Gen ifadesini ne etkiler. Tıbbi genetiğin genel ilkeleri

Her iki terim de 1926'da tanıtıldı. O. Vogt mutant fenotiplerdeki varyasyonu tanımlamak için.

dışavurumculuk- Bugün nasılsın tezahür derecesi fenotipte mutant özellik. Örneğin, bir mutasyon gözsüz Drosophila'da, derecesi farklı bireylerde aynı olmayan göz küçülmesine neden olur.

nüfuz - Bugün nasılsın Sıklık, veya tezahür olasılığı Verilen mutasyonu taşıyan tüm bireyler arasında mutant fenotip. Örneğin, bir çekinik mutasyonun %100 penetransı, tüm homozigot bireylerde fenotipte göründüğü anlamına gelir. Fenotipik olarak bireylerin sadece yarısında bulunursa, mutasyon penetrasyonu %50'dir.

koşullu mutasyonlar

Bu mutasyonlar yalnızca belirli koşullar karşılandığında ortaya çıkar.

Sıcaklığa duyarlı mutasyonlar. Bu tip mutantlar normal olarak bir ( müsamahakar) sıcaklık ve başka bir sıcaklıktaki sapmaları tespit edin ( kısıtlayıcı). Örneğin Drosophila'da soğuğa duyarlı (18°C'de) ts - mutasyonlar (sıcaklığa duyarlı) ve ısıya duyarlı (29 ° C'de) ts -mutasyonlar. 25°C'de normal fenotip korunur.

Stres duyarlılığı mutasyonları. Bu durumda mutantlar gelişir ve herhangi bir stresli etkiye maruz kalmazlarsa dışarıdan normal görünürler. Evet, mutantlar. sesB (strese duyarlı) Drosophila normal koşullarda herhangi bir anormallik göstermez.

Bununla birlikte, test tüpü aniden sallanırsa, sinekler sarsılır ve hareket edemez hale gelir.

Bakterilerde oksotropik mutasyonlar. Yalnızca tam bir ortamda veya minimal bir ortamda, ancak bir veya başka bir maddenin (amino asit, nükleotit, vb.) eklenmesiyle hayatta kalırlar.

Mutasyon muhasebe yöntemleri

Mutasyon Hesaplama Yöntemlerinin Özellikleri. Mutasyonları tespit etme yöntemleri, organizmanın üreme moduna bağlı olarak farklı olmalıdır. Görünür morfolojik değişiklikler kolayca dikkate alınır; çok hücreli organizmalarda fizyolojik ve biyokimyasal değişiklikleri belirlemek daha zordur. Bulması en kolay görünür baskın birinci nesilde heterozigot olabilen mutasyonların analizi daha zordur çekinik mutasyonlar, onlar gerekli homozigot.

Genetik olarak iyi çalışılmış nesneler (drosophila, mısır, bir dizi mikroorganizma) için yeni bir mutasyonu incelemek oldukça kolaydır. Örneğin Drosophila için mutasyonların sıklığını hesaba katan özel yöntemler geliştirilmiştir.

Yöntem CIВ. Möller bir dizi meyve sineği yarattı CIВ (c el b) birine sahip olan x- baskın bir gen ile işaretlenmiş kromozomlar çubuk (B) Ve ters çevirme, adlı İTİBAREN . Bu inversiyon geçişi önler ve resesif öldürücü etki – ben. Bu yüzden hattın adı CIВ .

Bunun dişileri analizör hattıçalışma örneğindeki erkeklerle çaprazlanmıştır. erkek alınırsa doğal nüfus, o zaman içindeki uçuşların sıklığını tahmin edebiliriz. ya da erkekleri al bir mutajen ile tedavi edildi. Bu durumda, bu mutajenin neden olduğu ölümcül mutasyonların sıklığı tahmin edilmektedir.

İÇİNDE F1 kadınları seç CIВ/+, mutasyon için heterozigot Çubuk, ve çapraz bireysel olarak (her dişi vahşi tipte bir erkekle ayrı bir tüpte). Test edilen kromozomda ise mutasyon yok, o zaman yavrunun iki sınıf dişi ve bir erkek sınıfı olacaktır ( B+), çünkü erkekler CIВölümcül varlığı nedeniyle ölmek ben , yani toplam cinsiyet ayrımı olacak 2:1 (resmi görmek).

Deneysel kromozomda ise ölümcül mutasyona sahip ben , daha sonra F 2 sadece kadın olacak, her iki sınıfın erkekleri öleceğinden - bir durumda uçmanın varlığı nedeniyle x-kromozom CIВ, diğerinde - uçmanın varlığı nedeniyle ben deneysel olarak x-kromozom (şekle bakın). Bir sayının oranını belirleme x- öldürücünün ortaya çıktığı kromozomlar (bireysel haçlı test tüpleri), çalışılan toplam sayıya x-kromozomlar (test tüpleri), belirli bir gruptaki ölümcül mutasyonların sıklığını sayar.

Møller, ölümcülleri tespit etme yöntemini defalarca değiştirdi. x- Drosophila kromozomu, böyle sonuçlanan hatlar - analizörler, nasıl Mu-5 , ve sonra çizgiler - dengeleyiciler bas, binsn ve benzeri.

Yöntem Cy L/Pm . Ölümcül mutasyonları hesaba katmak için otozomlar meyve sinekleri hatları kullanır dengeli öldürücüler. Bir otozomda çekinik öldürücü bir mutasyonun tezahürü için, aynı zamanda olması da gereklidir. homozigot halde. Bunu yapmak için iki haç koymak ve torunların kayıtlarını tutmak gerekir. F3. Ölümcül tespit etmek saniye kromozom bir çizgi kullanır Cy L/Pm (SIL PEM) (şekle bakın).

Bu çizginin sinekleri ikinci kromozom iki baskın mutasyon Cy (Kıvırcık - kavisli kanatlar ) Ve L (lob - küçük lobüler gözler ) , homozigot durumda her biri ölümcül bir etkiye neden olur. Mutasyonlar uzatıldı ters çevirmeler kromozomun farklı kollarında Bunların her ikisi de " kilitlemek» karşıya geçmek. Homolog kromozom ayrıca baskın bir mutasyona sahiptir - inversiyon Öğleden sonra (Erik - Kahverengi gözler). Analiz edilen erkek, hattan bir dişi ile çaprazlanır. CyL/Pm (tüm alt sınıflar şekilde gösterilmemiştir).

İÇİNDE F1 erkek seç CyL/Pm+ Ve bireysel olarak onları orijinal çizginin dişileriyle çaprazlayın Cy L/Pm . İÇİNDE F2 erkekleri ve dişileri seçin Cy L homolog kromozomun test olduğu. Bunları birbirleriyle geçmenin bir sonucu olarak, üç sınıf torun elde edilir. Bunlardan biri mutasyonlar için homozigotluk nedeniyle ölür Cy Ve L , başka bir torun sınıfı heterozigotlardır CyL/Pm+, test edilen kromozom için homozigot sınıfının yanı sıra. Sonuç sinekler. Cy L Ve Cy+L+ ile ilgili olarak 2:1 .

Test kromozomu varsa ölümcül mutasyon, son geçişten gelen yavrularda olacak sadece uçar Cy L . Bu yöntemi kullanarak, çekinik ölümcül mutasyonların sıklığını hesaba katmak mümkündür. Drosophila'nın ikinci kromozomunda.

Diğer nesnelerdeki mutasyonların hesaplanması. Diğer nesneler için de benzer mutasyon tespit yöntemleri geliştirilmiştir. Aynı ilkelere dayanırlar:

1) keşfetmek çekinik mutasyon şu dile çevrilebilir: homo- veya hemizigosşart,

2) ortaya çıkan mutasyonların sıklığını doğru bir şekilde hesaba katmak, yalnızca koşul altında mümkündür. geçiş eksikliği heterozigot bireylerde.

İçin memeliler(fare, tavşan, köpek, domuz vb.) görülme sıklığını hesaba katan bir yöntem geliştirilmiştir. baskın öldürücü mutasyonlar. Mutasyonların sıklığı, mutasyonların sayısı arasındaki farka göre değerlendirilir. korpus luteum yumurtalıkta ve gelişmekte embriyolar açılmış hamile bir kadında.

Mutasyonların sıklığının hesaplanması insanlardaçok zor ama soy analizi , yani soyağacı analizi, yeni mutasyonların oluşumunu belirlemenizi sağlar. Birkaç nesil boyunca eşlerin soyağacında bir özellik bulunamadıysa ve çocuklardan birinde ortaya çıktı ve sonraki nesillere aktarılmaya başlandıysa, mutasyon bu eşlerden birinin gametinde ortaya çıktı.

Mikroorganizmalardaki mutasyonların muhasebeleştirilmesi. Mikroorganizmalardaki mutasyonları incelemek çok uygundur, çünkü tüm genleri tekil olarak ve mutasyonlar ortaya çıkıyor ilk nesilde.

Mutantları tespit etmek kolaydır baskı yöntemi, veya kopyalar, eşler tarafından önerilen E. Ve J. Lederbergs.

E. coli'de bakteriyofaj T1'e karşı direnç mutasyonlarını belirlemek için bakteriler, ayrı koloniler oluşturmak üzere besleyici agar üzerine kaplanır. Bu koloniler daha sonra T1 faj partiküllerinin bir süspansiyonu ile kaplanmış plakalar üzerine kadife bir kopya kullanılarak yeniden yazdırılır. Orijinal duyarlı hücrelerin çoğu ( ton ) kültürler bir bakteriyofaj tarafından parçalandıkları için koloniler oluşturmazlar. Yalnızca bireysel mutant koloniler büyüyecektir ( TonR ) fajlara karşı dirençlidir. Kontrol ve deneysel (örneğin, ultraviyole ışıkla ışınlamadan sonra) varyantlardaki koloni sayısını sayarak, indüklenen mutasyonların sıklığını belirlemek kolaydır.

Bu kavramlar ilk olarak 1926'da N.V. Timofeev Ressovsky ve O. Vogt, özelliklerin değişen tezahürlerini ve onları kontrol eden genleri tanımlamak için. dışavurumculuk Bu özelliği kontrol eden bir gene sahip olan farklı bireylerde aynı özelliğin bir dereceye kadar ifadesi (varyasyonu) vardır. Düşük ve yüksek ifade vardır. Örneğin, aynı ORI teşhisine sahip üç farklı hastada (A, B ve C) farklı rinit (burun akıntısı) şiddetini düşünün. A hastasında, rinit hafiftir (“koklama”), bu da gün içinde bir mendil verilmesine izin vermez; hasta B'de rinit orta derecede ifade edilir (günlük 2-3 mendil); Hasta C'de yüksek derecede rinit var (5-6 mendil). Tek bir semptomun değil, bir bütün olarak hastalığın ifadesinden bahsederken, doktorlar genellikle hastanın durumunu tatmin edici veya orta şiddette veya şiddetli olarak değerlendirir.

onlar. bu durumda, ifade kavramı "hastalığın seyrinin şiddeti" kavramına benzer.

nüfuz- bu özelliği kontrol eden bir gene sahip farklı bireylerde aynı özelliğin ortaya çıkma olasılığıdır. Penetrasyon, belirli bir özelliğe sahip bireylerin, o özelliği kontrol eden genin taşıyıcıları olan toplam birey sayısı içindeki yüzdesi olarak ölçülür. 0 eksik veya tamamlandı.

Eksik penetranslı bir hastalığın bir örneği, 0RVI ile aynı rinittir. Dolayısıyla, A hastasında rinit olmadığını (ancak hastalığın başka belirtileri vardır), B ve C hastalarında rinit olduğunu varsayabiliriz. Bu nedenle, bu durumda, rinit penetransı %66,6'dır.

Tam penetrasyonlu bir hastalık örneği otozomal dominanttır. Huntington kore(4r16). 0na, esas olarak 31-55 yaşları arasındaki kişilerde (vakaların% 77'si), diğer hastalarda - farklı bir yaşta kendini gösterir: hem yaşamın ilk yıllarında hem de 65, 75 yaş ve daha fazla. Bu hastalığın geninin ebeveynlerden birinin soyundan birine geçmesi durumunda, hastalığın kesinlikle kendini göstereceğini ve bunun tam bir penetrasyon olduğunu vurgulamak önemlidir. Doğru, hasta her zaman Huntington koresi tezahürüne karşı hayatta kalmaz, başka bir nedenden ölür.

Genekopi ve nedenleri
Genokopiler (lat. genocopia) farklı alelik olmayan genlerin etkisi altında oluşan benzer fenotiplerdir.
Kalıtsal hastalıklar da dahil olmak üzere dış tezahürde benzer bir dizi belirti, çeşitli alelik olmayan genlerden kaynaklanabilir. Bu fenomene genkopi denir. Genokopilerin biyolojik doğası, hücrede aynı maddelerin sentezinin bazı durumlarda farklı şekillerde gerçekleşmesi gerçeğinde yatmaktadır.

Fenokopiler - modifikasyon değişiklikleri - insan kalıtsal patolojisinde de önemli bir rol oynar. Gelişim sürecinde, dış faktörlerin etkisi altında, belirli bir genotipe bağlı olan bir özelliğin değişebileceği gerçeğinden kaynaklanmaktadır; aynı zamanda, başka bir genotipin karakteristik özellikleri kopyalanır.

Yani, bunlar, farklı genlerin alellerinin neden olduğu ve aynı zamanda, sentezin kesilmesi ile bir biyokimyasal sürecin çeşitli aşamalarının çeşitli gen etkileşimleri veya ihlallerinin bir sonucu olarak ortaya çıkan fenotipte aynı değişikliklerdir. Genlerin etkisini veya etkileşimlerini kopyalayan belirli mutasyonların etkisi olarak kendini gösterir.

Bir ve aynı özellik (özellikler grubu), farklı genetik nedenlere (veya heterojenliğe) bağlı olabilir. Alman genetikçi H. Nachtheim'ın önerisiyle böyle bir etki, XX yüzyılın 40'lı yıllarının ortalarında elde edildi. Başlık gen kopyalama. Genkopinin üç grup nedeni bilinmektedir.

İlk grubun nedenleri polilok nedeniyle heterojenliği veya farklı lokuslarda bulunan farklı genlerin farklı kromozomlar üzerindeki etkisini birleştirir. Örneğin, karmaşık şekerlerin - glukozaminoglikanların metabolizmasının kalıtsal hastalıkları arasında 19 tip (alt tip) mukopolisakkaridoz tanımlanmıştır. Her türlü karakter

farklı enzimlerin teriziruyutsya kusurları, ancak aynı (veya benzer) semptomlarla kendini gösterir çirkinlik dismorfizmi veya zil sesi Quasimodo'nun fenotipi - Fransız edebiyatı klasiği Victor Hugo'nun "Notre Dame Katedrali" romanının ana karakteri. Benzer bir fenotip genellikle mukolipidozlarda (lipid metabolizma bozuklukları) gözlenir.

Bir başka polilokus örneği fenilketonüridir. Şimdi, fenilalanin-4-hidroksilaz (12q24.2) eksikliğinden kaynaklanan sadece klasik tipi değil, aynı zamanda üç atipik form da tanımlanmıştır: birine dihidropteridin redüktaz eksikliği (4p15.1) ve iki daha fazlasına piruvoiltetrahidropterin sentetaz ve tetrahidrobiopterin enzimlerinin eksikliği neden olur (genlere karşılık gelenler henüz tanımlanmamıştır).

Ek polilokus örnekleri: glikojenozlar (10 genokopi), Ellers-Danlos sendromu (8), Recklinghausen nörofibramatoz (6), konjenital hipotiroidizm (5), hemolitik anemi (5), Alzheimer hastalığı (5), Bardet-Biedl sendromu (3) , meme kanseri (2).

İkinci grubun nedenleri intralocus heterojenliği birleştirir. Bu, ya çoklu allelizmden (bkz. Bölüm 2) ya da mevcudiyetten kaynaklanmaktadır. genetik bileşikler, veya homolog kromozomların özdeş lokuslarında iki özdeş patolojik allele sahip çift heterozigotlar. Heterozigot beta-talasemi (11p15.5), globinlerin beta zincirlerini kodlayan iki genin silinmesinden kaynaklanır, bu da hemoglobin HbA2 içeriğinin artmasına ve hemoglobin HbF düzeyinin artmasına (veya normal) yol açar. .

Üçüncü grubun nedenleri aynı genin farklı noktalarındaki mutasyonlardan kaynaklanan heterojenliği birleştirir. Bir örnek, hastalıktan sorumlu gende yaklaşık 1000 nokta mutasyonunun varlığı nedeniyle gelişen kistik fibrozdur (7q31-q32). Kistik fibroz geninin toplam uzunluğu (250 bin bp) ile, içinde 5000'e kadar mutasyon tespit etmesi bekleniyor. Bu gen, ekzokrin bezlerinin (ter, tükürük, dil altı vb.) salgılanmasının viskozitesinde bir artışa ve kanallarının tıkanmasına yol açan klorür iyonlarının transmembran taşınmasından sorumlu bir proteini kodlar.

Başka bir örnek, fenilalanin-4-hidroksilazı (12q24.2) kodlayan gende 50 nokta mutasyonunun varlığının neden olduğu klasik fenilketonüridir; Toplamda, bu hastalıkta genin 500'den fazla nokta mutasyonunun saptanması beklenmektedir. Bunların çoğu, kısıtlama parçası uzunluk polimorfizminden (RFLP) veya tandem tekrar sayısı polimorfizminden (VNTP) kaynaklanır. Bulunan: Slav popülasyonlarında fenilketonüri geninin ana mutasyonu R408 W/

pleiotropi etkisi

Genler ve özellikler arasındaki ilişkilerin doğasında bahsi geçen belirsizlik, pleiotropi etkisi veya bir gen bir dizi özelliğin oluşumuna neden olduğunda pleiotropik eylem.

Örneğin, otozomal resesif ataksi-telanjiektazi geni veya Louis Bar sendromu(11q23.2), en az altı vücut sistemine (sinir ve bağışıklık sistemleri, cilt, solunum ve gastrointestinal sistemin mukoza zarları ve ayrıca gözlerin konjonktiva) eşzamanlı hasardan sorumludur.

Diğer örnekler: gen Bardet-Biedl sendromu(16q21) demans, polidaktili, obezite, retinitis pigmentosa'ya neden olur; topoizomeraz I aktivitesini kontrol eden anemi geni Fanconi (20q13.2-13.3), anemi, trombositopeni, lökopeni, mikrosefali, yarıçap aplazisi, birinci parmak metakarpal kemiğinin hipoplazisi, kalp ve böbreklerin malformasyonlarına neden olur , hipospadias, ciltte pigment lekeleri, kromozomların artan kırılganlığı .

Birincil ve ikincil pleiotropi arasında ayrım yapın. birincil pleiotropi mutant enzim proteininin biyokimyasal etki mekanizmaları nedeniyle (örneğin, fenilketonüride fenilalanin-4-hidroksilaz eksikliği).

ikincil pleiotropi birincil pleiotropinin bir sonucu olarak gelişen patolojik sürecin komplikasyonları nedeniyle. Örneğin, artan hematopoez ve parankimal organların hemosiderozu nedeniyle, talasemili bir hasta, kafatası kemiklerinde kalınlaşma ve hepatolienal sendrom geliştirir.

Genler? Onun rolü nedir? Gen ekspresyonunun mekanizması nasıl çalışır? Bize ne gibi fırsatlar sunuyor? Ökaryotlarda ve prokaryotlarda gen ekspresyonu nasıl düzenlenir? İşte bu makalede tartışılacak sorunların kısa bir listesi.

Genel bilgi

Gen ifadesi, DNA'dan RNA yoluyla proteinlere ve polipeptitlere transfer işlemine verilen isimdir. Anlamak için küçük bir arasöz yapalım. genler nelerdir? Bunlar, uzun bir zincirle bağlanmış lineer DNA polimerleridir. Kromozomların oluşmasına yardımcı olurlar. Bir insan hakkında konuşursak, o zaman kırk altı tane var demektir. Yaklaşık 50.000-10.000 gen ve 3,1 milyar baz çifti içerirler. Burada nasıl yönlendiriliyorlar? Çalışmanın yürütüldüğü bölümlerin uzunluğu, binlerce ve milyonlarca nükleotitte belirtilmiştir. Bir kromozom yaklaşık 2000-5000 gen içerir. Biraz farklı bir ifadeyle - yaklaşık 130 milyon baz çifti. Ancak bu, önemli diziler için aşağı yukarı doğru olan çok kaba bir tahmindir. Kısa bölümler üzerinde çalışıyorsanız, oran ihlal edilecektir. Ayrıca materyali üzerinde çalışılan organizmanın cinsiyetinden de etkilenebilir.

genler hakkında

En çeşitli uzunluklara sahiptirler. Örneğin, globin 1500 nükleotittir. Ve distrofin zaten 2 milyon kadar! Düzenleyici cis elementleri, genden önemli bir mesafeden çıkarılabilir. Böylece, globinde sırasıyla 5 "- ve 3" yönünde 50 ve 30 bin nükleotit mesafede bulunurlar. Böyle bir organizasyonun varlığı, aralarındaki sınırları tanımlamamızı çok daha zorlaştırıyor. Ayrıca genler, işlevsel sorumlulukları henüz bizim için net olmayan önemli sayıda tekrarlayan diziler içerir.

Yapılarını anlamak için 46 kromozomun, içinde bilginin bulunduğu ayrı hacimler olduğu düşünülebilir. 23 çift olarak gruplandırılmıştır. İki öğeden biri ebeveynden miras alınır. "Ciltlerde" bulunan "metin", binlerce nesil tarafından defalarca "yeniden okundu" ve bu, içinde birçok hata ve değişiklik (mutasyon adı verilen) getirdi. Ve hepsi yavrular tarafından miras alınır. Artık gen ifadesinin ne olduğunu anlamaya başlamak için yeterli teorik bilgi var. Sonuçta bu, bu makalenin ana konusu.

operon teorisi

Laktozun hidrolitik parçalanmasında rol oynayan β-galaktosidazın indüklenmesine ilişkin genetik çalışmalara dayanmaktadır. Jacques Monod ve Francois Jacob tarafından formüle edilmiştir. Bu teori, prokaryotlarda protein sentezi üzerindeki kontrol mekanizmasını açıklar. Transkripsiyon da önemli bir rol oynar. Teori, metabolik süreçlerde işlevsel olarak yakından ilişkili protein genlerinin sıklıkla bir arada kümelenmesidir. Operon adı verilen yapısal birimler oluştururlar. Bunların önemi, içerdiği tüm genlerin uyum içinde ifade edilmesidir. Başka bir deyişle, hepsi kopyalanabilir veya hiçbiri "okunamaz". Bu gibi durumlarda, operon aktif veya pasif olarak kabul edilir. Gen ifadesinin seviyesi, yalnızca bir dizi bireysel öğe varsa değişebilir.

Protein sentezinin uyarılması

Büyümesinin kaynağı olarak karbon glikozu kullanan bir hücremiz olduğunu düşünelim. Disakkarit laktoza değiştirilirse, birkaç dakika içinde değişen koşullara adapte olduğunu düzeltmek mümkün olacaktır. Bunun şöyle bir açıklaması var: Bir hücre her iki büyüme kaynağıyla da çalışabilir, ancak bunlardan biri daha uygundur. Bu nedenle, daha kolay işlenen bir kimyasal bileşik için bir “hedef” vardır. Ancak kaybolur ve laktoz onun yerini alırsa, sorumlu RNA polimeraz aktive olur ve gerekli proteinin üretimi üzerindeki etkisini göstermeye başlar. Bu daha çok bir teori, ama şimdi gen ifadesinin gerçekte nasıl oluştuğundan bahsedelim. Bu çok heyecan verici.

kromatin organizasyonu

Bu paragraftaki materyal, çok hücreli bir organizmanın farklılaşmış bir hücresinin bir modelidir. Çekirdeklerde kromatin, genomun sadece küçük bir kısmı (yaklaşık %1) transkripsiyon için uygun olacak şekilde düzenlenir. Ancak buna rağmen, hücrelerin çeşitliliği ve içlerinde meydana gelen süreçlerin karmaşıklığı nedeniyle onları etkileyebiliriz. Şu anda, bir kişi için kromatin organizasyonu üzerindeki aşağıdaki etki mevcuttur:

Yapısal genlerin sayısını değiştirin.
Kodun farklı bölümlerini verimli bir şekilde kopyalayın.
kromozomlardaki genleri yeniden düzenler.
Değişiklikler yapın ve polipeptit zincirlerini sentezleyin.

Ancak hedef genin etkin ifadesi, teknolojiye sıkı sıkıya bağlı kalmanın bir sonucu olarak elde edilir. Deney küçük bir virüs üzerinde olsa bile, işin neyle yapıldığı önemli değil. Ana şey, planlanan müdahale planına bağlı kalmaktır.

gen sayısını değiştir

Bu nasıl uygulanabilir? Gen ifadesi üzerindeki etkiyle ilgilendiğimizi hayal edin. Prototip olarak ökaryotik materyali aldık. Yüksek plastisiteye sahiptir, bu nedenle aşağıdaki değişiklikleri yapabiliriz:

Gen sayısını artırın. Vücudun belirli bir ürünün sentezini arttırmasının gerekli olduğu durumlarda kullanılır. İnsan genomunun birçok yararlı öğesi (örneğin, rRNA, tRNA, histonlar, vb.) bu amplifiye haldedir. Bu tür bölgeler, kromozom içinde tandem bir düzenlemeye sahip olabilir ve hatta 100 bin ila 1 milyon baz çifti miktarında bunların ötesine geçebilir. Pratik uygulamaya bakalım. Bizi ilgilendiren metallothionein genidir. Protein ürünü çinko, kadmiyum, cıva ve bakır gibi ağır metalleri bağlayabilir ve buna bağlı olarak vücudu bunlar tarafından zehirlenmekten koruyabilir. Etkinleştirilmesi, güvenli olmayan koşullarda çalışan kişiler için faydalı olabilir. Bir kişi daha önce bahsedilen ağır metallerin artan konsantrasyonuna sahipse, genin aktivasyonu yavaş yavaş otomatik olarak gerçekleşir.
Gen sayısını azaltın. Bu oldukça nadir bir düzenleme yöntemidir. Ama burada da örnekler verilebilir. En ünlülerinden biri kırmızı kan hücreleridir. Olgunlaştıklarında çekirdek yok edilir ve taşıyıcı genomunu kaybeder. Lenfositler ve ayrıca çeşitli klonların plazma hücreleri, salgılanan immünoglobulin formlarını sentezleyen olgunlaşma sürecinde benzer bir süreçten geçer.

gen yeniden düzenlenmesi

Önemli olan, içinde transkripsiyon ve replikasyon yapabileceği materyali hareket ettirme ve birleştirme yeteneğidir. Bu işleme genetik rekombinasyon denir. Hangi mekanizmalarla mümkündür? Şimdi bu sorunun cevabına antikor örneğini kullanarak bakalım. Belirli bir klona ait olan B lenfositleri tarafından oluşturulurlar. Ve eğer bir antijen, tamamlayıcı bir aktif merkeze sahip bir antikorun bulunduğu vücuda girerse, daha sonra hücre proliferasyonu ile bağlanırlar. İnsan vücudu neden bu kadar çeşitli proteinler üretme yeteneğine sahiptir? Bu olasılık rekombinasyon ile sağlanır ve bu DNA'nın yapısındaki yapay değişikliklerin bir sonucu da olabilir.

RNA değişikliği

Gen ekspresyonu, mRNA'nın önemli rol oynadığı bir süreçtir.mRNA'yı düşünürsek, transkripsiyondan sonra birincil yapının değişebileceğini belirtmek gerekir. Genlerdeki nükleotidlerin sırası aynıdır. Ancak farklı dokularda mRNA, ikameler, eklemeler gibi görünebilir veya basitçe çiftlerden düşebilir. Doğal bir örnek, ince bağırsak ve karaciğer hücrelerinde üretilen apoprotein B'dir. Düzenlemedeki fark nedir? Bağırsak yapımı versiyon 2152 amino aside sahiptir. Karaciğer varyantı ise 4563 kalıntıya sahiptir! Ve bu farka rağmen, apoprotein B'ye sahibiz.

mRNA stabilitesinde değişiklik

Proteinler ve polipeptitlerle uğraşabileceğimiz noktaya neredeyse geldik. Ama ondan önce, mRNA stabilitesinin nasıl düzeltilebileceğine bakalım. Bunu yapmak için önce çekirdeği terk etmeli ve sitoplazmadan çıkmalıdır. Bu, mevcut gözenekler sayesinde yapılır. Büyük miktarda mRNA, nükleazlar tarafından parçalanacaktır. Bu kaderden kaçanlar proteinlerle kompleksler düzenlerler. Ökaryotik mRNA'nın ömrü geniş bir aralıkta (birkaç güne kadar) değişir. Eğer mRNA stabilize edilirse, sabit bir oranda yeni oluşan protein ürününün miktarının arttığını gözlemlemek mümkün olacaktır. Gen ifadesinin seviyesi değişmeyecek, ancak daha da önemlisi, vücut daha verimli çalışacak. Yardımla, önemli bir ömre sahip olacak nihai ürünü kodlayabilirsiniz. Örneğin, yaklaşık on saat boyunca işlev gören bir β-globin oluşturmak mümkündür (bu onun için çok fazla).

İşlem hızı

Bu nedenle, genel olarak, gen ekspresyon sistemi düşünülür. Şimdi geriye sadece süreçlerin ne kadar hızlı gerçekleştiği ve proteinlerin ne kadar süre yaşadığı hakkında mevcut bilgileri desteklemek kalıyor. Diyelim ki gen ifadesini kontrol ediyoruz. Oran üzerindeki etkinin, protein ürününün çeşitliliğini ve miktarını düzenlemenin ana yolu olarak kabul edilmediğine dikkat edilmelidir. Her ne kadar bu amaca ulaşmak için yaptığı değişiklik hala kullanılıyordu. Bir örnek, retikülositlerde bir protein ürününün sentezidir. Farklılaşma düzeyindeki hematopoietik hücrelerde çekirdek (ve dolayısıyla DNA) yoktur. Gen ekspresyonunun düzenleme seviyeleri genellikle bazı bileşiklerin devam eden süreçleri aktif olarak etkileme yeteneğine bağlı olarak oluşturulur.

varoluş süresi

Bir protein sentezlendiğinde, yaşayacağı süre proteazlara bağlıdır. Burada kesin terimler vermek imkansızdır, çünkü bu durumda aralık birkaç saatten birkaç yıla kadardır. Bir proteinin parçalanma hızı, içinde bulunduğu hücreye bağlı olarak büyük ölçüde değişir. İşlemleri katalize edebilen enzimler hızla "tükenme" eğilimindedir. Bu nedenle, vücut tarafından da büyük miktarlarda üretilirler. Ayrıca vücudun fizyolojik durumu da proteinin ömrünü etkileyebilir. Ayrıca kusurlu bir ürün oluşturulmuşsa, koruyucu sistem tarafından hızla ortadan kaldırılacaktır. Bu nedenle, yargılayabileceğimiz tek şeyin laboratuvarda elde edilen standart ömür olduğunu güvenle söyleyebiliriz.

Çözüm

Bu yön çok umut verici. Örneğin, yabancı genlerin ifadesi, kalıtsal hastalıkların tedavisine yardımcı olabileceği gibi, negatif mutasyonları da ortadan kaldırabilir. Bu konudaki geniş bilgi birikimine rağmen, insanlığın henüz yolculuğunun en başında olduğunu güvenle söyleyebiliriz. Genetik mühendisliği son zamanlarda nükleotidlerin gerekli bölümlerinin nasıl izole edileceğini öğrendi. 20 yıl önce, bu bilimdeki en büyük olaylardan biri gerçekleşti - koyun Dolly yaratıldı. Şu anda insan embriyoları üzerinde araştırmalar devam ediyor. Hiçbir hastalık ve fizyolojik ıstırabın olmadığı bir geleceğin eşiğinde olduğumuzu güvenle söyleyebiliriz. Ama oraya varmadan önce refah için çok çalışmak gerekecek.

Genotipte tezahür için gerekli miktarda bulunan bir gen (baskın özellikler için 1 alel ve çekinik özellikler için 2 alel), farklı organizmalarda değişen derecelerde bir özellik olarak kendini gösterebilir (ifadecilik) veya hiç tezahür etmeyebilir (penetrasyon) ).

Değişiklik değişkenliği (çevresel koşullara maruz kalma)

Kombinatif değişkenlik (genotipin diğer genlerinin etkisi).

dışavurumculuk- alelin fenotipik tezahür derecesi. Örneğin, insanlarda AB0 kan gruplarının alelleri sabit ifadeye sahiptir (her zaman %100'de görünür) ve göz rengini belirleyen alellerin ifadeleri değişkendir. Drosophila'daki göz fasetlerinin sayısını azaltan çekinik bir mutasyon, farklı bireylerdeki fasetlerin sayısını tamamen yokluğuna kadar farklı şekillerde azaltır.

Dışavurumculuk, semptomların doğasını ve şiddetini ve ayrıca hastalığın başlangıç yaşını yansıtır.

Baskın bir hastalıktan mustarip bir kişi, bir mutasyonu kalıtsal olarak almış olan çocuğunda hastalığın ne kadar şiddetli olacağını bilmek isterse, o zaman dışavurumculuk sorusunu gündeme getirir. Gen teşhisi yardımıyla, kendini bile göstermeyen bir mutasyonu belirlemek mümkündür, ancak belirli bir ailede bir mutasyonun ifade aralığını tahmin etmek imkansızdır.

Değişken ekspresyon, gen ekspresyonunun tamamen yokluğuna kadar şunlardan kaynaklanabilir:

Aynı veya başka lokuslarda bulunan genlerin etkisi;

Dış ve rastgele faktörlerin etkisi.

nüfuz karşılık gelen genin varlığında bir özelliğin fenotipik bir tezahürünün olasılığıdır. Örneğin doğuştan kalça çıkığının insanlarda penetransı %25 yani. resesif homozigotların sadece 1/4'ü hastalıktan muzdariptir. Penetrasyonun mediko-genetik önemi: Ebeveynlerden birinin eksik penetrasyonlu bir hastalıktan muzdarip olduğu sağlıklı bir kişi, eksprese edilmemiş bir mutant gene sahip olabilir ve bunu çocuklara aktarabilir.

Kendini gösterdiği geni taşıyanlar arasından popülasyondaki bireylerin yüzdesi ile belirlenir. Tam penetrasyon ile, her bireyde baskın veya homozigot-resesif alel ve bazı bireylerde eksik penetrasyon ile ortaya çıkar.

Otozomal dominant bozukluklar için genetik danışmada penetrans önemli olabilir. Ebeveynlerinden biri benzer bir hastalıktan muzdarip olan sağlıklı bir kişi, klasik kalıtım açısından, mutant bir genin taşıyıcısı olamaz. Bununla birlikte, eksik penetrasyon olasılığını hesaba katarsak, resim tamamen farklıdır: Dıştan sağlıklı bir insan, tezahür etmemiş bir mutant gene sahip olabilir ve bunu çocuklara aktarabilir.

Gen teşhis yöntemleri, bir kişinin mutant bir gene sahip olup olmadığını belirleyebilir ve normal bir geni, tezahür etmeyen bir mutant genden ayırt edebilir.

Uygulamada, penetrasyonun belirlenmesi genellikle araştırma yöntemlerinin kalitesine bağlıdır, örneğin, MRI yardımıyla, daha önce tespit edilmeyen hastalık semptomları tespit edilebilir.

Tıp açısından, normdan fonksiyonel sapmalar tespit edilirse, genin asemptomatik bir hastalıkta bile kendini gösterdiği kabul edilir. Biyoloji açısından, bir gen, organizmanın işlevlerini bozarsa tezahür etmiş olarak kabul edilir.

Poligenik kalıtım

Poligenik kalıtım- birkaç genin bir özelliğin tezahürünü belirlediği kalıtım.

tamamlayıcılık- 2 veya daha fazla genin bir özelliğin gelişimine neden olduğu böyle bir gen etkileşimi. Örneğin insanlarda interferon sentezinden sorumlu genler 2. ve 5. kromozomlarda bulunur. İnsan vücudunun interferon üretebilmesi için 2. ve 5. kromozomlarda aynı anda en az bir baskın alel bulunması gerekir. İnterferon sentezi ile ilişkili ve 2. kromozom - A (a) ve 5. kromozom - B (c) üzerinde bulunan genleri gösterelim. AABB, AaBB, AAVv, AaBv seçenekleri, vücudun interferon üretme yeteneğine ve aavb, AAvv, aaBB, Aavv, aaBv - yetersizlik seçeneklerine karşılık gelecektir.

Her biri yalnızca zayıf bir etkiye sahip olan birçok genin etkisinden kaynaklanan özelliklerin kalıtım türü. Fenotipik olarak, poligenik olarak belirlenmiş bir özelliğin tezahürü çevresel koşullara bağlıdır. Torunlarda, fenotipte açıkça farklılık gösteren sınıfların görünümünde değil, böyle bir özelliğin niceliksel tezahüründe sürekli bir dizi varyasyon vardır. Bazı durumlarda, tek bir gen bloke edildiğinde, poligenik koşulluluğuna rağmen özellik hiç görünmez. Bu, özelliğin bir eşik tezahürünü gösterir.

Poligenik özelliklerin gelişimi çevresel faktörlerden büyük ölçüde etkilendiğinden, bu durumlarda genlerin rolünü belirlemek zordur.

Polimerlik Birkaç gen, aynı özellik üzerinde aynı şekilde hareket eder. Aynı zamanda, bir özellik oluştururken hangi baskın alel çiftinin ait olduğu önemli değildir, sayıları önemlidir.

Örneğin, bir kişinin cildinin rengi, içeriği beyazdan siyaha (kırmızı hariç) bir renk paleti sağlayan özel bir maddeden etkilenir - melanin. Melanin varlığı 4-5 gen çiftine bağlıdır. Sorunu basitleştirmek için, koşullu olarak böyle iki gen olduğunu varsayacağız. Sonra Negro genotipi yazılabilir - AAAA, beyaz genotip - aaaa. Açık tenli siyahlar AAAa genotipine sahip olacaktır, melezler - AAAa, açık melezler - Aaaa.

pleiotropi- bir genin birkaç özelliğin ortaya çıkması üzerindeki etkisi. Bir örnek, kalıtsal bağ dokusu patolojileri grubundan otozomal dominant bir hastalıktır. Klasik vakalarda, Marfan sendromlu bireyler uzun boyludur (dolikhostenomelia), uzamış uzuvlara, uzamış parmaklara (araknodaktili) ve az gelişmiş yağ dokusuna sahiptir. Kas-iskelet sistemi organlarındaki (iskeletin uzun tübüler kemikleri, eklemlerin hipermobilitesi) karakteristik değişikliklere ek olarak, klasik versiyonlarda Marfan üçlüsünü oluşturan görme organlarında ve kardiyovasküler sistemde patoloji gözlenir.

Tedavi olmadan, Marfan sendromlu kişilerin yaşam beklentisi genellikle 30-40 yıldır ve diseksiyon aort anevrizması veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle ölüm meydana gelir. Gelişmiş sağlık hizmetlerine sahip ülkelerde hastalar başarılı bir şekilde tedavi edilir ve ileri yaşlara kadar yaşarlar. Ünlü tarihi şahsiyetler arasında bu sendrom kendini A. Lincoln, N. Paganini, K.I. Chukovsky (Şekil 3.4, 3.5).

epistaz- allelik olmayan bir genin diğerinin baskılanması. Epistasisin bir örneği "Bombay fenomeni" dir. Hindistan'da, ebeveynlerin ikinci (AO) ve birinci (00) kan grubuna sahip olduğu ve çocuklarının dördüncü (AB) ve birinci (00) kan grubuna sahip olduğu aileler tanımlanmıştır. Böyle bir ailede bir çocuğun AB kan grubuna sahip olması için annenin B kan grubuna sahip olması, ancak O olmaması gerekir. ABO kan grubu sisteminde, antijenlerin ekspresyonunu baskılayan çekinik değiştirici genlerin olduğu bulundu. kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinde ve fenotipik olarak bir kişi O kan grubunu gösterir.

Başka bir epistasis örneği, siyah bir ailede beyaz albinoların ortaya çıkmasıdır. Bu durumda çekinik gen, melanin üretimini baskılar ve bir kişi bu gen için homozigot ise, sahip olduğu melanin sentezinden sorumlu kaç tane baskın gen olursa olsun, ten rengi albiyotik olacaktır (Şekil 3.6). .

Morris sendromu- androjen duyarsızlık sendromu (testiküler feminizasyon sendromu), erkek kromozom setine (XY) sahip bireylerde erkek cinsiyet hormonlarına zayıf bir yanıtın sonucu olarak gelişen cinsel gelişim bozuklukları ile kendini gösterir. "Testiküler feminizasyon sendromu" terimi ilk olarak 1953'te Amerikalı jinekolog John Morris tarafından tanıtıldı.

Bu sendrom, bir erkeğin kız olarak gelişmesinin veya erkek kromozomları ve normal seks hormonları ile doğan erkeklerde feminizasyon belirtilerinin varlığının en iyi bilinen nedenidir. Androjen duyarsızlığının iki şekli vardır: tam veya kısmi duyarsızlık. Tam duyarsızlığı olan çocuklar, açık bir şekilde kadınsı bir görünüme ve gelişime sahipken, kısmi formda olanlar, androjen duyarsızlığının derecesine bağlı olarak kadın ve erkek dış cinsiyet özelliklerinin bir kombinasyonuna sahip olabilir. İnsidans oranı 100.000 yenidoğanda yaklaşık 1-5'tir. Kısmi androjen duyarsızlığı sendromu daha yaygındır. Erkek cinsiyet hormonlarına karşı tam duyarsızlık çok nadir görülen bir hastalıktır.

Hastalığa X kromozomundaki LA genindeki bir mutasyon neden olur. Bu gen, erkek cinsiyet hormonlarından gelen sinyallere yanıt veren ve hücresel yanıtı tetikleyen bir protein olan androjen reseptörlerinin işlevini belirler. Androjen reseptör aktivitesinin yokluğunda erkek genital organlarının gelişimi gerçekleşmeyecektir. Androjen reseptörleri, kasık ve aksiller kılların gelişimi için gereklidir, sakal büyümesini ve ter bezi aktivitesini düzenler. Tam androjen duyarsızlığı ile androjen reseptör aktivitesi yoktur. Bazı hücrelerin normal sayıda aktif reseptörü varsa, bu kısmi androjen duyarsızlığı sendromudur.

Sendrom, çekinik bir özellik olarak X kromozomu ile kalıtılır. Bu, sendroma neden olan mutasyonun X kromozomunda yer aldığı anlamına gelir. Bazı bilgilere göre, özellikle V.P.'nin dehasının nedenlerinin incelenmesi. Efroimson, Joan of Arc'ın Morris sendromu vardı.

Genlerin pleiotropik etkisi

Genlerin pleiotropik etkisi- bu, birkaç özelliğin bir gene, yani bir genin çoklu etkisine bağımlılığıdır.

Drosophila'da beyaz göz geni aynı anda vücudun rengini, uzunluğunu, kanatlarını, üreme aparatının yapısını etkiler, doğurganlığı azaltır ve yaşam beklentisini azaltır. Bir kişinin bilinen bir kalıtsal hastalığı vardır - araknodaktili ("örümcek parmakları" - çok ince ve uzun parmaklar) veya Marfan hastalığı. Bu hastalıktan sorumlu gen, bağ dokusu gelişiminin ihlaline neden olur ve aynı anda birkaç işaretin gelişimini etkiler: göz merceğinin yapısının ihlali, kardiyovasküler sistemdeki anormallikler.

giriş dersi bedava;
Çok sayıda deneyimli öğretmen (anadili ve Rusça konuşan);
Belirli bir süre (ay, altı ay, yıl) için DEĞİL, belirli sayıda ders (5, 10, 20, 50);
10.000'den fazla memnun müşteri.
Rusça konuşan bir öğretmenle bir dersin maliyeti - 600 ruble'den, anadili İngilizce olan biri ile - 1500 ruble'den

Penetrasyon, bir genin ekspresyon sıklığıdır. Kendini gösterdiği geni taşıyanlar arasından popülasyondaki bireylerin yüzdesi ile belirlenir. Tam penetrasyon ile, her bireyde baskın veya homozigot-resesif alel ve bazı bireylerde eksik penetrasyon ile ortaya çıkar.

Dışavurumculuk, özelliğin gelişme derecesi ile belirlenen, eyleminin gücünün bir ölçüsü olarak bir genin fenotipik tezahür derecesidir. Dışavurumculuk, genler - değiştiriciler ve çevresel faktörlerden etkilenebilir. Eksik penetranslı mutantlarda, ekspresyon da sıklıkla değişir. Penetrans nitel bir olgudur, dışavurumculuk nicel bir olgudur.

Tıpta penetrans, belirli bir genotipe sahip ve bir hastalığın en az bir semptomuna sahip kişilerin oranıdır (başka bir deyişle, penetrans bir hastalığın olasılığını belirler, ancak şiddetini değil). Bazıları, Huntington hastalığında olduğu gibi, penetrasyonun yaşla birlikte değiştiğine inanır, ancak başlangıç yaşındaki farklılıklar genellikle değişken ifadelere bağlanır. Bazen penetrasyon çevresel faktörlere bağlıdır, örneğin G-6-PD eksikliğinde.

Genetik tanı yöntemleri, bir kişinin mutant bir gene sahip olup olmadığını belirleyebilir ve normal bir geni, tezahür etmeyen bir mutant genden ayırt edebilir.

Uygulamada, penetrasyonun belirlenmesi genellikle araştırma yöntemlerinin kalitesine bağlıdır, örneğin, MRI yardımıyla, daha önce tespit edilmeyen hastalık semptomları tespit edilebilir.

Otozomal dominant hastalıkların penetransı ve ekspresyonuna yaygın olarak atıfta bulunulmasına rağmen, aynı prensipler kromozomal, otozomal resesif, X'e bağlı ve poligenik hastalıklar için de geçerlidir.

Embriyonun gelişimi, kalıtsal ve dış faktörlerin sürekli etkileşimi ile ilerler. Bu tür ilişkiler sürecinde, kalıtsal programın belirli çevresel koşullarda uygulanmasının sonucunu yansıtan bir fenotip oluşur. Memelilerde embriyonun intrauterin gelişiminin optimal koşullar altında nispeten sabit bir ortamda gerçekleşmesine rağmen, özellikle teknik ilerleme nedeniyle çevrede artan birikimleriyle, bu dönemde dış olumsuz faktörlerin etkisi hiç de dışlanmaz. . Günümüzde insan yaşamının her döneminde kimyasal, fiziksel, biyolojik ve psikolojik etkenlere maruz kalmaktadır.

Hayvanların gelişimine ilişkin deneysel bir çalışma, organizmaların gelişiminde sözde kritik dönemler fikrine yol açtı. Bu terim, embriyonun normal gelişimini bozabilecek çeşitli faktörlerin zararlı etkisine karşı en hassas olduğu dönemler olarak anlaşılmaktadır. embriyonun çevresel faktörlere karşı direncinin en az olduğu dönemlerdir.