Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману - Г. Гілман - Практичний посібник

"Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" - провідне керівництво по фармакології, єдине в своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології і клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною строгістю викладу і цитування, і практичне керівництво, придатне для використання біля ліжка хворого, і енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів Нобелівської премії. Один з них - головний редактор книги Альфред Гудман Гілман. "Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" перевидається з періодичністю раз в п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Читачеві пропонуються сучасні концепції, які визначають шляхи розвитку науки на багато років вперед. "Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" - друга частина дилогії, ...

"Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" - провідне керівництво по фармакології, єдине в своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології і клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною строгістю викладу і цитування, і практичне керівництво, придатне для використання біля ліжка хворого, і енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів Нобелівської премії. Один з них - головний редактор книги Альфред Гудман Гілман. "Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" перевидається з періодичністю раз в п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Читачеві пропонуються сучасні концепції, які визначають шляхи розвитку науки на багато років вперед. "Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" - друга частина дилогії, першою частиною якої є "Внутрішні хвороби по Тінслі Р.Харрісону".
Призначена для лікарів усіх спеціальностей та студентів медичних інститутів.

Гормони і їх антагоністи.

Вітаміни.

Дерматологічні засоби.

Офтальмологічні засоби.

Токсикологія.

Сучасна фармакологія - величезна область знання. Вона включає фізіологію, біохімію, фізику і хімію - без них неможливо зрозуміти механізми дії препаратів, молекулярну біологію та генетику - без них сьогодні немислимі фізіологія і біохімія і, нарешті, клінічні дисципліни.

Фармакологія тісно пов'язана з іншими, немедикаментозними, формами лікування, так як завдання лікаря - Не впливати на певний клітинний рецептор, а привести хворого до одужання, користуючись усіма доступними засобами.

"Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" - єдина в своєму роді книга, бо вичерпно і органічно обіймає всі ці сторони. Це і підручник, в якому гранично ясно і в той же час стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною строгістю викладу і цитування, багатющої бібліографією і критичним аналізом сучасних даних, і практичне керівництво, придатне для використання біля ліжка хворого, і енциклопедія сучасної фармакології, статті якої написані провідними вченими, серед яких кілька лауреатів Нобелівської премії. Один з них - головний редактор книги Альфред Гудман Гілман.

У підрозділах " Історична довідка"Строгість і академізм поєднуються з захоплюючим викладом яскравих епізодів з історії науки, культів, ритуалів - всього, що пов'язане з вживанням лікарських речовин.

У розділах, присвячених механізмам дії препаратів, викладені сучасні генетичні, фізіологічні та біохімічні теорії; так, частина книги, присвячена вегетотропним засобів, починається з голови по фізіології вегетативної нервової системи, в якій розглядаються і класичні уявлення про цю систему, і останні досягнення в цій галузі. За механізмами дії слід фармакокінетика і лікарські взаємодії - найважливіші з практичної точки зору відомості, яким не завжди приділяється належна увага.

Нарешті, розділи, присвячені практичним питанням - показаннями до застосування препаратів, їх доз і режимів введення, написані з розрахунком на пряме практичне застосування, ці розділи спираються перш за все на дані контрольованих випробувань, але в той же час дають лікаря ту широту кругозору, яка необхідна для свободи дій.

Найтонша і сучасна терапія не досягне мети, якщо хворий не буде виконувати лікарські прописи, тому постійно обговорюються заходи, спрямовані на створення зручного режиму прийому препаратів.

Фармакологія - одна з найбільш бурхливо розвиваються галузей медицини.

До моменту виходу в світ великих монографій багато викладені в них дані починають застарівати, але все ж такі монографії необхідні - далеко не кожен лікар здатний орієнтуватися у величезному потоці інформації, що публікується в оригінальних статтях і оглядах. Щоб компенсувати цей недолік, "Клінічна фармакологія" перевидається з періодичністю в п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Це оновлення не зводиться до перерахування нових фактів, бо факти застарівають швидко, - читачеві пропонуються сучасні концепції, які визначають шляхи розвитку науки на багато років вперед.

Багато наведені в книзі дані, особливо з галузі молекулярної і клітинної біології, на момент написання книги ще не привели до розробки нових препаратів, але їх поява - справа найближчого майбутнього, і лікар, прочитавши книгу, буде до цього готовий. "Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" - друга частина популярної серед західних лікарів дилогії, а першою служать "Внутрішні хвороби по Тінслі Р. Харрісону".

Випускаючи книгу у світ, видавництво "Практика" завершує цикл роботи над цією дилогией, надаючи на суд читача закінчений опис основ сучасної медицини.

Гормони і антігормональние кошти. Гормони гіпофіза та гіпоталамуса. Тиреоїдні гормони і антитиреоїдні кошти. Естрогени і прогестагени. Андрогени. Адренокортикотропний гормон, глюкокортикоїди і їх антагоністи. Інсулін і інші гормони підшлункової залози. Пероральні цукрознижувальні засоби. Засоби, що впливають на обмін кальцію і метаболізм кісткової тканини
вітаміни . Водорозчинні вітаміни. жиророзчинні вітаміни
Дерматологічні засоби
офтальмологічні засоби
Клінічна токсикологія. Отруєння важкими металами. Інші отруєння

"Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману" "- провідне керівництво по фармакології, єдине в своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології і клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною строгістю викладу і цитування, і практичне керівництво, придатне для використання біля ліжка хворого, і енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів Нобелівської премії. Один з них - головний редактор книги Альфред Гудман Гілман. "" Клінічна фармакологія "" перевидається з періодичністю раз в п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Читачеві пропонуються сучасні концепції, які визначають шляхи розвитку науки на багато років вперед. "" Клінічна фармакологія "" - друга частина дилогії, першою частиною якої є "" Внутрішні б олезні по Тінслі Р. Харрісону "". Призначена для лікарів усіх спеціальностей та студентів медичних інститутів. ISBN (рос.) - 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (видання) ISBN (англ.) - 0-07-135469-7 Даний том містить: протизапальну і протиалергічну ЗАСОБИ ЗАСОБИ , ЩО ДІЮТЬ НА видільної та СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМИ ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА ТРАВЛЕННЯ

The file will be sent to selected email address. It may takes up to 1-5 minutes before you received it.

The file will be sent to your Kindle account. It may takes up to 1-5 minutes before you received it.
Please note you "ve to add our email [Email protected] to approved e-mail addresses. Read more.

You can write a book review and share your experiences. Other readers will always be interested in your opinion of the books you "ve read. Whether you" ve loved the book or not, if you give your honest and detailed thoughts then people will find new books that are right for them.

D GOODMAN AND GILMAN "S ARMACOLOGICA BASIS OF RA D CS Tenth edition Editors Joel G. Hardman, Ph.D. Professor of Pharmacology, Emeritus Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Lee E. Limbird, Ph.D. Professor of Pharmacology Associate Vice Chancellor for Research Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Consulting Editor Alfred Goodman Gilman, MD, Ph.D., D.Sc. (Hon .; Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair in Molecular Neuropharmacology Regental Professor and Chairman, Department of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas McGraw-Hill Medical Publishing Division New York Chicago San Francisco Lisbon London Madrid Mexico City Milan New Delhi San Juan Seoul Singapore Sydney Toronto u EC КАЯ АРМАКОЛОШЯ по Гудману і Гілману Книга друга за загальною редакцією А. Г Гилмана Редактори Дж. Хардман і Л. Лімберд Переклад з англійської під загальною редакцією кандидата медичних наук Н. Н. Аліпова Редактори перекладу: Т. В. Мелешенко, кандидат біологічних наук Д. С.Беневоленскій, Е. М. Макаренко практика Москва 2006 ББК 52.8 К 49 Медицина - швидко оновлюється наука. Йдуть дослідження, накопичується клінічний досвід, з'являються нові лікарські засоби і методи лікування. Автори і редактор зробили все можливе, щоб в книгу увійшли найсучасніші і вичерпні відомості. Але в силу того, що ніхто не застрахований від помилок, а медична наука безперервно розвивається, ні автори, ні редактор, ні інші особи, які працювали над книгою, не можуть гарантувати її абсолютну бездоганність і не беруть на себе відповідальність за будь-які помилки або упущення, а також за наслідки використання наведених в книзі відомостей. Ми настійно рекомендуємо читачам крім цієї книги звертатися до інших джерел інформації. Призначаючи лікарські засоби, особливо нові або рідко застосовуються, уважно прочитайте інструкцію, вкладену в упаковку. Редакція дякує д. М. Н. Ж. Ю. Аляб'єва, к. Б. н. М. А. Слинкина, к. Б. н. Е. Р. Тимофєєву і М. А. Федорову за допомогу в роботі над книгою. Консультант к. М. Н. У. С. Абдурахманов Технічний редактор Д. В. Прищепа Художники Е. Р. Гор, О. Л. Лозівська Коректори Н. Н. Юдіна, Ю. М. Гизатуллина Ліцензія ЛР№ 065635 від 19.01.1998 Видавничий дім «Практика», 119048, Москва, а / я 421. Тел .: 101-22-04, 203-97-62. Підписано до друку 11.01.2006. Формат 84x108 / 16. Тираж 10000 прим. Замовлення № 1658. Віддруковано в ВАТ «Друкарня« Новини »105005, Москва, вул. Фр. Енгельса, д. 46 Серія «Класика сучасної медицини» № 5 Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману. Під загальною редакцією А. Г. Гилмана, редактори Дж. Хардман і Л. Лімберд. У чотирьох томах. Пер. з англ. - М .. Практика, 2006. - 336 с. До 49 «Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману» - провідне керівництво по фармакології, єдине в своєму роді, бо охоплює всі галузі сучасної фармакології - від молекулярної біології, генетики, біохімії до фізіології і клінічних дисциплін. Це і підручник, в якому гранично ясно і стисло викладаються основи всіх перерахованих дисциплін, і монографія з відповідною строгістю викладу і цитування, і практичне керівництво, придатне для використання біля ліжка хворого, і енциклопедія сучасної фармакології, написана провідними вченими, серед яких кілька лауреатів Нобелівської премії. Один з них - головний редактор книги Альфред Гудман Гілман. «Клінічна фармакологія» перевидається з періодичністю раз в п'ять років, при цьому кожне чергове видання радикально оновлюється. Читачеві пропонуються сучасні концепції, які визначають шляхи розвитку науки на багато років вперед. «Клінічна фармакологія» - друга частина дилогії, першою частиною якої є «Внутрішні хвороби по Тінслі Р. Харрісону». Призначена для лікарів усіх спеціальностей та студентів медичних інститутів. © 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc. © Переклад на російську мову і оформлення, Видавничий дім «Практика», 2006 ISBN (рос.) - 5-89816-063-9 (том 2), 5-89816-069-8 (видання) TSRN * 89816061 9 ISBN (англ .) - 0-07-135469-7 9 785 898 160 630\u003e ЗМІСТ Скорочення і одиниці виміру VII Автори та перекладачі IX Передмова XII Передмова до першого видання XIII Част IV протизапальну і протиалергічну ЗАСОБИ Введення 502 2 5 Гістамін, кініни і препарати, що пригнічують їх дію 502 26 Ейкозаноїди і фактор активації тромбоцитів 519 27 Нестероїдні протизапальні засоби та препарати, що застосовуються при подагрі 533 28 кошти, застосовувані при бронхіальній астмі 566 Чжт'У зАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НАВИЩЯІТЕЛЬНУЮ і СЕРЦЕВО ^ СОСадІС1УЮСІСГГ1МЬ1 29 Діуретики 30 АДГ і препарати, що впливають на реабсорбцію води в нирках 31 засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему 622 32 Антиангінальні засоби 649 33 Гіпотензивні засоби 671 34 кошти, застосовувані при серцевій недостатності 694 35 Антиаритмические средс тва 718 36 Гіполіпідемічні засоби 749 Част VI СРВДСША, ЩО ДІЮТЬ НА ТРАВНУ СІСШМУ 37 Засоби, що застосовуються при підвищеній кислотності шлункового вмісту, рефлюкс-езофагіті і виразковій хворобі 777 3 8 прокінетіческого і нудоти кошти. Засоби, що застосовуються при синдромі роздратованої кишки 787 39 антидиарейні і проносні засоби. Засоби, що застосовуються при хронічних запальних захворюваннях кишечника. Ферменти підшлункової 582 залози і жовчні кислоти 798 607 Покажчик У-1 СКОРОЧЕННЯ І ОДИНИЦІ ВИМІРУ Скорочення А АВ АТ АДГ АДФ АКТГ Ала АлАТ АМФ АПФ Apr АсАТ АСН Асп АТФ АХЕ АЧТЧ БЦЯС Вал в / в віп ВІЛ в / м ВООЗ ВПСП г Г -6-ФД ГАМК ГДФ Гіс Г-КСФ Гли Глн Гли ГМГ-КоА-редук- таза ГМ-КСФ ГМФ ГТФ ДАГ дві ДДТ ДЗЛА ДНК ДОФА дТМФ ШКТ ІХС ШВЛ ІЛ Ілі ІМФ ІФ3 ІФР кДНК КоА КОМТ КТ КФК ЛГ ЛДГ аденозин Лей атріовентрикулярний Ліз артеріальний тиск ЛПВЩ антидіуретичний гормон ЛПНЩ аденозиндифосфат ЛПДНЩ адренокортикотропний гормон ЛППП аланин ЛСД аланінамінотрансфераза аденозинмонофосфат ЛФК ангіотензин-перетворює фермент МАК аргінін МАО аспартатамінотрансфераза МБК аспарагин Мет аспарагінова кислота МКБ аденозинтрифосфат М-КСФ ацетилхолінестеразою активований частковий тромбопластіно- MHO ше час бацила Кальметта-Герена МОД валін МПК внутрішньовенно (ний) мРНК вазоактивний інтестинального поліпептид МРТ вірус імунодефіциту людини МСГ внутрішньом'язово (ний) НАД Всесвітня організація охорони здоров'я НАДФ збудливий постсинаптичний по- НПЗЗ циал гуанозин ОПН глюкозо-6-фосфатдегідрогенази ОПСС у-аміномасляна кислота гуанозиндифосфат Про ЦК гистидин ПВ гранулоцитарнийколонієстимулюючий п / к фактор Про гліцин ПТГ глутамин ПФК глутамінова кислота РДСВ гідроксіметілглутаріл-кофермент А-редук- РІА таза РНК гранулоцитарно -макрофагальний колонне- рРНК стимулюючий фактор Сер гуанозинмонофосфат СКФ гуанозинтрифосфат СМЖ 1,2-діацілгліцерін ШОЕ дисеміноване внутрішньосудинне свер- СНІД вання СТГ діхлордіфенілтріхлоретан Т тиск заклинювання легеневої артерії ТГФК дезоксирибонуклеїнової кислоти Тир диоксифенилаланин ТМФ дезоксітімідінмонофосфат ТПСП шлунково-кишковий тракт Тре ішемічна хвороба серця тРНК штучна вентиляція легких Трп інтерлейкін ТТГ изолейцин ТТФ інозінмонофосфат ТЕЛА инозитол-1,4,5-трифосфат У інсуліноподібний фактор росту УДФ комплементарная ДНК ^ УЗД кофермент А УМФ катехол-О-метилтрансфераза УТФ комп'ютерна томографія УФ-А КРЕА тінфосфокіназа лютеїнізуючого гормону лактатдегидрогеназа лейцин лізин ліпопротеїди високої щільності ліпопротеїди низької щільності ліпопротеїди дуже низької щільності ліпопротеїди проміжної щільності діетіламід лізергінової кислоти (lysergic acid diethylamide, LSD) лікувальна фізкультура мінімальна альвеолярна концентрація моноаміноксидаза мінімальна бактерицидна концентрація метіонін Міжнародна класифікація хвороб макрофагальний колонієстимулюючий фактор міжнародне нормалізоване відношення хвилинний обсяг дихання мінімальна переважна концентрація матрична РНК (інформаційна РНК) магнітно-резонансна томографія меланоцитостімулірующий гормон никотинамидадениндинуклеотид нікотинамідаденіндінуклеотидфосфат нестероїдні протизапальні засоби гостра ниркова недостатність загальний периферичний судинний опір об'єм циркулюючої крові протромбіновий час підшкірно (ний) пролин паратиреоїдного гормон площа під фармакокінетичною кривою респіраторних й дистрес-синдром дорослих радіоімунологічний аналіз рибонуклеїнова кислота рибосомная РНК серії швидкість клубочкової фільтрації спинномозкова рідина швидкість осідання еритроцитів синдром п самостійної дисципліни . Такої високої похвали книга зобов'язана не систематичного викладу окремих фактів, а спроби узагальнити фармакологічні знання і застосувати наукові концепції в клінічній практиці. Перші автори «Клінічної фармакології» - Луїс С. Гудман і Альфред Гілман - були видатними вченими, блискучими педагогами і мудрими наставниками, але все ж багато хто вважає справжню книгу їх головним досягненням. Справедливість цієї думки підтримується і самим фактом того, що «Клінічна фармакологія» витримала вже 10 видань. Сьоме видання A985 р) було присвячено Алфреду Гілману, померлому незадовго до виходу книги в світ. Восьме видання A990 р) було присвячено Луїсу Гудману, який припинив на той час свою роботу в якості основного редактора книги. Луїс Гудман помер в листопаді 2000 р Ми назавжди запам'ятаємо його блискучий розум, найвищу ерудицію, гострий гумор, бездоганний смак і здатність захопити і повести за собою. Ми знову присвячуємо чергове видання «Клінічної фармакології» Луїсу Гудману і Алфреду Гілману - з вдячністю за їх мудре наставництво і з надією на те, що цілі, поставлені перед першим виданням книги, будуть досягнуті в цьому і наступних виданнях. Якщо наступники цих двох видатних вчених будуть дотримуватися закладені ними основи, то «Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману» завжди буде безцінним керівництвом для лікарів і дослідників. 5 червня 2001 р А. Г. Гілман, Дж. Г. Хардман, Л. Е. Лімберд XII ПЕРЕДМОВА ДО ПЕРШОГО ВИДАННЯ При написанні цієї книги ми поставили перед собою три завдання: зв'язати дані фармакології з даними суміжних наук, переглянути механізми дії і клінічне застосування препаратів в світлі останніх наукових досягнень, особливу увагу приділити застосуванню принципів фармакодинамики в медикаментозної терапії. Хоча фармакологія - це цілком самостійна медична наука, вона багато запозичує у інших теоретичних і клінічних дисциплін і, в свою чергу, щедро ділиться з ними своїми досягненнями. Тому так важливо в інструкціях по фармакології представляти власне фармакологічні дані в світлі досягнень інших медичних наук. Далі, в сучасних посібниках з фармакології важливо не тільки описувати нові препарати, але і постійно переглядати механізми дії і клінічне застосування вже відомих засобів з точки зору останніх наукових даних. Іноді це вимагає відмови від широко розповсюджених, але застарілих уявлень. Нарешті, як видно з назви книги, основний упор в ній зроблений на клінічні аспекти фармакології. Справді, для студента-медика важливо розуміти механізми дії препаратів з точки зору лікування та профілактики захворювань; самі по собі фармакологічні дані для нього не мають сенсу, якщо він не зможе застосувати їх на практиці. Ця книга написана також і для практикуючих лікарів, вона надає їм інформацію про останні досягнення в медикаментозної терапії. Кілька слів треба сказати про принципи вибору цитованої літератури. Було б безглуздо, та й просто неможливо, спробувати привести джерела для всіх розміщених в книзі фактів. Тому ми віддавали перевагу оглядам, статей по новим препаратам, а також першоджерел, присвяченим найбільш спірних питань. У більшості випадків наводяться останні статті, в основному - написані англійською мовою. Ми глибоко вдячні багатьом нашим колегам з медичного факультету Єльського університету за їх щедру допомогу і критичні зауваження. Особливу подяку ми хотіли б висловити професору Генрі Грею Барбер, чиї поради та постійна підтримка були воістину безцінними. Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, 20 листопада 1940 р Луїс С. Гудман, Альфред Гілман XIII ЧАСТИНА IV протизапальну і протиалергічну ЗАСОБИ Я. Морроу, Дж. Робертс-другий ВСТУП Речовини, яким присвячений цей розділ, відрізняються за фізіологічними і фармакологічних ефектів, але всі вони беруть участь в реакціях організму на пошкодження тканин. Ми розглянемо також препарати, які гальмують вироблення цих речовин або блокують їх дію. У гл. 25 обговорюються гістамін і брадикінін. Інший медіатор запалення - серотонін E-гідроксітріпта- хв) - описаний в гл. 11. Ейкозаноїди (простагландини, тромбоксани, лейкотрієни) і фактор активації тромбоцитів, які утворюються в ході гідролізу мембранних фосфоліпідів, розглядаються в гл. 26. Гл. 27 присвячена НПЗЗ, в тому числі тим, що вибірково пригнічують индуцируемую циклооксигеназу (циклооксигеназу-2); в основі дії цих препаратів лежить блокада синтезу простагландинів і тромбоксанов. У гл. 28 описується лікування бронхіальної астми, включаючи нові принципи, що з'явилися з усвідомленням її запальної природи. У цьому розділі обговорюються речовини, які в нормі присутні в організмі або можуть в ньому синтезуватися. Всі вони беруть участь в гуморальній регуляції, але їх не можна віднести ні до гормонів, ні до нейромедіатора. Як правило, вони швидко руйнуються і діють па- ракрінно, тому їх часто називають гормонами місцевої дії. На відміну від справжніх гормонів, які переносяться до клітин-мішеней через системний кровотік, ці речовини часто не потрапляють в кров, наприклад діють в межах запального вогнища. З цих причин нам здається вдалим термін аутакоідов, від грецьких слів autos (сам) і akos (ліки). Виділення аутакоідов в окрему групу з багатьох причин спірно. По-перше, в неї не увійшли багато пептиди, що виробляються спеціалізованими клітинами деяких ендокринних залоз і екзокринних залоз шлунково-кишкового тракту, які в основному діють на прилеглі клітини. Зазвичай їх називають паракріннимі гормонами; до них відноситься, зокрема, соматостатин. Гістамін теж виконує важливі паракрінние функції, регулюючи секрецію соляної кислоти в шлунку (гл. 37). По-друге, багато аутакоідов діють не тільки пара- Крін, а й переносяться до деяких клітин-мішеней через системний кровотік, а значить, їх цілком можна назвати гормонами. По-третє, в цю групу не були численні цитокіни, які відіграють важливу роль в гуморальній і клітинному імунітеті. Вони теж є медіаторами запалення і беруть участь в місцевій гуморальної регуляції. Цитокінів та речовин, що впливають на їх продукцію, присвячена гл. 53. Однак, як би 502 ми не називали аутакоідов і подібні до них речовини, важливо те, що вони беруть участь у фізіологічних і патологічних процесах, а значить, є передумови для створення препаратів, які відтворюють, пригнічують їх дію або впливають на їх синтез і метаболізм . 25 Н. Браун, Дж. Робертс-другий гістаміну, кінінів та препарати, що пригнічують ЇХ ДІЯ В цьому розділі розглядається роль гістаміну в нормі і при патології, а також застосування НГблокаторов (бло- Катор гістамінових НГрецепторов). Н2-блокатори, використовувані головним чином для лікування виразкової хвороби і профілактики її рецидивів, докладно описані в гл. 37. Ми коротко торкнемося функцій Н3-рецепторів і обговоримо створені недавно Н3-блокатори і Н3-стимулятори; жоден з них поки не дозволений ФДА для клінічного застосування. Друга частина глави присвячена фізіології і патофізіології інших медіаторів запалення - кінінів. До теперішнього часу виявлено два типи кінінових рецепторів, названі Bj і В2, і створені їх виборчі блоку-тори, яким теж буде приділено увагу. Ще один медіатор запалення, серотонін E-гідрокситриптамін), обговорюється в гл. 11. Гістамін Історична довідка. Історії вивчення гістаміну ф-аміно- етілімідазола) і ацетилхоліну дивно схожі. Хіміки, що синтезували ці речовини, не здогадувалися про їх біологічної значущості. Спочатку обидві речовини вважалися тільки активними компонентами екстракту ріжків, що викликали скорочення матки. Пізніше вони були виділені з цього екстракту, причому було показано, що і гістамін, і ацетилхолін утворюються в ріжку під дією бактерій. Вивчаючи властивості гістаміну, Дейл і Лейдло (Dale and Laidlaw, 1910, 1911) виявили, що він стимулює скорочення багатьох гладких м'язів і разом з тим робить сильний судинорозширювальну дію. Вони звернули увагу на те, що у сенсибілізованих тварин відразу після введення інертного в нормі білка з'являлися симптоми, що нагадують гістамі- нове отруєння. Ці дані знайшли пояснення через багато років, коли було відкрито, що гістамін міститься в організмі і вивільняється при алергічних реакціях негайного типу і при пошкодженні тканин. Лише в 1927 р Бест і співр. (Best, 1927) виділили гістамін з дуже свіжих зразків легенів і печінки і тим самим довели, що це природний ком- понент організму. Незабаром було показано, що він міститься і в багатьох інших тканинах, звідки й походить його назва - гістамін (від грецького histos - тканина). Тим часом Льюїс і співр. накопичили багато даних про те, що речовина, що володіє такими ж властивостями, як гістамін ( «речовина Н»), виділяється з клітин шкіри при пошкодженні, в тому числі при реакції антиген-антитіло (Lewis, 1927). На той час наявність гістаміну в організмі підтвердили хімічними методами, І вже не становило жодних проблем довести, що відкрите Льюїсом «речовина Н» і є гістамін. Сьогодні загальновідомо, що гістамін бере участь в алергічних реакціях негайного типу і регулює секрецію соляної кислоти в шлунку. Зовсім недавно встановлено, що він регулює вивільнення медіаторів в ЦНС і периферичної нервовій системі . Підтвердилися і старі припущення про те, що дія гістаміну опосередковано різними рецепторами; очевидно, що їх, по крайней мере, три типи - Н, (Ash and Schild, 1966), Н2 (Black etal., 1972) і H3 (Arrangetal., 1983). Перші кошти з ан- тігістамінной активністю (наприклад, мепірамін), створені в 1940-х рр., Вибірково блокували Н] рецептори. На початку 1970-х рр. з'явилися Н2-блокатори, і інтерес біологів і лікарів до гістаміну знову посилився (гл. 37). Потім було відкрито, що Н3-рецептори знаходяться на пресинаптичних закінченнях гістамінергіческіх нейронів і забезпечують негативний зворотний зв'язок, пригнічуючи синтез і секрецію самого гістаміну. Значимість цих рецепторів в гістамінергіческіх нейронах in vivo вдалося краще зрозуміти після створення Н3-сті муляторов і Н3-блокаторів; жоден з них поки не використовується в клініці. За останні 15 років з'явилися Н, блокатори другого покоління, що не роблять седативного ефекту і відразу знайшли широке клінічне застосування. Гістамін і кініни 503 Хімічні властивості. Гістамін - це гідрофільна молекула, яка складається з имидазольного кільця і \u200b\u200bаміногрупи, з'єднаних двома метиленовими групами. Активна форма стимулятора всіх гістамінових рецепторів - монокатіонний тау- Томер з атомом водню у N-1 (заряджена форма молекули, показаної на рис. 25.1), однак взаємодія з Нг і Н2-ре- рецепторами має свої особливості (Ganellin, в Ganellin and Parsons , 1982). Кожен з трьох типів рецепторів активується різними аналогами гістаміну (рис. 25.1). Так, 2-метілгістамін зв'язується переважно з Hj-рецепторами, 4E) -метілгіста- хв - з Н2-рецепторами (Black et al., 1972), а хіральний аналог гістаміну з офаніченной конформационной рухливістю (К) -а-метілгістамін - з Н3 рецепторами (Arrang et al., 1987). Метаболізм гістаміну Зміст в тканинах. Гістамін присутній в організмі більшості тварин і входить до складу багатьох отрут тваринного походження, бактерій, рослин. Майже всі тканини ссавців містять гістамін в різних концентраціях: від 1 мкг / г і менше до 100 мкг / г і більше. Так, у людини в спинномозковій рідині багато гістаміну, а в плазмі і в позаклітинній рідині - дуже мало. Майже у всіх тканинах основним депо гістаміну служать гладкі клітини (див. Нижче); його концентрація особливо висока в тканинах, багатих цими клітинами: шкірі, слизовій бронхів і кишечника. У деяких тканинах гістамін швидко синтезується, але майже відразу руйнується, і його рівень може бути невеликий. Синтез і накопичення. У тих кількостях, які зазвичай надходять з їжею або синтезуються в шлунково-кишковому тракті бактеріями, гістамін CH2CH2NH2 Гістамін li-стимулятори "CH2CH2NH2 CH3 2-метілгістамін Н2-стимулятори CH3ss CH2CH2NH2 4E) -метілгістамін CH2CH2NH2 2-піріділетіламін H2N З С-С- SCH2CH2CH2N (CH3J / / HN Дімапріт ^ CH2CH2NH2 2-тіазолілетіламін СН3 CH2SCH2CH2HNCNHCH2CH2CH2 Імпромідін Н3-стимулятори R-cx-метілгістамін Малюнок 25.1. Структура гістаміну і деяких Н, -, Н2 і Н3-стимуляторів. 504 Глава 25 швидко метаболізується і виводиться з сечею. У тканинах ссавців гістамін утворюється за допомогою гістідіндекар- боксілази. Основне депо гістаміну в більшості тканин - огрядні клітини, а в крові - базофіли; тут він утворюється і депонується в секреторних гранулах. при рН в гранулах близько 5,5 молекули гістаміну мають позитивний заряд і зв'язуються з негативно зарядженими кислотними групами, які входять до складу інших компонентів секреторних гранул, в основному протеаз, гепарину і хондроітінсульфатов (Se- rafin and Austen, 1987). Швидкість синтезу гістаміну в гранулах низька, тому, коли тканина, багата огрядними клітинами, позбавляється запасів гістаміну, для їх заповнення може знадобитися кілька тижнів. Гістамін може синтезуватися також в клітинах епідермісу, слизової шлунка, нейронах ЦНС і швидко оновлюються клітинних популяціях. У цих клітинах висока швидкість його обміну (гістамін майже не депонується і постійно вивільняється), а тому вони вносять значний вклад в добову екскрецію з сечею гістаміну і його метаболітів. Оскільки гістідіндекарбоксілаза є індукованим ферментом, синтез гістаміну залежить від різних фізіологічних і патологічних факторів. Катаболізм. У людини є два основних шляхи катаболізму гістаміну (рис. 25.2). Найбільш важливий - метилювання імі- дазольного кільця під дією міститься в багатьох тканинах гістамін-И-метилтрансферази з утворенням N-метил-гістаміну. Після цього велика його частина під дією МАО перетворюється в N-метил імідазолуксусную кислоту; реакцію пригнічують інгібітори МАО (гл. 19). Другий шлях - окислювальне дезамінування, що каталізує неспецифічним ферментом діаміноксидазу (гистаминазой), в результаті якого утворюється імідазолуксусная кислота, а потім її рібозід. Ці метаболіти майже не активні і виводяться з сечею. Важливо, що про продукцію гістаміну в організмі більш вірогідно свідчить концентрація в сечі N-метілгістаміна, а не концентрація самого гістаміну. Справа в тому, що рівень останнього може зростати при наявності в сечостатевій системі деяких бактерій, здатних декарбоксилировать гистидин. Крім того, метаболізм гістаміну, мабуть, порушується при мастоцитоз (Roberts and Oates, 1991). І в цьому випадку рівень його метаболітів служить більш чутливим показником (Ке- yzeretal., 1983). Гістамін Гістамін-М-метил трансфераза, CH2CH2NH2 I N-метил гістамін МАО CH2COOH CH2CH2NH2 діаміноксидазу Н сн2соон Імідазолуксусная кислота Рібозіл- трансфераза вус NN Н СН2СООН N-метілімідазолуксусная кислота Рібоза- N ^ рібозід імідазолуксусной кислоти Малюнок 25.2. Метаболізм гістаміну (див. Текст). Фізіологія і патофізіологія гістаміну Роль гістаміну в організмі надзвичайно важлива. Він міститься в гранулах тучних клітин і вивільняється при взаємодії антигену з IgE, що знаходяться на поверхні цих клітин, граючи провідну роль в алергічних реакціях негайного типу. З дією гістаміну на гладку мускулатуру бронхів і судин пов'язані багато симптомів алергії. Ряд лікарських засобів безпосередньо стимулюють дегрануляцію тучних клітин, чим пояснюються деякі побічні ефекти їх застосування. Гістамін - основний регулятор секреції соляної кислоти в шлунку, а недавно стало відомо і про те, що він регулює вивільнення медіаторів в нервовій системі. Алергічні реакції. Головні клітини-мішені при алергічних реакціях негайного типу - огрядні клітини і базофіли (Galli, 1993; Schwartz, 1994). Після контакту з антигеном утворюються IgE, які за допомогою високоаффінних Fc-pe- цепторов (FceRI) прикріплюються до поверхні гладких клітин і базофілів. Кожен такий рецептор складається з однієї а-, однією р ~ і двох у-ланцюгів; їх молекулярна структура відома (Ra- vetch and Kinet, 1991). При повторному контакті антиген з'єднується з молекулами IgE, і через Fc-рецептори IgE в сенсибілізованих клітинах запускається внутрішньоклітинна передача сигналу. При атопічних захворюваннях IgE утворюються, як правило, до повітряних алергенів. В основі атопії лежить спадкова схильність (Cookson et al., 1992; Shira- kawa et al., 1994). Можливо, за її розвиток відповідає ген, що кодує р-ланцюг Fc-рецептора IgE, тому особливий інтерес представляє вивчення механізмів внутрішньоклітинної передачі сигналу в огрядних клітках і базофілів. Антиген з'єднується з IgE, активуються тирозинкінази Lyn (входить в сімейство киназ Src) і Syk, після чого фосфорилюються різні білки; все це відбувається протягом 5-15 с після контакту з антигеном (Scharenberg and Kinet в Symposium, 1994). З фосфоріліруе- мих білків найбільш важливі р- і у-субодиниці Fc-рецептора IgE, а також фосфоліпази Cyl і СУ2. Під дією фосфолі- паз з фосфоліпідів утворюється ІФ3, який викликає вихід Са 2+ з внутрішньоклітинних депо, підвищуючи його концентрацію в цитоплазмі (гл. 2). В результаті вміст секреторних гранул виділяється шляхом екзоцитозу. В цілому дегрануляції тучних клітин і базофілів відбувається так само, як і секреція в різних ендокринних і екзокринних залозах: зовнішній стимул викликає підвищення внутрішньоклітинної концентрації Са2 +, що і запускає екзоцитоз. Механізм, за рахунок якого підвищення концентрації Са2 + веде до злиття гранул з клітинної мембраною, до кінця не відомий, але можливо, пов'язаний з активацією Са2 + -кальмодулінзавісімих протеинкиназ і протеїн- кінази С. Стимуляція Fc-рецепторів IgE крім активації фосфоліпази С призводить також до активації фосфоліпази А2, внаслідок чого утворюється ряд медіаторів запалення, у тому числі фактор активації тромбоцитів і метаболіти арахідонової кислоти. Один з них - лейкотриен D4 - викликає виражений бронхоспазм (гл. 26,28). При деяких алергічних реакціях утворюються кініни (див. Нижче). Таким чином, із стовбурових клітин виділяється не тільки гістамін, а й інші медіатори запалення, кожен з яких вносить вклад в розвиток типових симптомів алергії: бронхоспазму, артеріальної гіпотонії, підвищення проникності капілярів, набряків (див. Нижче). Медикаментозні впливу на дегрануляцію тучних клітин. При алергічних реакціях виділяється безліч медіаторів запалення, тому препарати, що блокують дію тільки одного з них, неефективні. Значні зусилля були спрямовані на з'ясування регуляторних механізмів де- грануляції тучних клітин і базофілів. Ці клітини дійсно мають рецептори, здатні через відповідні системи внутрішньоклітинної передачі сигналу посилити або придушити виділення медіаторів запалення, викликане взаємодією антигену з IgE. Препарати, що діють на М-холінорецептори або а-ад-ренорецептори, підсилюють виділення медіаторів запалення, але цей ефект не має великого клінічного значення. Адреналін (в малих дозах) та інші препарати, що діють на Р2-адренорецептори, успішно пригнічують дегрануляцию (другим посередником служить цАМФ). Проте ефект C-адре- ностімуляторов при алергічних захворюваннях (наприклад, бронхіальній астмі) в основному обумовлений розслабленням гладких м'язів бронхів (гл. 10, 28). Кромолин пригнічує дегрануляцію тучних і інших клітин в легенях (гл. 28). Стимулятори вивільнення гістаміну: лікарські засоби, пептиди, ади та інші речовини. Багато речовин, в тому числі лікарські засоби, безпосередньо вивільняють ГІСТ хв із стовбурових клітин без попередньої сенсибілізації. Це часто буває при в / в введенні деяких речовин, особливо органічних підстав: амідів, амідини, четвертинних солей амонію, піперидин, алкалоїдів та антибіотиків, похідних піридину. Таким же властивістю володіють тубокурарин, суксаметонію хлорид, морфін, рентгеноконтрастні речовини, деякі кровозамінники на основі декстрану. Важливо пам'ятати, що всі ці препарати можуть стати причиною раптових анафілактоїднихреакцій. Так, почервоніння верхньої частини тулуба і особи, а також артеріальна гіпотонія, що виникають після прийому ванкомицина, принаймні частково, обумовлені вивільненням гістаміну (Levy et al., 1987). Деякі речовини, що використовуються в експериментах, спеціально призначені для стимуляції вивільнення гістаміну. Їх родоначальником служить речовина 48/80 - полімерне підставу, що представляє собою суміш низькомолекулярних полімерів параметоксі-N-метілфенетіламіна, найактивніший з яких - гексамерів (Lagunoff et al., 1983). Поліпептиди, які мають властивості підстав, часто викликають дегрануляцію тучних клітин, причому їх активність в деяких межах зростає пропорційно числу основних груп. З цих речовин найбільш активний полімік- син Вів меншій мірі - брадикинин і речовина Р. Подібні поліпептиди виділяються при пошкодженні тканин і містяться в отруті тваринного походження. Таким же чином можуть діяти анафілатоксин - фрагменти компонентів комплементу СЗа і С5а, які за структурою є низькомолекулярними пептидами. Через кілька секунд після в / в введення речовини, що стимулює вивільнення гістаміну, виникають печіння і свербіж, особливо долонь, обличчя, волосистої частини голови і вух, але незабаром наступає відчуття сильного тепла. Шкіра в цих областях червоніє, і гіперемія швидко поширюється по всьому тілу. Знижується артеріальний тиск, зростає частота серцевих скорочень, і, як правило, виникає головний біль. Через кілька хвилин АТ нормалізується, а на шкірі зазвичай з`являється кропивниця. Часто розвиваються кишкові кольки, нудота, гіперхлоргідрія, помірний брон- хоспазм. При повторних введеннях того ж речовини ефект слабшає, тому що виснажуються запаси гістаміну в огрядних клітках. Стимулятори дегрануляції тучних клітин не звільняють тканини від гістаміну, синтезованого іншими клітинами. Механізм. Перераховані речовини підвищують внутрішньоклітинну концентрацію Са2 + в огрядних клітках і базофілів. Одні є кальцієвими іонофори і переносять Са2 + в клітину; інші ж (наприклад, анафілатоксин), можливо, діють як специфічні антигени, підвищуючи проникність мембрани для Са 2+. Треті (наприклад, пептид мастопаран з отрути оси) можуть в обхід мембранних рецепторів безпосередньо стимулювати G-білки, викликаючи активацію фосфоліпази С (Higas- hijima et al., 1988). Стимулятори дегрануляції тучних клітин, що володіють властивостями підстав (наприклад, речовина 48/80 і поліміксин В), викликають вихід Са2 + з внутрішньоклітинних депо (Lagunoff etal., 1983). Фізичні фактори, що стимулюють вивільнення гістаміну. При холодової, сонячної та холінергічної кропив'янки ГІСТ Гістамін і кініни 505 хв вивільняється під дією фізичних факторів. Можливо, в деяких випадках це обумовлено специфічною відповіддю огрядних клітин, опосередкованим прикріпленими до їх поверхні IgE. Вивільнення гістаміну відбувається і при будь-якому неспецифічному пошкодженні. типовий приклад - еритема і кропив'янка при механічному подразненні шкіри. Мастоцитоз, мієлоїдний лейкоз, карціноіди шлунка. При пігментного кропивниці (форма генералізованого шкірного мастоцитоз) верхні шари дерми інфільтровані огрядними клітинами, через що на шкірі виникають гіперпігментірован- ні висипання, при механічному подразненні яких утворюються пухирі. При системному мастоцитоз посилена проліферація гладких клітин відзначається і у внутрішніх органах. Симптоми системного мастоцитоз - кропив'янка, уртікар- ний дермографизм, свербіж, головний біль, слабкість, артеріальна гіпотонія, припливи, ураження шлунково-кишкового тракту, в тому числі виразкова хвороба - пов'язані з надмірною вивільненням гістаміну. У таких хворих дегрануляцію тучних клітин провокують різні чинники, в тому числі фізичне навантаження, хвилювання, спека, прийом препаратів, які прямо активують тучні клітини або до яких хворий сенсибілізований. При мієлоїдних лейкозах в крові підвищений рівень базофілів, а тому різко зростає і вміст гістаміну, що може привести до постійного свербіння. Карціноіди шлунка самі виробляють гістамін, через що періодично виникають розширення судин і припливи, що супроводжуються появою плям з чіткими кордонами по всьому тілу (Roberts et al., 1979). Секреція соляної кислоти в шлунку. Гістамін стимулює секрецію соляної кислоти в шлунку, діючи на Н2-рецепто- ри обкладочнихклітин. Разом з цим посилюється вироблення пепсину і внутрішнього чинника Касла. Секреція соляної кислоти зростає і при подразненні блукаючого нерва, а також під дією гормону ШКТ гастрину. Вважають, що в слизовій шлунка є клітини, що містять соматостатин, який може гальмувати секрецію соляної кислоти, а виділення соматостатина, в свою чергу, блокується ацетилхолином. Взаємодія між цими регуляторами до кінця не відомо. Проте очевидно, що гістамін - головний фізіологічний стимулятор секреції соляної кислоти в шлунку, так як Н2-блокатори пригнічують секрецію соляної кислоти, викликану не тільки дією гістаміну, а й гастрину, а також роздратуванням блукаючого нерва (докладніше див. Гл. 37) . ЦНС. Є переконливі докази, що гістамін - один з медіаторів ЦНС. Зміст гістаміну, гістідінде- карбоксілази, а також ферментів, що руйнують гістамін, неоднаково в різних відділах ЦНС. Воно особливо велике в си- наптосомних фракціях гомогенатов головного мозку. Н, -рецептори знайдені у всіх відділах ЦНС, найбільше їх в гіпоталамусі. Діючи на центральні Н, -рецептори, гістамін підтримує стан неспання (Monti, 1993), що пояснює механізм седативного ефекту Н, блокаторів. За допомогою тих же рецепторів гістамін знижує апетит (Ookuma et al., 1993). Гістамінергіческіе нейрони можуть брати участь в регуляції водного обміну (почуття спраги і секреції АДГ), температури тіла, а також АД і больового порогу; мабуть, в цьому задіяні як Нг, так і Н2-рецептори (Hough, 1988). Ефекти гістаміну: Нг і Н2-рецептори Гістамін може діяти на гладкі м'язи та залози місцево або системно. Він викликає скорочення одних гладких м'язів (наприклад, м'язів бронхів і кишечника) і виражене розслаблення інших (наприклад, м'язів дрібних судин). Як вже говорилося, гістамін стимулює секрецію соляної кислоти в шлунку. Крім того, він викликає набряки і дратує чутливі нервові закінчення. Одні ефекти, наприклад бронхоспазм і скорочення м'язів кишечника, опосередковані Н, -ре- 506 Глава 25 рецепторами (Ash and Schild, 1966). Інші ж, зокрема секреція соляної кислоти, обумовлені активацією Н2-рецепторів, а тому придушуються Н2-блокаторами (Black et al., 1972). По-третє (наприклад, в вазоділата- ції, яка призводить до зниження артеріального тиску) задіяні обидва типи рецепторів. Гістамінових отруєння. Встановлено, що симптоми отруєння, що виникає після вживання в їжу несвіжої риби сімейств скумбрієвих і коріфенових (наприклад, тунця), пов'язані з дією гістаміну (Morrow et al., 1991). Бактерії, які містяться в рибі, багатою гистидином, декарбоксилируется його, через що утворюється багато гістаміну. Після вживання такої риби виникає сильна нудота, блювота, головний біль, припливи і рясне потовиділення. Гістамінових отруєння (з головним болем і іншими симптомами) іноді розвивається і після вживання червоного вина, мабуть, у осіб з уповільненим розщепленням гістаміну (Wantke et al., 1994). При гістамінових отруєнні ефективні Н, блокатори. Серцево-судинна система. Гістамін викликає розширення дрібних судин, що призводить до приливів, зниження ОПСС і АТ. Крім того, він підвищує проникність капілярів. Розширення судин. Це характерне дію гістаміну на судини, з яким пов'язано багато з його найбільш важливих ефектів. Воно опосередковується Н, - і Н2-рецепто- рами, присутніми майже у всіх артериолах. Проте артеріоли різних судинних басейнів під дією гістаміну розширюються в різному ступені. Активація будь-якого з двох типів рецепторів може призвести до максимального розширення судин, але спорідненість Н, - і Н2-рецепторів до гістаміну неоднаково, і реакція відрізняється за механізмом і тривалості. Н, -рецептори мають більш високою спорідненістю до гістаміну; їх активація призводить до швидкого і короткочасного розширення судин. Навпаки, при активації Н2-рецепторів ефект розвивається повільніше, але і триває довше. Як наслідок, Н, блокатори ефективно пригнічують незначне розширення судин при невеликих концентраціях гістаміну, але при більш високих концентраціях цієї речовини вони лише послаблюють початкову фазу реакції. Н2-рецептори розташовані на клітинах гладеньких м'язів, і розширення судин при їх активації опосередковується цАМФ. Н, -рецептори розташовані на ендотеліальних клітинах, і їх активація призводить до утворення речовин з місцевим судинорозширювальну дію (див. Нижче). Підвищення проникності судин мікроциркуляторного русла. Цей класичний ефект гістаміну призводить до виходу білків і рідини з судинного русла через стінку дрібних судин, що супроводжується набряками, підвищенням обсягу лімфи і вмісту в ній білка. Важлива роль у підвищенні проникності судин належить Н, -рецепторів; про участь Н2-рецепторів поки не відомо. Підвищення проникності пов'язані перш за все з дією гістаміну на посткапілярні венули. Ен дотеліальние клітини скорочуються, послаблюються міжклітинні контакти, і збільшується відстань між клітинами, через що оголюється базальна мембрана, вільно проникний для рідини і білків плазми. Через утворилися проміжки можуть виходити формені елементи крові, мігруючі в тканини при активації стовбурових клітин. Міграція лейкоцитів пов'язана з посиленням їх адгезії. Діючи через Н, -рецептори, гістамін викликає поява на ендотеліальних клітинах молекул адгезії - Р-селектину (Gaboury et al., 1995). Тріада Льюїса. При внутрішньошкірне введення гістаміну виникає тріада Льюїса (Lewis, 1927): 1) червона пляма діаметром кілька міліметрів, яке можна помітити вже через кілька секунд; приблизно за хвилину його яскравість досягає максимуму, 2) яскраво червоний ободок, який з'являється пізніше і простягається за межі плями приблизно на 1 см, 3) пухир, що виникає через 1-2 хв на тому ж місці, де було пляма. Поява червоної плями обумовлено прямим судинорозширювальну дію гістаміну, обідка - аксон-рефлексом, який призводить до розширення судин опосередковано, а пухиря - підвищенням проникності капілярів. Звуження великих судин, Гістамін викликає звуження великих судин, ступінь якого неоднакова у тварин різних видів. Так, у кроликів звужуються не тільки великі судини, але навіть артеріоли, що може нівелювати розширення більш дрібних судин, викликаючи підвищення ОПСС і АТ. Пряма дія на серце, Гістамін змінює скоротність, а також електричні процеси в міокарді. Він збільшує скоротність передсердь і шлуночків, посилюючи вхід Са2 + в кар- діоміоціти, і підвищує ЧСС, прискорюючи диастолическую деполяризацию в клітинах синусового вузла. Крім того, гістамін пригнічує АВ-проведення, підвищує автоматизм і може викликати аритмії, особливо у високих концентраціях. Уповільнення АВ-проведення обумовлено активацією Н, -рецепторів, а інші впливу на серце - активацією Н2-рецепторів. При в / в введенні гістаміну його пряму дію на серце малопомітно, так як через зниження артеріального тиску барорефлекторного підвищується симпатичний тонус. Гістаміновий шок. Введення великих доз гістаміну або його вивільнення при анафілактичних реакціях призводить до швидкого і значного зниження артеріального тиску. Розширюються дрібні судини, захоплюючи значну частину крові, зростає їх проникність, в результаті плазма виходить за межі судинного русла. Порушення гемодинаміки нагадують шок при операції або після травми: зменшується ефективний ОЦК, венозний повернення, різко падає серцевий викид. Гладкі м'язи внутрішніх органів. Як правило, гістамін за рахунок впливу на Н, -рецептори викликає скорочення гладких м'язів. Набагато рідше він викликає їх розслаблення, яке опосередковано в основному Н2-рецеп- торами. Реакція гладких м'язів на гістамін варіює в широких межах, навіть у однієї людини (Parsons, в Ganellin and Parsons, 1982). Особливо чутливі до гістаміну гладкі м'язи бронхів морських свинок. При бронхіальній астмі та деяких інших захворюваннях легенів гістамін викликає виражений бронхоспазм вже в малих дозах, тоді як у здорових людей чутливість до гістаміну набагато менше. У бронхах людини гістамін діє в основному на Н, -рецептори, викликаючи бронхоспазм, однак там є і Н2-рецептори, активація яких призводить до розширення бронхів. З цієї причини in vitro Н2-блокатори кілька підсилюють бронхоспазм, викликаний гістаміном. При бронхіальній астмі додатковою причиною бронхоспазму може бути роздратування аферентних закінчень блукаючого нерва (Eyre and Chand, в Ganellin and Parsons, 1982; Nadel and Barnes, 1984). У деяких тварин гістамін викликає скорочення матки, а у жінок, в тому числі вагітних, майже немає. Гладкі м'язи кишечника у відповідь на гістамін зазвичай скорочуються, проте різні відділи кишечника можуть реагувати неоднаково; ефект різниться і у різних видів тварин. ГІСТ хв майже не діє на сечовий і жовчний міхур, сечовід, райдужку і гладкі м'язи багатьох інших органів. Екзокринні залози. Як вже говорилося, гістамін регулює секрецію соляної кислоти в шлунку за рахунок стимуляції Н2-ре- цепторов (гл. 37). Нервові закінчення. Гістамін дратує чутливі нервові закінчення, і його секреція в епідермісі викликає свербіж, а в дермі - біль, іноді разом з сверблячкою. З дією гістаміну на нервові закінчення, в тому числі вегетативних нервів (аферентних і еферентних), пов'язані гіперемія при його внутрішньо шкірному введенні (див. Вище) і непрямий вплив на бронхи і інші органи. Дія гістаміну на нервові закінчення опосередковано в основному Н, рецепторами (Rocha e Silva, 1978; Ga- nellin and Parsons, 1982). Механізм дії. Н, - і Н2-рецептори відносяться до суперсімейство рецепторів, сполучених з G-білками. При стимуляції Н, -рецепторів активується фосфоліпаза С, яка гідролізує фосфоліпіди клітинної мембрани з утворенням ДАГ і ІФ3; останній викликає швидкий вихід Са2 + з саркоплазматичного ретикулума. ДАГ (і Са2 +) активує протеїн С, а Са2 + - Са2 + -кальмодулінзавісімие протеїнкінази і фосфо липазу А2 в клітинах-мішенях, що призводить до появи типовою реакції. Стимуляція Н2-рецепторів супроводжується активацією аденілатциклази і, як наслідок, протеїнкінази А. У різних видів тварин адено- Зіновій рецептори можуть по-різному взаємодіяти з Н, рецепторами. Так, в ЦНС людини при активації А! Рецепторів пригнічується утворення друге посередників, викликане дією гістаміну на Н, -рецептори. Можливий механізм полягає у взаємодії на рівні G-білків, з якими пов'язані А, - і Н, -ре- рецептори (Dickenson and Hill, 1993). У гладких м'язах великих судин, бронхів і кишечника стимуляція Н] рецепторів викликає утворення ІФ3 з подальшим підвищенням концентрації Са2 + в цитоплазмі, що активує Са2 + -кальмодулінзавісімую киназу легких ланцюгів міозину. Фосфорилювання легких ланцюгів міозину з молекулярної масою 20 000 веде до утворення актомиозинового містків і скорочення. Дія гістаміну на чутливі нервові закінчення теж опосередковують Н, -рецептори. Як вже говорилося, судинорозширювальну дію гістаміну пов'язане з активацією Н, -рецепторів ендотеліальних клітин і Н2-рецепторів гладком'язових клітин. При стимуляції Н, -рецепторів зростає концентрація Са2 + в цитоплазмі, активується фосфоліпаза А2 і утворюється NO (Palmer et al., 1987). Остання дифундує в клітини гладеньких м'язів, активує там розчинну гуанілатциклазу і викликає накопичення цГМФ. Вважають, що розширення судин, опосередковане цГМФ, пов'язано зі стимуляцією протеїнкінази G і зниженням рівня Са 2+ в цитоплазмі. Крім того, активація фосфолі- пази А2 в ендотеліальних клітинах призводить до продукції про- простагландинів, в основному простацикліну (простагландину 12), який, діючи на клітини гладеньких м'язів, вносить важливий внесок в судинорозширювальну дію гістаміну в деяких типах судин. Механізм розслаблення гладких м'язів, опосередкований цАМФ, незрозумілий, але вважають, що при цьому знижується концен- тація Са2 + в цитоплазмі (Taylor et al., 1989). Впливу, опосередковані цАМФ, на кардіоміоцити, огрядні клітини, базофі- ли та інші клітини мало вивчені, але в будь-якому випадку наслідки стимуляції Н2-рецепторів повинні бути такими ж, як і при стимуляції інших рецепторів, що активують аденілат- циклазу (наприклад, р- блокатори). Застосування У клініці гістамін застосовується тільки з діагностичною метою. Його використовують для оцінки реактивності бронхів у біль-Гістамін і кініни 507 вих на бронхіальну астму і в якості позитивного конт- роля при шкірних алергічних пробах. ^ Блокатори Для кожного з трьох типів гістамінових рецепторів створені виборчі блокатори. Тут ми розглянемо властивості і застосування Н, блокаторів. Н2-блокатори (наприклад, циметидин, ранітидин) широко використовуються в лікуванні виразкової хвороби шлунка і детально обговорюються в гл. 37.0 препаратах, що діють на Н3-рецептори, буде сказано нижче; в клініці вони поки не застосовуються. Історична довідка. У 1937 р Бове і Штауб вперше встановили, що один з амінів, що представляє собою ефір фенолу - 2-ізопропіл-5-метілфеноксіетілдіетіламін, - блокує дію гістаміну. У морських свинок ця речовина im переважна скорочення гладких м'язів, зменшувало симптоми a 11 i профілактичного шоку, і вони виживали навіть після введення 11 Стаміна в дозі, в кілька разів перевищує смертельною Однак ця речовина була занадто токсичним для клінічс ського застосування, і в 1944 р . Бове і співр. запропонували мепіра- хв, який до цих пір залишається одним з найбільш виборчих і ефективних Н, блокаторів. Незабаром були створені високоефективні діфенгідрамін і трипеленамін (Bovet, 1950; Ganellin, в Ganellin and Parsons, 1982). Нарешті, в 1980-х рр. вдалося створити Н, блокатори другого покоління, що не роблять седативного дії. Багато засобів з антигістамінну активність застосовувалися в клініці ще на початку 1950-х рр., Але всі вони не перешкоджали деяких ефектів гістаміну, зокрема його дії на шлункову секрецію. Блек і співр. створили препарати, що пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку, що дозволило краще зрозуміти функції гістаміну в організмі. Так був створений новий великий клас препаратів - Н2-блокатори (циметидин, фамотидин, нізатідін і ранітидин; гл. 37). Хімічні властивості. Все Н, блокатори конкурентно і оборотно пригнічують взаємодію гістаміну з Н, рецепторами. Подібно гістаміну, багато Н, блокатори є заміщені етиламін, -С-С-NII \\ Однак, якщо в молекулі гістаміну первинний етиламін безпосередньо пов'язаний з єдиним ароматичним кільцем, то в молекулах більшості Н, блокаторів третинний етиламін пов'язаний з двома ароматичними радикалами за допомогою атома вуглецю, азоту або ефірного зв'язку; загальна формула виглядає так: Аг, I I \\ де Аг - ароматичний радикал, X - атом азоту, вуглецю або ефірна зв'язок (-С-О-) з етиламін. Іноді два ароматичних радикала з'єднані містком (як в трициклічних похідних), або етиламін є частиною циклічної структури (рис. 25.3) (Ganellin, в Ganellin and Parsons, 1982). Фармакологічні властивості Майже всі Н, блокатори мають подібні фармакологічні властивості і показання до застосування. Їх дія легко передбачити, знаючи, що вони пригнічують ефекти гістаміну, опосередковані Н, рецепторами. Гладкі м'язи. Як правило, Н, блокатори пригнічують реакцію гладких м'язів на гістамін. Запобігання 508 Глава 25 бронхоспазму легко продемонструвати in vivo і in vitro. Наприклад, морські свинки після введення навіть щодо малих доз гістаміну гинуть від асфіксії, але при застосуванні Н, блокатора вони можуть вижити і після введення дози гістаміну, в 100 разів перевищує смертельну. У цих тварин Н, блокатори повністю усувають бронхоспазм і при анафілактичних реакціях. Однак у людини в розвитку бронхоспазму крім гістаміну беруть участь і інші медіатори запалення, такі, як лейкотрієни і фактор активації тромбоцитів, а тому Н, блокатори не настільки ефективні (гл. 26). Н, блокатори пригнічують звужує дію гістаміну на великі судини і в рівній мірі - більш швидке розширює дію на дрібні судини, опосередковане Н, рецепторами ендотеліальних клітин. Залишковий розширення судин пов'язано з участю Н2-ре- цепторов гладком'язових клітин і усувається Н2-бло- Катор. Відповідно до змін судинного тонусу змінюється і АТ. Проникність капілярів. Н, блокатори перешкоджають підвищенню проникності капілярів, розвитку набряку та пухирів. Гіперемія і свербіж. Виникнення гиперемированного обідка (один з компонентів тріади Льюїса) і свербіж після внутрікож- ного введення гістаміну - два прояви його дії на нервові закінчення; обидва усуваються Н, блокаторами. Екзокринні залози. Нгблокатори не впливають на шлункову секрецію, але пригнічують викликану гістаміном секрецію слинних, слізних та інших екзокринних залоз. Багато Н, -блока- тори мають і атропіноподобним дією, а тому можуть пригнічувати секрецію залоз з холінергічної іннервації і зменшувати утворення слизу в дихальних шляхах. Алергічні реакції негайного типу. Гістамін - один з найбільш активних медіаторів запалення, що вивільняються при алергічних реакціях (див. Вище). Однак його внесок в розвиток симптомів сильно відрізняється в різних тканинах і у тварин різних видів, через що неоднаковий і ефект Н, блокаторів. Наприклад, у людини ці препарати повністю усувають набряк і свербіж, і в меншій мірі - артеріальну гіпотонію. Можливо, це пов'язано з виділенням із стовбурових клітин та інших речовин, особливо простагландину D2, що викликає розширення судин (Roberts etal., 1980). Пріброн- хоспазме Н, блокатори майже неефективні (Dahlen et al., 1983). ЦНС. Н, блокатори першого покоління можуть надавати як збудливий, так і чинять вплив на ЦНС. Іноді хворі, які приймають їх в звичайних дозах, стають неспокійними, нервовими, страждають безсонням. Порушення - характерна ознака отруєння Н, блокаторами; воно часто супроводжується судомами, особливо у грудних дітей. Однак набагато частіше Н, -бло- Катор в звичайних дозах справляють гнітюче вплив на ЦНС, що проявляється пригніченням свідомості, загальмованістю, сонливістю. Ступінь цього впливу відрізняється у різних препаратів, і навіть реакція на один і той же препарат індивідуальна. Седативну дію особливо властиво Етаноламін, наприклад діфен- гідраміну (рис. 25.3). Н, блокатори другого покоління (наприклад, лората- дин, цетиризин, Фексофенадин) в терапевтичних дозах майже не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. При їх прийомі об'єктивні показники пригнічувала дії на ЦНС (час засипання, ЕЕГ і дані психофізіологічного дослідження) змінюються більше, ніж при прийомі плацебо (Simons and Simons, 1994). Через седативного ефекту Н, блокатори першого покоління часто погано переносяться і небезпечні. Створення препаратів другого покоління, позбавлених цього ефекту, стало важливим етапом на шляху до широкого застосування Н, блокаторів. Деякі Н, блокатори здатні попереджати заколисування. Це цінна властивість вперше було відзначено при прийомі дименгідринату, а потім і діфенгідрамі- на (активногометаболіту дименгідринату), похідних піперазину і прометазину. Найефективніший препарат для профілактики захитування - скополамін (гл. 7), а тому подібна властивість Н, блокаторів, швидше за все, обумовлено М-холіноблокуючу дію. Ця дія найбільш виражено у прометазину (див. Нижче). ; Co-ci: Н2-СН2-N з-СН2-СН2-n н Дифенгидрамин (етаноламін), СН3 Хлорфенірамін 6 (алкіламіни) N-СН3 Мепірамінв (етилендіамін) Хлорціклізінг (піперазин) рс2н5, СН3 S N-СН СН2-СН -N Прометазин (фенотіазін) Малюнок 25.3. Типові представники різних груп Н, блокаторів. а Дименгідринат - це комбінація рівних молярних кількостей дифенгидрамина і 8-хлорте- офілліна. 6 Фенірамін - та ж структура, але без С1. в трипеленамін - та ж структура, але без Н3СО. г Ціклізін - та ж структура, але без С1. Лоратадин (трициклічний піперидин) М-холіноблокуючу дію. Багато Нгблокатори першого покоління пригнічують реакції на ацетилхолін, опосередковані М-холинорецепторами. У деяких препаратів це дія виражена настільки, що воно чітко проявляється при використанні в клініці (див. Нижче). Препарати другого покоління на М-холінорецептори не діють. Місцевоанестезуючу дію. Ряд Нгблокаторов надають місцеву анестезуючу дію, причому деякі з них (особливо прометазін) по ефективності перевершують прока- ін. Однак ця дія спостерігається при концентраціях, в не- Гістамін і кініни 509 скільки разів перевищують ті, що потрібні для антігіста- мінної активності. Фармакокінетика. Нгблокатори добре всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. Максимальна сироваткова концентрація після прийому всередину досягається через 2-3 ч, дія зазвичай триває 4-6 ч, а у деяких препаратів набагато довше (табл. 25.1). Таблиця 25.1. Н, -блокаториа Препарати Тривалість дії, год Лікарські форми Разова доза (для дорослих) Препарати першого покоління Трициклічніантидепресанти - дібензоксепіни Доксепін Етаноламін Карбіноксамін Клемастин Дифенгидрамин Дименгідринат етилендиамін Мепірамін трипеленамін (гідрохлорид) трипеленамін (цитрат) алкіламіни Хлорфенамін бромфенірамін піперазин Гидроксизин (гідрохлорид) Гидроксизин ( памоат) Ціклізін (гідрохлорид) Ціклізін (лактат) Меклозин Фенотіазіни Прометазин піперидин Ціпрогептадін6 Феніндамін Препарати другого покоління алкіламіни Акрівастін8 піперазин Цетірізінв Фталазінони Азеластін8 піперидин левокабастін Лоратадин Фексофенадин 6-24 3-6 12 4-6 4-6 4-6 4-6 4 6 4-6 4-6 6-24 6-24 4-6 4-6 12-24 4-6 4-6 4-6 4-6 12-24 12-24 6 24 12 ж, Т, М ж, т ж, т ж, т, м, і ж, т, і ж, т, м т ж ж, т, і ж, т, і ж, т, і ж, т т і т ж, т, і, з ж, т т т т м м ж, т т 10-150 мг 4-8 мг 1,34-2,68 мг 25-50 мг 50-100 мг 25-50 мг 25-50 мг, 100 мг (тривалого дії) 37,5-75 мг 4 мг, 8-12 мг (длитель ного дії), 5-20 мг (ін'єкція 4 мг, 8-12 мг (тривалої дії), 5-20 мг (ін'єкція 25-100 мг 25-100 мг 50 мг 50 мг 12,5-50 мг 12,5 50 мг 4 мг 25 мг 8 мг 5-10 мг 2 дози аерозолю в кожну нозд Одна крапля 10 мг 60 мг Ж - рідкі лікарські форми для прийому всередину, І - препарати для ін'єкцій, тверді лікарські форми для прийому всередину. а Детальніше про фенотіазином см. гл. 20. 6 Препарат має також антисеротонінергічні активністю. в Препарат має легкий седативний ефект. М - лікарські форми, що застосовуються місцево, С - свічки, Т - 510 Глава 25 Великих досліджень в області фармакокінетики Hj-блокаторів проводилося небагато. Максимальна сироваткова концентрація дифенгидрамина після прийому внутрішньо досягається приблизно через 2 год, потім ще близько 2 ч концентрація залишається майже на тому ж рівні, а потім швидко знижується; Т1 / 2составляет 4-8 ч. Препарат розподіляється по всіх органах, включаючи центральну нервову систему, а виводиться з сечею в основному у вигляді метаболітів. Вважають, що таким же чином виводяться і інші Нгблокатори першого покоління (Paton and Webster, 1985). Ще не відомо, накопичуються чи Hj-блокатори в шкірі і слизових. Проте після прийому деяких препаратів тривалої дії місцева реакція на внутрішньошкірне введення гістаміну або алергену пригнічується протягом 36 год і більше навіть при дуже низькій сироваткової концентрації препарату. Отже, до рекомендованих доз потрібно підходити індивідуально (табл. 25.1) і в деяких випадках зменшувати кратність прийому. Один з найпотужніших блокаторів гістаміно- вих рецепторів - трициклічний антидепресант док Сепіно (гл. 19) - майже в 800 разів перевершує по активності діфенгідрамін (Sullivan 1982; Richelson, 1979). Можливо, саме тому доксепин часто допомагає хворим з хронічною кропив'янкою при неефективності інших Н, блокаторів; його застосовують всередину або місцево. Подібно до багатьох інших препаратів з високою швидкістю метаболізму Н, блокатори швидше елімінуються у дітей, ніж у дорослих, і особливо повільно - у осіб з важкими захворюваннями печінки. Н, блокатори - одні з багатьох препаратів, що підвищують активність мик- росомальних ферментів печінки, а тому здатних посилювати і власний метаболізм (Paton and Webster, 1985; Simons and Simons, 1988). Нгблокатор другого покоління лоратадин швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту і під дією ферментів печінки перетворюється в активний метаболіт (Simons and Simons, 1994). Цей процес може порушуватися при одночасному прийомі інших препаратів, які також метаболізуються даними ферментами. Два інших Н, блокатора другого покоління, вже зняті з виробництва, - астемізол і терфенадин - перетворюються в активні метаболіти за допомогою тих же ферментів. Було встановлено, що при захворюваннях печінки або прийомі препаратів, що пригнічують ізоферменти підродини IIIA Р450, обидва препарати зрідка викликають яка загрожує життю аритмію - піруетная тахікардію. З цієї причини в 1998 році був знятий з виробництва терфенадин, а в 1999 р - астемізол. Лоратадин, це- тірізін (активний метаболіт гідроксизину), фексофе- надин (активний метаболіт терфенадину) і азеластин не збільшуються реполяризацию і не викликають піруетная тахікардію (DuBuske, 1999). Цетиризин, лоратадин і фексофенадин добре всмоктуються з шлунково-кишкового тракту і виводяться головним чином в незміненому вигляді: перші два препарату із сечею, а останній - з калом (Brogden and McTavish, 1991; Spencer et al., 1993; Barnes et al., 1993; Russell etal., 1998). Побічні ефекти. Найчастіший побічний ефект Н] блокаторів першого покоління - седативну дію. Іноді воно може бути корисним, але набагато частіше небажано, так як знижує працездатність. При одночасному прийомі інших препаратів, що пригнічують ЦНС, або вживанні алкоголю цей ефект посилюється, приводячи до порушення рухових навичок (Ro- ehrs et al., 1993). Інші побічні ефекти, пов'язані з впливом на ЦНС, - нудота, шум у вухах, млявість, порушення координації, стомлюваність, нечіткість зору, диплопія, ейфорія, дратівливість, безсоння, тремор. Наступний за частотою побічний ефект Н, блокаторів - шлунково-кишкові порушення: зниження апетиту, нудота, блювота, неприємні відчуття в епіга- Стрий, запор або пронос. Для їх попередження слід приймати препарат під час їжі. У рідкісних випадках Н, блокатори підвищують апетит і викликають збільшення у вазі. До побічних ефектів деяких Hi-блокаторів першого покоління, ймовірно пов'язаних з М-холино- блокуючим дією, відносять сухість слизової рота і дихальних шляхів (через що іноді виникає кашель), затримку сечі або прискорене і хворобливе сечовипускання. Н, блокатори другого покоління позбавлені перелічених побічних ефектів. Канцерогенність. Згідно з результатами одного короткострокового дослідження, проведеного на нестандартної експериментальної моделі, у мишей на тлі деяких Н, блокаторів посилювалася проліферація запроваджених ним клітин меланоми і фібросаркоми (Brandes et al., 1994). Однак експериментальні дослідження на стандартних моделях і клінічні спостереження не підтверджують канцерогенність цих препаратів (Food and Drug Administration, 1994). Інші побічні ефекти. Лікарська алергія можлива при прийомі Н, блокаторів всередину, проте набагато частіше вона спостерігається при місцевому застосуванні. Так, нерідко виникає алергічний контактний дерматит, зустрічаються лихоманка і фотосенсибілізація. Гематологічні ускладнення (лейкопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія) дуже рідкісні. Повідомлялося про тератогенні ефекти похідних піперазину, однак великі клінічні дослідження не виявили будь-якої зв'язку між їх прийомом і порушенням розвитку плода. Оскільки Н, блокатори впливають на результати шкірних алергічних проб, перед проведенням останніх необхідно завчасно припинити прийом таких препаратів. При гострому отруєнні Н, блокаторами найбільшу небезпеку становить їх збудливу дію на центральну нервову систему. Виникають галюцинації, збудження, атаксія, порушення координації, атетоз, судоми. Клінічна картина - широкі, не реагують на світло зіниці, почервоніння обличчя, синусова тахікардія, затримка сечі, сухість у роті і лихоманка - сильно нагадує отруєння атропіном. У важких випадках розвивається глибока кома і протягом 2-18 год настає смерть в результаті серцево-судинної недостатності і пригнічення дихання. Лікування зводиться до усунення симптомів і підтримці функцій життєво важливих органів. Групи Hj-блокаторів. Нижче описуються особливості розрізняються за хімічною структурою груп Hj-блокаторів. Представники кожної групи препаратів наведено в табл. 25.1. Похідні дібензоксепіна. Єдиний представник цієї групи - доксепин - формально відноситься до трициклічних антидепресантів (гл. 19), але має і потужним Н] -блокірующім дією. Доксепін може викликати сонливість і володіє М-холіноблокуючу дію. Його краще переносять хворі, які страждають депресією. Решта іноді погано переносять цей препарат, так як навіть в дуже низьких дозах (наприклад, 20 мг) він може викликати дезорієнтацію і сплутаність свідомості. Етаноламіни. Типовий представник - дифенгидрамин. Ця-ноламіни мають виражений М-холіноблокуючу ефектом і частіше за інших надають седативну дію. Приблизно у половини хворих, які отримують їх у звичайних дозах, відзначається сонливість. Шлунково-кишкові порушення зустрічаються рідко. Етіленді аміни. Типовий представник - піріламін. До цієї групи належать деякі найбільш виборчі Нгбло- Катор. Хоча вони досить слабо діють на центральну нервову систему, однак багато при їх прийомі відзначають сонливість. Часто виникають шлунково-кишкові порушення. Алкіламіни. Типовий представник - хлорфенамін. Це одні з найбільш потужних Нгблокаторов. Вони рідко викликають сонливість, а тому краще за інших підходять для денного прийому. Проте багато хворих все ж відзначають седативну дію. У порівнянні з препаратами інших груп алкіламіни частіше надають збудливу дію на центральну нервову систему. Піперазин першого покоління. Найперший представник цієї групи - хлорціклізін - діє довше інших і досить рідко викликає сонливість. Гидроксізін - препарат тривалої дії, широко застосовуваний при шкірних алергічних реакціях; його виражене протисвербіжну дію може бути пов'язано з сильним гнітючим впливом на ЦНС. Ціклізін і меклозин використовують в основному для профілактики захитування, хоча існують і більш ефективні препарати - прометазін, діфенгідрамін, дименгидринат, а також ско- поламін (див. Нижче). Піперазин другого покоління. Єдиний представник цієї групи - цетиризин - має слабку М-холіноблокуючу дію. Він майже не проникає в ЦНС, але викликає сонливість дещо частіше, ніж інші Н, блокатори другого покоління. Фенотіазини. Типовий представник - прометазін. Майже всі препарати цієї групи блокують не тільки Н, -рецептори, але і М-холінорецептори. В даний час прометазін, що володіє вираженим седативним ефектом, і багато його похідні призначають головним чином в якості протидії блювотних засобів (гл. 38). Піперидиніл першого покоління. До них відносяться ципрогептадин і феніндамін. Особливість ципрогептадина полягає в тому, що він володіє не тільки антигистаминной, але і антісеротоні- нергіческой активністю. Ципрогептадин і феніндамін викликають сонливість і роблять сильний М-холіноблокірую- ний дію. Піперидиніл другого покоління. Типовий представник - терфенадин. Як говорилося вище, терфенадин і астемізол були зняті з виробництва, так як зрідка викликали загрожує життю аритмію - піруетная тахікардію. Це не властиво сучасним піперидин - лоратадину і фексофе- Надіну. Вони мають дуже високу вибірковість до Н, -рецепторів і майже не роблять М-холіноблокуючої дії. Препарати цієї групи погано проникають в ЦНС. Все це пояснює низький ризик побічних ефектів при призначенні піперидин другого покоління. Застосування Н, -блокаторів належить важливе місце в симптоматичному лікуванні алергічних реакцій негайного типу. Крім того, деякі з них надають пригнічуючий вплив на ЦНС, тому вони використовуються в якості снодійних та для профілактики захитування. Алергічні захворювання. Н1-блокатори особливо ефективні при алергічних реакціях негайного типу, що проявляються ринітом, кропив'янкою і кон'юнктивітом. Однак вони усувають лише симптоми, викликані секрецією гістаміну в ході реакції антитіл з антигенами. При бронхіальній астмі Нгблокатори малоефективні, а у вигляді монотерапії марні (гл. 28). При анафілактичних реакціях, головну роль в яких грає не гістамін, а інші медіатори запалення, основою лікування служить адреналін, в той час як Нгблокато- Гістамін і кініни 511 ри є лише допоміжним засобом. Це стосується і важкого набряку Квінке, який супроводжується яка загрожує життю асфіксією. Н, блокаторами успішно лікують багато алергічні захворювання дихальних шляхів. При сезонному алергічному риніті і кон'юнктивіті (поліноз) вони усувають чхання, нежить, свербіж в очах і носі, першіння в горлі. Вони добре допомагають багатьом хворим, особливо на початку періоду цвітіння, коли в повітрі ще мало пилку. Однак Н, блокатори менш дієві при високій концентрації алергенів, тривалому контакті з ними, вираженому набряку слизової носа. Показано, що при алергічному кон'юнктивіті і риніті ефективні Н, блокатори для місцевого застосування, наприклад ліво- кабастін (Janssens and Vanden Bussche, 1991). У США цей препарат випускається у вигляді очних крапель (гл. 66) і аерозолю для інтраназального введення. Н, блокатори добре допомагають і при деяких алергічних захворюваннях шкіри, особливо при гострій кропивниці; проте свербіж вони, ймовірно, усувають краще, ніж набряк і еритема. При хронічній кропив'янці ефект менше, але все ж помітний у багатьох хворих. У його відсутність корисно використовувати комбінацію Нг і Н2-блокаторів. Як вже говорилося, при хронічній кропив'янці, рефрактерної до багатьох блокато- рам гістамінових рецепторів, іноді допомагає доксепин. Набряк Квінке піддається лікуванню Hj-блокаторами, але у важких випадках, особливо при загрожує життю асфіксії, препарат вибору - адреналін (гл. 10). Додатково можна призначити Н, блокатори в / в. Їх використовують і для лікування свербежу. Вони часто зменшують симптоми дифузного нейродерміту або контактного дерматиту (хоча більш ефективно місцеве застосування глюкокортикоїдів), а також допомагають при укусах комах і алергічному контактному дерматиті, спричиненому рослинами роду сумах. Сверблячка неаллергической природи іноді теж піддається лікуванню Н, блокаторами, які краще застосовувати місцево і рідше - всередину. Важливо пам'ятати, що місцеве застосування Н, блокаторів може ускладнитися алергічним контактним дерматитом. Доксепін ефективніше інших Нгблокаторов пригнічує шкірні симптоми, викликані секрецією гістаміну, зокрема свербіж. Н, блокатори слід скасовувати задовго до проведення шкірних алергічних проб, в іншому випадку результати цих проб будуть недостовірні. При сироваткової хвороби Н, блокатори усувають кропив'янку та набряки, а лихоманку і артралгія, як правило, немає. Н, блокатори добре допомагають при багатьох лікарських алергічних реакціях, особливо протікають з сверблячкою, кропив'янкою, набряком Квінке; при інтенсивному лікуванні зменшуються і симптоми імунокомплексних алергічних реакцій. Як вже говорилося, при потужному вивільненні гістаміну основним препаратом служить адреналін, а Н, блокатори є лише допоміжним засобом. Іноді перед прийомом препарату, що стимулює дегрануляцію тучних клітин, досить заздалегідь призначити Н] блокатори, щоб симптоми були виражені набагато слабкіше. Гострі респіраторні захворювання. Всупереч існуючій думці, Н, блокатори при цих захворюваннях не приносять користі. Хоча Н, блокатори першого покоління, завдяки слабкому М-холі- ноблокірующему дії, зменшують нежить, але підсушування слизової носа може принести більше шкоди, ніж користі; до того ж вони викликають сонливість. Заколисування, вестибулярні запаморочення і седативний ефект. Скополамин (всередину, накожно або парентерально) попереджає і усуває заколисування краще за інших препаратів, але в легких випадках допомагають і деякі Hj-блокатори; їх перевага - менший ризик побічних ефектів. Застосовують дименгидринат і піперазин (наприклад, ціклізін, меклозин). Прометазин (з групи фенотіазинів) більш ефективний і володіє протиблювотну дію, але викликає виражену сонливість. В ідеалі будь-який препарат потрібно призначати 512 Глава 25 приблизно за годину до передбачуваного заколисування. Прийом же після виникнення нудоти і блювоти, як правило, марний. Деякі Нрблокатори (особливо дименгидринат і мек- лозин) часто застосовують при синдромі Меньєра та інших типах вестибулярного запаморочення. Для лікування нудоти і блювання, спричинених протипухлинної хіміотерапією або променевою терапією, з Нрблокаторов використовують тільки прометазін; крім нього існують інші ефективні проти блювотні засоби (гл. 38). Дифенгидрамин застосовують при екстрапірамідних порушеннях, що виникли на тлі прийому фенотиазинов. Завдяки М-холіноблокуючу дію цей препарат можна призначати і на ранніх стадіях лікування хвороби Паркінсона (гл. 22), хоча є більш активні М-холіноблокатори, наприклад тригексифенідил. Деякі Нгблокатори викликають сонливість, через що їх стали використовувати в якості снодійних. Вони (в основному діфенгідрамін) часто входять до складу різних патентованих препаратів від безсоння, що продаються без рецепта. Такі препарати зазвичай неефективні в рекомендованих дозах, хоча у деяких хворих все ж виникає сонливість. Гідро- ксізін і діфенгідрамін мають седативну і легким анк- сіолітіческім дією, тому їх застосовують як слабкі транквілізатори. Стимулятори і блокатори Н 3 рецепто- рів Спочатку Н3-рецептори були описані як пресінапті- етичні рецептори, розташовані на гістамінергіческіх нервових закінченнях в ЦНС і забезпечують регуляцію освіти і вивільнення гістаміну за механізмом зворотного зв'язку (Arrang et al. , 1983). Згодом було встановлено, що вони містяться в багатьох тканинах і регулюють секрецію не тільки гістаміну, а й інших медіаторів, в тому числі ацетилхоліну, дофаміну, норадреналіну, серотоніну (Leurs et al., 1998). Н3-ре- рецептори, як і інші типи гістамінових рецепторів, пов'язані з G-білками; стимуляція Н3-рецепторів веде до зменшення входу кальцію в клітину. У Н3-стимулятора R-a-метил-гістаміну спорідненість до Н 3 рецепторам майже в 1500 разів вище, ніж до Н2-рецепторів, і в 3000 разів вище, ніж до Hj-рецепторів (Timmerman, 1990). Створення таких Високовибірково і потужних Н3-стимуляторів стало важливим досягненням у вивченні функцій Н3-рецепторів. У 1999 р була визначена структура Н3-рецепторів (Lovenberg et al., 1999). Це дозволить в найближчому майбутньому створити лінії генетично змінених тварин для подальшого вивчення фізіологічної ролі цих рецепторів. Нещодавно в головному мозку морських свинок виявлена \u200b\u200bінша ізоформа Н3-рецепторів (Tardivel-Lacome et al., 2000). Ще не відомо, чи є вона у людини, і різняться чи функції двох ізоформ Н3-рецепторів у морських свинок. Багато з перших Н3-блокаторів (наприклад, імпромідін і бурімамід) взаємодіяли і з Н2-рецепторами. Першим виборчим Н3-блокатором, що застосовувався в експериментах, був тіоперамід (Timmerman, 1990). Цей потужний Н3-бло- катор широко застосовується до цих пір. Створені та інші препарати: клобенпропіт зв'язується з Н3-рецепторами оборотно, а И-етоксикарбоніл-2-етокси-1,2-дигідрохінолін (EEDQ) - є незворотнім. Відомо, що через Н3-рецептори здійснюється регуляторну торні пригнічення функції багатьох органів. Н3-стимулятори викликають сонливість, перешкоджаючи активації Н | рецепторів ЦНС, що відповідають за підтримання неспання (Monti, 1993). Стимуляція Н3-рецепторів послаблює перистальтику клубової кишки, викликану Hj-стимуляторами, а також знижує рівень гістаміну (а тому і гастрину) в слизовій шлунка (Hollande et al., 1993). Н3-стимулятори перешкоджають і брон- хоспазму, викликаному активацією Н, -рецепторів. У 1987 р Н3-рецептори були виявлені в серцево-судинній системі, причому було показано, що Н3-стимулятори гальмують передачу збудження на рівні закінчень судинозвужувальних симпатичних волокон і викликають розширення брижових артерій у морських свинок (Ishikawa and Sperelakis, 1987). Пізніше Н3-рецептори були виявлені на симпатичних нервових закінченнях в підшкірній вені ноги людини, де Н3-стимулятори блокували виділення норадреналіну (Mol- derings et al. , 1992). Крім того, Н3-рецептори мають негативний хронотропное дію. Мабуть, в нормі їх вплив на вивільнення норадреналіну майже не проявляється, але при підвищенні симпатичного тонусу (наприклад, при ішемії) вони пригнічують це вивільнення (Imamura et al., 1994). В даний час дослідники приділяють все більше уваги створенню лігандів Н3-рецепторів. Можливо, Н3-сті мулятори знайдуть застосування в якості засобів, що захищають слизову шлунка, а також в якості протизапальних, протисудомних препаратів, допоможуть в лікуванні септичного шоку, серцевої недостатності, інфаркту міокарда. Н3-блокатори передбачається використовувати при ожирінні, когнітивних порушеннях і при синдромі порушення уваги з гіперактивністю у дітей (Leurs et al., 2000). Уже створено багато потужних і виборчих Н3-стимуляторів і Н3-блокаторів, але жоден поки не дозволений для застосування в Кініни При пошкодженні тканин, алергії, вірусних інфекціях і інших запальних процесах запускається каскад протеолітичних реакцій, що приводить до утворення в тканинах кининов - брадикініну і каллидин (Wac- htfogel et al., 1993). Вони діють місцево, викликаючи біль, підвищення проникності і розширення судин, посилюючи синтез простагландинів. Таким чином, кініни відносяться до медіаторів запалення. За останні кілька років в цій галузі були зроблені цікаві відкриття. Метаболіти кининов, які раніше вважали неактивними продуктами розпаду, зараз вважають потужними медіаторами запалення, що викликають біль. Ці пептиди взаємодіють з особливими рецепторами, які з'являються при пошкодженні тканин. Можливо, ці відкриття допоможуть створити нові препарати для лікування хронічних запальних процесів. Історична довідка. У 1920- 1930-х рр. Фрей і його співробітники Краут і Верле виявили в сечі речовина, що має гіпотензивну дію, і показали, що воно міститься також в слині, плазмі і в багатьох тканинах. Особливо багата їм підшлункова залоза, тому речовина назвали КАЛІКРЕЇН від давньогрецької назви залози - kallikreas. У 1937 р Верле, Гёт- це і Кепплер встановили, що під дією калликреинов з неактивного плазмового попередника утворюється якесь активна речовина. У 1948 р Верле і Берек назвали це активна речовина каллидин і показали, що воно являє собою поліпептид, який відщеплюється від глобуліну плазми, який вони назвали каллідіногеном (Werle, 1970). Інтерес до цих відкриттів зріс після того, як Роша-е-Сільва і співр. в 1949 р повідомили, що під дією трипсину або деяких зміїних отрут з глобуліну плазми утворюється речовина, яка знижує артеріальний тиск і викликає повільне скорочення кишечника. Через низьку швидкість цієї реакції вони назвали речовина брадікінжом (від грецького bradys - повільно і kinein - рухати). У 1960-х рр. Елліотт і співр. виділили бра- дікінін, а Буассон і співр. синтезували ця речовина. Незабаром було встановлено, що каллидин є де- капептід - брадикинин з додатковим залишком лізину на N-кінці. Ці широко розповсюджені в живій природі ве- щества утворюють групу поліпептидів, подібних за хімічною структурою та фармакологічними властивостями. Всю групу прийнято називати кшшнамі, а каллидин і брадикінін - кініни плазми. У 1970 р Феррейра і співр. виділили з отрути бразильської змії жарараки (Bothrops jararaca) речовина, що підсилює дію брадикініну (Ferreira et al., 1970). Роком пізніше з того ж отрути були виділені речовини - інгібітори АПФ (Ondetti et al., 1971). Пізніше було показано, що АПФ і кініназа II - один і той же фермент (Erdos, 1977). Сьогодні інгібітори АПФ (гл. 31) широко використовують при артеріальній гіпертонії, діабетичної нефропатії, серцевої недостатності, а також при лікуванні хворих, які перенесли інфаркт міокарда. У 1980 р на підставі відмінностей в спорідненості до аналогам кининов були виділені два типи кінінових рецепторів - У! і В2 (Regoli and Barabe, 1980). В даний час з'ясовано структура обох типів рецепторів. В середині 1980-х рр. були синтезовані блокатори кінінових рецепторів першого покоління (Vavrek and Stewart, 1985). Препарати другого покоління, вибірково блокують обидва типи рецепторів, з'явилися на початку 1990-х рр .; їх застосування допомогло краще зрозуміти функції кининов. Виведення лінії мишей з інактивованих геном В2-рецепторів (Borkowski et al., 1995) дозволило глибше вивчити роль брадикініну в серцево-судинній системі. Гістамін і кініни 513 Калікреїн-кінінова система Синтез і метаболізм кінінів. Брадикинин є нонапептид. Каллидин має додатковий N-кінцевий залишок лізину, тому його іноді називають лізілбрадікініном (табл. 25.2). Обидва пептиду отщепляются від А2-глобулінів, званих кініногенов. Існує два кининогена - високо- і низькомолекулярний. В освіті кининов беруть участь численні серинові протеази; ті з них, за допомогою яких з кининогенов синтезуються брадикинин і каллидин, називають КАЛІКРЕЇН (рис. 25.4). КАЛІКРЕЇН. Плазмовий калликреин отщепляет брадикинин від високомолекулярного кининогена, а тканинної калікреїн може діяти як на високомолекулярний, так і на низькомолекулярний кининогена, причому утворюється відповідно брадикинин або каллидин. Плазмовий і тканинної калікреїн - різні ферменти, які відрізняються і за механізмом активації (Bhoola et al., 1992). Попередник плазмового калікреїну прекалікреїн - це неактивний білок масою близько 88 000, який утворює комплекс (в співвідношенні 1: 1) зі своїм майбутнім субстратом - високомолекулярним кініногенов. Каскад наступних реакцій контролюють на- Таблиця 25.2. Хімічна структура (починаючи від С-кінця) стимуляторів та блокаторів кінінових рецепторів Назва Структура Функція Брадикинин каллидин Дез-Арг9-брадикинин Дез-Арг10-каллидин RMP-7 Дез-Арг9- [Лей8] - брадикинин НОЕ 140 СР-0127

Рік випуску: 2006

Жанр: фармакологія

формат: DjVu

якість: Відскановані сторінки

опис:Десяте видання книги «Клінічної фармакології з Гудману і Гілману» виходить в рік шістдесятирічного ювілею цієї книги. Цілі, які поставили перед собою Л. Гудман і А. Гілман при написанні першого видання, продовжують служити керівництвом до дії і для авторів усіх наступних випусків книги. Ці цілі, чітко змальовані в наведеному нижче передмові до першого видання, такі: пов'язувати дані фармакології з даними суміжних наук, постійно переглядати механізми дії і клінічне застосування препаратів в світлі останніх наукових досягнень, особливу увагу приділяти застосуванню принципів фармакодинамики в медикаментозної терапії.
Ми надзвичайно вдячні як постійним, так і новим авторам цього видання за їх кропітку працю по перегляду та оновленню матеріалу відповідних глав в світлі швидко мінливих даних сучасної фармакології. Ми вдячні також консультантам, чиї цінні зауваження допомогли значно поліпшити викладається. Ми хочемо відзначити також самовіддану працю трьох обдарованих жінок, без яких випуск даного видання був би якщо не неможливий, то принаймні дуже ускладнений. Доктор філософії Лорелея Едварде ретельно перевірила всі фармацевтичні дані і, крім того, надала важливу допомогу на ранніх стадіях підготовки книги. Трейсі Шилдс проявила рідкісну скрупульозність в підготовці остаточних варіантів глав і в перевірці літературних посилань. Лінн Хатчінсон взяла на себе адміністративну роботу з випуску цього видання. Завдяки її незвичайним організаторським здібностям, дивовижному вмінню налагоджувати контакти з авторами і видавцями, високої ерудиції та невичерпного ентузіазму окремі частини цієї книги були скомпоновані ретельно і в строк. Ми вдячні також співробітникам видавництва Мак-Гроу-Хілл Джону Морісу і Кетлін Мак-Каллоу.
Символічно саме час виходу в світ десятого видання «Клінічної фармакології» - першого видання в новому тисячолітті. Ми живемо в епоху революції в біології та медицині, неминуче пов'язану з неможливістю переробити лавиноподібний потік інформації. Ми бачимо, як наростає суперечність між знанням і мисленням. Ми намагаємося їх поєднати, але це не завжди вдається, особливо коли ми намагаємося щось написати або чогось навчити. Як зможемо ми в майбутньому передати всі накопичені знання, зберігаючи при цьому концептуальність і практичну застосовність? Якими будуть через кілька років посібники з теоретичної та практичної медицини? Можна лише з упевненістю сказати, що їх не замінять бази даних - друковане слово збереже своє значення як засіб аналізу і мислення.
Відповіді на багато з цих питань дає сама історія цієї книги. Часто кажуть, що вихід у світ її першого видання ознаменував становлення клінічної фармакології як самостійної дисципліни. Такої високої похвали книга зобов'язана не систематичного викладу окремих фактів, а спроби узагальнити фармакологічні знання і застосувати наукові концепції в клінічній практиці. Перші автори «Клінічної фармакології» - Луїс С. Гудман і Альфред Гілман - були видатними вченими, блискучими педагогами і мудрими наставниками, але все ж багато хто вважає справжню книгу їх головним досягненням. Справедливість цієї думки підтримується і самим фактом того, що «Клінічна фармакологія» витримала вже 10 видань. Сьоме видання (1985 г.) було присвячено Алфреду Гілману, померлому незадовго до виходу книги в світ. Восьме видання (1990 р) було присвячено Луїсу Гудману, який припинив на той час свою роботу в якості основного редактора книги. Луїс Гудман помер в листопаді 2000 р Ми назавжди запам'ятаємо його блискучий розум, найвищу ерудицію, гострий гумор, бездоганний смак і здатність захопити і повести за собою.
Ми знову присвячуємо чергове видання «Клінічної фармакології» Луїсу Гудману і Алфреду Гілману - з вдячністю за їх мудре наставництво і з надією на те, що цілі, поставлені перед першим виданням книги, будуть досягнуті в цьому і наступних виданнях. Якщо наступники цих двох видатних вчених будуть дотримуватися закладені ними основи, то «Клінічна фармакологія по Гудману і Гілману» завжди буде безцінним керівництвом для лікарів і дослідників.

«Клінічної фармакології з Гудману і Гілману»

Протизапальну і протиалергічну ЗАСОБИ
Гістамін, кініни і препарати, що пригнічують їх дію
Ейкозаноїди і фактор активації тромбоцитів
Нестероїдні протизапальні засоби і препарати, що застосовуються при подагрі
Засоби, що застосовуються при бронхіальній астмі
ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА ВЬДЕЛІТЕЛЬНУЮ І СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМИ
діуретики
АДГ і препарати, що впливають на реабсорбцію води в нирках
Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему
антиангінальні засоби
гіпотензивні засоби
Засоби, що застосовуються при серцевій недостатності
антиаритмічні засоби
гіполіпідемічні засоби
ЗАСОБИ ЩО ДІЮТЬ НА ТРАВЛЕННЯ
Засоби, що застосовуються при підвищеній кислотності шлункового вмісту, рефлюкс-езофагіті і виразковій хворобі
Прокінетіческого і нудоти кошти. Засоби, що застосовуються при синдромі роздратованої кишки
Антидіарейні і проносні засоби. Засоби, що застосовуються при хронічних запальних захворюваннях кишечника. Ферменти підшлункової залози і жовчні кислоти