйонів пар нуклеотидів. Але це лише дуже приблизна оцінка, яка більш-менш правильна для значних послідовностей. Якщо працювати на коротких ділянках, то співвідношення порушуватиметься. Також на це може вплинути стать організму, над матеріалом якого ведеться робота.

Про гени

Вони мають найрізноманітнішу довжину. Ось, наприклад, глобин – це 1500 нуклеотидів. А дистрофін - вже цілих 2 мільйони! Їхні регуляторні цис-елементи можуть бути віддалені від гена на значну відстань. Так, у глобіну вони знаходяться на відстані в 50 і 30 тисяч нуклеотидів у 5"- та 3"-напрямку відповідно. Наявність такої організації значно ускладнює нам визначення меж між ними. Також гени містять у собі значну кількість повторюваних послідовностей, функціональні обов'язки яких нам ще не зрозумілі.

Для розуміння їх структури можна припустити, що 46 хромосом є окремими томами, у яких є інформація. Вони згруповані у 23 пари. Один із двох елементів успадковується від батька. "Текст", що знаходиться в "томах", багаторазово "перечитувався" тисячами поколінь, що привносило в нього багато помилок та змін (званих мутаціями). І всі вони успадковуються потомством. Тепер є достатньо теоретичної інформації, щоб почати розбиратися з тим, що являє собою експресія генів. Адже це є головною темою цієї статті.

Теорія оперону

Вона будується на генетичних дослідженнях індукції β-галактозидази, яка брала участь у гідролітичному розщепленні лактози. Сформульована вона була Жаком Моно та Франсуа Жакобом. Ця теорія пояснює механізм контролю за синтезом білків у прокаріотів. Також важлива роль відводиться транскрипції. Теорія свідчить, що гени білків, які функціонально тісно пов'язані у метаболічних процесах, часто групуються разом. Вони виробляють структурні одиниці, названі оперонами. Їхня важливість у тому, що всі гени, що входять до нього, експресуються узгоджено. Іншими словами, всі вони можуть бути транскрибовані, або ж нікого з них не можна «прочитати». У разі оперон вважається активним чи пасивним. Рівень експресії генів може змінюватися лише якщо є набір окремих елементів.

Індукція синтезу білків

Давайте уявимо, що у нас є клітина, яка як джерело свого зростання використовує вуглець глюкозу. Якщо її поміняти на дисахарид лактозу, то за кілька хвилин можна буде зафіксувати, що вона адаптувалася до умов, що були змінені. Цьому існує таке пояснення: клітина може працювати обома джерелами зростання, але один із них є більш підходящим. Тому існує «приціл» на легкооброблювану хімічну сполуку. Але якщо воно пропадає і на зміну йому з'являється лактоза, то відповідальна РНК-полімераза активується і починає впливати на виробництво необхідного білка. Це більше теорія, а тепер давайте поговоримо про те, як саме відбувається експресія генів. Це дуже цікаво.

Організація хроматину

Матеріал з даного абзацу є модель диференційованої клітини багатоклітинного організму. У ядрах хроматин укладено в такий спосіб, що з транскрипції доступна лише мала частина геному (близько 1 %). Але, незважаючи на це, завдяки різноманітності клітин і складності процесів, що йдуть в них, ми можемо впливати на них. На даний момент для людини доступним є такий вплив на організацію хроматину:

Змінювати кількість структурних генів.
Ефективно транскрибувати різні ділянки коду.
Перебудовувати гени у хромосомах.
Вносити модифікації та синтезувати поліпептидні ланцюги.

Але ефективна експресія гена-мішені досягається внаслідок чіткого дотримання технології. Не має значення, з чим ведеться робота, нехай навіть експеримент іде над невеликим вірусом. Головне – це дотримуватися складеного плану втручання.

Змінюємо кількість генів

Як це можна продати? Припустимо, що нас цікавить вплив на експресію генів. Як досвідчений зразок ми взяли матеріал еукаріоту. Він має високу пластичність, тому можемо внести такі зміни:

Збільшити кількість генів. Використовується у випадках, коли необхідно, щоб організм збільшив синтез певного продукту. У подібному ампліфікованому стані є багато корисних елементів людського геному (наприклад, рРНК, тРНК, гістони і так далі). Такі ділянки можуть мати тандемне розташування в рамках хромосоми і навіть виходити за їх рамки у кількості від 100 тисяч до 1 мільйона пар нуклеотидів. Давайте розглянемо практичне застосування. Інтерес для нас представляє ген металотіонеїну. Його білковий продукт може пов'язувати важкі метали на кшталт цинку, кадмію, ртуті та міді та, відповідно, захищати організм від отруєння ними. Його активація може бути корисною людям, які працюють у небезпечних умовах. Якщо людина спостерігається підвищена концентрація раніше згаданих важких металів, то активація гена відбувається поступово автоматично.
Зменшити кількість генів. Це рідко застосовуваний спосіб регуляції. Але й тут можна навести приклади. Один з найвідоміших – це еритроцити. Коли вони дозрівають, руйнується ядро і носій втрачає свій геном. Подібне у процесі дозрівання проходять і лімфоцити, а також плазматичні клітини різних клонів, що синтезують форми імуноглобулінів, що секретуються.

Перебудова генів

Важливою є можливість переміщення та об'єднання матеріалу, при якому він буде здатний до транскрипції та реплікації. Цей процес отримав назву генетичної рекомбінації. За допомогою яких механізмів вона є можливою? Давайте розглянемо відповідь це питання з прикладу антитіл. Вони створюються В-лімфоцитами, що належать певному клону. І у разі потрапляння в тіло антигену, на який є антитіло з активним комплементарним центром, відбудеться їх приєднання з подальшою проліферацією клітини. Чому ж у людини є можливість створювати таку різноманітність білків? Така можливість забезпечується рекомбінацією і це може бути і наслідок штучних змін у структурі ДНК.

Зміна РНК

Експресія генів - це процес, у якому значної ролі грає Якщо розглядати мРНК, необхідно помітити, що після транскрипції первинна структура може змінюватися. Послідовність нуклеотидів у генах однакова. А ось у різних тканинах мРНК можуть з'являтися заміни, вставки або будуть відбуватися випадання пар. Як приклад з боку природи можна навести апопротеїн, що створюється в клітинах тонкого кишечника і печінки. У чому різниця редагування? Версія, створювана кишечником, має 2152 амінокислоти. Тоді як варіант печінки може похвалитися вмістом 4563 залишків! І незважаючи на таку різницю, у нас є саме апопротеїн В.

Зміна стабільності мРНК

Ми вже майже дійшли того, щоб можна було зайнятися білками та поліпептидами. Але давайте ще розглянемо, як може закріплюватися стабільність мРНК. Для цього спочатку вона має залишити ядро і вийти з цитоплазми. Здійснюється це завдяки наявним порам. Велика кількість мРНК буде розщеплена нуклеазами. Ті ж, що уникнуть цієї долі, організують комплекси з білками. Час життя еукаріотичної мРНК коливається у широкому діапазоні (до кількох днів). Якщо стабілізувати мРНК, то за фіксованої швидкості можна буде спостерігати, що збільшується кількість новоствореного білкового продукту. Рівень експресії генів при цьому не зміниться, але, що важливіше, організм діятиме з більшою ефективністю. За допомогою можна кодувати кінцевий продукт, який матиме значну тривалість життя. Так, наприклад, можливе створення β-глобіну, що функціонує приблизно десять годин (для нього це дуже багато).

Швидкість процесів

Ось і розглянута в цілому система експресії генів. Нині залишилося лише доповнити наявні знання інформацією у тому, як швидко відбуваються процеси, і навіть як довго живуть білки. Скажімо, проведемо контроль експресії генів. Слід зазначити, що вплив на швидкість не вважається основним способом регулювання різноманітності та кількості білкового продукту. Хоча її зміна для досягнення цієї мети все ж таки використовувалося. Як приклад можна навести синтез білкового продукту ретикулоцитах. Кровотворні клітини лише на рівні диференціювання позбавлені ядра (отже, і ДНК). Рівні регуляції експресії генів взагалі будуються залежно від можливостей якогось з'єднання активно проводити здійснювані процеси.

Тривалість існування

Коли ж білок синтезований, той час, протягом якого він житиме, залежить від протеаз. Тут не можна точно назвати терміни, оскільки діапазон у цьому випадку становить від кількох годин до кількох років. Швидкість розщеплення білка широко варіюється в залежності від того, в якій клітині він знаходиться. Ферменти, які можуть каталізувати процеси, зазвичай, швидко «використовуються». Через це вони також створюються організмом у великій кількості. Також на термін життя білка може вплинути на фізіологічний стан організму. Також якщо було створено дефектний продукт, він буде швидко ліквідований захисною системою. Таким чином, можна впевнено сказати, що єдине, що ми можемо судити, - це стандартний час життя, отриманий в лабораторних умовах.

Висновок

Цей напрямок є дуже перспективним. Наприклад, експресія чужорідних генів може допомогти вилікувати спадкові хвороби, і навіть ліквідувати негативні мутації. Незважаючи на наявність великих знань на цю тему, можна впевнено сказати, що людство ще тільки знаходиться на самому початку шляху. Генетична інженерія зовсім недавно навчилася виділяти необхідні ділянки нуклеотидів. 20 років тому сталося одне з найбільших подій цієї науки - було створено овечка Доллі. Зараз ведуться дослідження з людськими ембріонами. Можна з упевненістю сказати, що ми вже на порозі майбутнього, де немає хвороб та фізіологічних страждань. Але перш ніж ми там опинимося, необхідно буде дуже добре попрацювати на благо процвітання.

Ген, що є в генотипі в необхідному для прояву кількості (1 алель для домінантних ознак і 2 алелі для рецесивних) може виявлятися у вигляді ознаки різною мірою у різних організмів (експресивність) або взагалі не виявлятися (пенетрантність).

Модифікаційна мінливість (вплив умов довкілля)

Комбінативна мінливість (вплив інших генів генотипу).

Експресивність- Ступінь фенотипічного прояву алелю. Наприклад, алелі груп крові АВ0 у людини мають постійну експресивність (завжди виявляються на 100%), а алелі, що визначають забарвлення очей, – мінливу експресивність. Рецесивна мутація, що зменшує кількість фасеток ока у дрозофіли, у різних особин по-різному зменшує кількість фасеток аж до повної їх відсутності.

Експресивність відображає характер та тяжкість симптомів, а також вік початку захворювання.

Якщо людина, яка страждає на домінантну хворобу, хоче знати, наскільки важко буде протікати хвороба у її дитини, яка успадкувала мутацію, то вона ставить питання про експресивність. За допомогою генодіагностики можна виявити мутацію, що навіть не виявляється, але не можна передбачити діапазон експресивності мутації в цій сім'ї.

Мінлива експресивність, аж до повної відсутності прояву гена, може бути обумовлена:

Вплив генів, розташованих у тому ж або в інших локусах;

Вплив зовнішніх і випадкових факторів.

Пенетрантність– ймовірність фенотипного прояву ознаки за наявності відповідного гена. Наприклад, пенетрантність вродженого вивиху стегна в людини становить 25%, тобто. хворобою страждає лише 1/4 рецесивних гомозигот. Медико-генетичне значення пенетрантності: здорова людина, у якої один з батьків страждає на захворювання з неповною пенетрантністю, може мати мутантний ген, що не виявляється, і передати його дітям.

Визначається за відсотком особин у популяції у складі несучих ген, які він проявився. При повній пенетрантності домінантний або гомозиготно-рецесивний аллель виявляється у кожної особини, а при неповній пенетрантності – у частини особин.

Пенетрантність може мати важливе значення при медико-генетичному консультуванні у разі аутосомно-домінантних захворювань. Здорова людина, у якої один з батьків страждає на подібне захворювання, з точки зору класичного успадкування не може бути носієм мутантного гена. Однак якщо враховувати можливість неповної пенетрантності, то картина зовсім інша: зовні здорова людина може мати мутантний ген, що не виявляється, передати його дітям.

Методи генодіагностики дозволяють визначити, чи є у людини мутантний ген, і відрізнити нормальний ген від мутантного гена, що не виявляється.

На практиці визначення пенетрантності часто залежить від якості методів дослідження, наприклад, за допомогою МРТ можна виявити симптоми хвороби, які раніше не виявляли.

З точки зору медицини ген вважають таким, що проявився навіть при безсимптомному захворюванні, якщо виявлено функціональні відхилення від норми. З погляду біології ген вважають таким, що проявився, якщо він порушує функції організму.

Полігенне успадкування

Полігенне успадкування– успадкування, у якому кілька генів визначають прояв однієї ознаки.

Комплементарність- така взаємодія генів, у якому 2 чи більше генів викликають розвиток ознаки. Наприклад, у людини гени, відповідальні за синтез інтерферону, розташовуються на 2 та 5 хромосомах. Для того, щоб організм людини міг продукувати інтерферон, необхідно, щоб хоча б по одному домінантному алелю було присутнім одночасно і на 2, і на 5 хромосомі. Позначимо гени, пов'язані з синтезом інтерферону і розташовані на 2 хромосомі - А (а), а на 5 хромосомі - В (в). Варіанти ААВВ, ААВВ, ААВВ, ААВВ будуть відповідати можливості вироблення організмом інтерферону, а варіанти ААВВ, ААВВ, ААВВ, ААВВ, ААВВ - нездатністю.

Тип успадкування ознак, обумовлених дією багатьох генів, кожен із яких має лише слабке дію. Фенотипово прояв полігенно обумовленої ознаки залежить від умов довкілля. У нащадків спостерігається безперервний ряд варіацій кількісного прояви подібної ознаки, а не поява класів, що чітко розрізняються за фенотипом. У ряді випадків при блокуванні окремого гена ознака не проявляється взагалі, незважаючи на його полігенну обумовленість. Це свідчить про пороговий прояв ознаки.

Так як на розвиток полігенних ознак великий вплив надають фактори зовнішнього середовища, виявлення ролі генів у цих випадках важко.

Полімерія- кілька генів діють однією ознаку однаково. При цьому при формуванні ознаки не важливо, якій парі належать домінантні алелі, важлива їхня кількість.

Наприклад, на колір шкіри у людини впливає особлива речовина – меланін, вміст якого забезпечує палітру кольору від білого до чорного (крім рудого). Наявність меланіну залежить від 4-5 пар генів. Для спрощення завдання умовно вважатимемо, що таких генів два. Тоді генотип негра можна записати – АААА, генотип білого – аааа. Світлошкірі негри матимуть генотип АААа, мулати – ААаа, світлі мулати – Аааа.

Плейотропія- Вплив одного гена на появу декількох ознак. Прикладом може бути аутосомно-домінантне захворювання з групи спадкових патологій сполучної тканини. У класичних випадках особи з синдромом Марфана високі (долихостеномелія), мають подовжені кінцівки, витягнуті пальці (арахнодактилія) та недорозвинення жирової клітковини. Крім характерних змін в органах опорно-рухового апарату (подовжені трубчасті кістки скелета, гіпермобільність суглобів), спостерігається патологія в органах зору та серцево-судинної системи, що в класичних випадках становить тріаду Марфана.

Без лікування тривалість життя осіб із синдромом Марфана часто обмежується 30-40 роками і смерть настає внаслідок розшарованої аневризми аорти або застійної серцевої недостатності. У країнах з розвиненою охороною здоров'я хворі успішно лікуються і доживають до похилого віку. Серед відомих історичних особистостей цей синдром проявлявся у А. Лінкольна, Н. Паганіні, К.І. Чуковського (рис. 3.4, 3.5).

Епістаз- придушення одним геном іншого, неалельного. Прикладом епістазу може бути "бомбейський феномен". В Індії описані сім'ї, в якій батьки мали другу (АТ) та першу (00) групу крові, а їхні діти – четверту (АВ) та першу (00). Щоб дитина в такій сім'ї мала групу крові АВ, мати повинна мати групу крові В, але ніяк не О. Було з'ясовано, що в системі груп крові ABO є рецесивні гени-модифікатори, які пригнічують експресію антигенів на поверхню еритроцитів, і у людини фенотипно виявляється група крові Про.

Ще одним прикладом епістазу може бути поява білих альбіносів у ній темношкірих. В даному випадку рецесивний ген пригнічує вироблення меланіну, і якщо людина гомозиготний по цьому гену, то незалежно від того, скільки домінантних генів, відповідальних за синтез меланіну, він має, забарвлення шкіри у нього буде альбіотичний (рис. 3.6).

Синдром Морріса- синдром нечутливості до андрогенів (синдром тестикулярної фемінізації) проявляється порушеннями статевого розвитку, що розвиваються внаслідок слабкого реагування на чоловічі статеві гормони у осіб із чоловічим набором хромосом (ХУ). Першим увів термін "синдром тестикулярної фемінізації" американський гінеколог Джон Морріс у 1953 році.

Цей синдром є найвідомішою причиною розвитку чоловіка як дівчини або наявності проявів фемінізації у хлопчиків, які народилися з чоловічим набором хромосом та нормальним рівнем статевих гормонів. Є дві форми андрогенної нечутливості: повна чи часткова нечутливість. Діти з повною формою нечутливості мають однозначно жіночий зовнішній вигляд та розвиток, у той час як люди з частковою формою можуть мати поєднання жіночих та чоловічих зовнішніх статевих ознак, залежно від ступеня нечутливості андрогенів. Частота захворюваності - приблизно 1-5 на 100 000 новонароджених. Найчастіше зустрічається синдром часткової нечутливості до андрогенів. Повна нечутливість до чоловічих статевих гормонів дуже рідкісне захворювання.

Захворювання обумовлено мутацією у гені ЛЯ на Х-хромосомі. Цей ген визначає функцію андрогенних рецепторів – білка, який реагує на сигнали від чоловічих статевих гормонів та запускає клітинну відповідь. За відсутності активності андрогенних рецепторів нічого очікувати відбуватися розвитку чоловічих статевих органів. Андрогенні рецептори необхідні для розвитку лобкового та пахвового волосся, регулюють зростання бороди та діяльність потових залоз. За повної андрогенної нечутливості немає андрогенної активності рецепторів. Якщо деякі клітини мають нормальну кількість активних рецепторів, це синдром часткової нечутливості до андрогенів.

Синдром успадковується з Х-хромосомою як рецесивна ознака. Це означає, що мутація, що спричиняє синдром, розташована на X-хромосомі. Згідно з деякими відомостями, зокрема, дослідженню причин геніальності В.П. Ефроімсон, синдром Морріса був у Жанни д'Арк.

Плейотропна дія генів

Плейотропна дія генів- це залежність кількох ознак від одного гена, тобто множинна дія одного гена.

У дрозофіли ген білого кольору очей одночасно впливає колір тіла, довжини, крил, будова статевого апарату, знижує плодючість, зменшує тривалість життя. У людини відома спадкова хвороба - арахнодактилія ("павучі пальці"-дуже тонкі та довгі пальці), або хвороба Марфана. Ген, який відповідає за цю хворобу, викликає порушення розвитку сполучної тканини і одночасно впливає на розвиток кількох ознак: порушення будови кришталика ока, аномалії у серцево-судинній системі.

Вступний урок безкоштовно;
Велика кількість досвідчених викладачів (нейтивів та російськомовних);
Курси НЕ визначений термін (місяць, півроку, рік), але в конкретну кількість занять (5, 10, 20, 50);
Понад 10 000 задоволених клієнтів.
Вартість одного заняття з російськомовним викладачем від 600 рублів, з носієм мови від 1500 рублів

Пенетрантність – частота прояву гена. Визначається за відсотком особин у популяції у складі несучих ген, які він проявився. При повній пенетрантності домінантний або гомозиготно-рецесивний аллель виявляється у кожної особини, а при неповній пенетрантності – у частини особин.

Експресивність - ступінь фенотипного прояву гена як міри сили його дії, що визначається за ступенем розвитку ознаки. На експресивність можуть впливати гени – модифікатори та фактори середовища. У мутантів з неповною пенентрантністю часто змінюється експресивність. Пенетрантність – явище якісне, експресивність кількісне.

У медицині пенетрантність - це частка людей з цим генотипом, які мають хоча б один симптом захворювання (іншими словами, пенетрантність визначає ймовірність захворювання, але не його тяжкість). Деякі вважають, що пенетрантність змінюється з віком, наприклад, при хворобі Гентінгтона, проте зазвичай відмінності у віці початку захворювання приписують мінливої експресивності. Іноді пенетрантність залежить від факторів навколишнього середовища, наприклад, при недостатності Г-6-ФД.

Методи генної діагностики дозволяють визначити, чи є у людини мутантний ген, і відрізнити нормальний ген від мутантного гена, що не виявляється.

Хоча зазвичай говорять про пенетрантність та експресивність аутосомно-домінантних хвороб, ці ж принципи застосовні при хромосомних, аутосомно-рецесивних, Х-зчеплених та полігенних хворобах.

Розвиток зародка протікає при безперервній взаємодії спадкових та зовнішніх факторів. У процесі таких взаємовідносин формується фенотип, що фактично відображає результат реалізації спадкової програми у конкретних умовах середовища. Незважаючи на те, що внутрішньоутробний розвиток зародка у ссавців відбувається у відносно постійному середовищі в оптимальних умовах, вплив зовнішніх несприятливих факторів у цей період зовсім не виключено, особливо при їх зростаючому накопиченні у навколишньому середовищі у зв'язку з технічним прогресом. В даний час людина у всі періоди свого життя піддається впливу хімічних, фізичних, біологічних та психологічних факторів.

Експериментальне вивчення розвитку тварин призвело до уявлення про про критичних періодах у розвитку організмів. Під цим терміном розуміють періоди, коли зародок найбільш чутливий до дії, що ушкоджує, різноманітних факторів, які можуть порушити нормальний розвиток, тобто. це періоди найменшої стійкості зародка до факторів довкілля.