El uso de ácido alfa-cetoglutárico para el tratamiento de la desnutrición o una condición con glucosa plasmática alta. Ácido Α-cetoglutárico Fórmula de ácido alfa cetoglutárico
El ácido glutárico (ácido pentanodioico) es un ácido carboxílico saturado dibásico. Tiene una solubilidad en agua bastante alta en comparación con el ácido adípico. Se utiliza en la producción de polímeros como poliéster y poliamidas. El ceto derivado del ácido glutárico, el ácido α-cetoglutárico, es uno de los dos derivados cetónicos del ácido glutárico. El nombre "ácido cetoglutárico" sin designaciones adicionales generalmente significa la forma alfa. El ácido β-cetoglutárico difiere solo en la posición del grupo funcional cetona y es mucho menos común.
El anión del ácido α-cetoglutárico, α-cetoglutarato (también llamado oxoglutarato) es un compuesto biológico importante. Es un cetoácido que se forma durante la desaminación del glutamato. El alfa-cetoglutarato es uno de los compuestos formados en el ciclo de Krebs.
Importancia biológica
ciclo de Krebs
El α-cetoglutarato es un producto clave de Krebs, se forma como resultado de la descarboxilación del isocitrato y se convierte en succinil-CoA en el complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.
Síntesis de aminoácidos
La glutamina se sintetiza a partir del glutamato con la ayuda de la enzima glutamina sintetasa, que en la primera etapa forma glutamilfosfato utilizando ATP como donante de fosfato; la glutamina se forma como resultado de la sustitución nucleofílica de fosfato por catión de amonio en glutamilfosfato, los productos de reacción son glutamina y fosfato inorgánico.
Transporte de amoniaco
Otra función del ácido alfa-cetoglutárico es transportar el amoníaco liberado como resultado del catabolismo de aminoácidos.
El α-cetoglutarato es uno de los portadores más importantes de amoníaco en vías metabólicas... Los grupos amino de los aminoácidos se unen al α-cetoglutarato en la reacción de transaminación y se transfieren al hígado, entrando en el ciclo de la urea.
§ 6. Ácido succínico
ácido succínico(ácido butanodioico, ácido etano-1,2-dicarboxílico) es un ácido carboxílico saturado dibásico. Cristales incoloros, solubles en agua y alcohol. Contenido en pequeñas cantidades en muchas plantas, ámbar. Estimula el crecimiento y aumenta el rendimiento de las plantas, acelera el desarrollo del maíz. En la industria, el ácido succínico se obtiene principalmente por hidrogenación de anhídrido maleico. Obtenido por primera vez en el siglo XVII mediante la destilación del ámbar. Las sales y ésteres de ácido succínico se llaman succinatos (latín succinum - ámbar).
Propiedades
Punto de fusión 183 grados. Por encima de los 235 grados Celsius, elimina el H 2 O y se transforma en anhídrido succínico. El ácido succínico se sublima fácilmente a 130-140 ° C. La solubilidad en agua es la siguiente (gramos por 100 g de agua): 6,8 (a 20 ° C), 121 (a 100 ° C). También soluble en alcohol etílico: 9,9 (5 ° C); en éter dietílico - 1,2 (a 15 ° C). El ácido es insoluble en benceno, gasolina, cloroformo. Las constantes de disociación son las siguientes: K a1 = 7,4 * 10 -5, K a2 = 4,5 * 10 -6.
Propiedades químicas
Los grupos metileno del ácido succínico son altamente reactivos debido a la influencia de los grupos carboxilo. Tras la bromación, el ácido succínico da ácido dibromosuccínico HOOC- (CHBr) 2 -COOH. Los diésteres de ácido succínico se condensan con cetonas (condensación de Stobbe) y saldehídos. El ácido sammiakomyaminamicínico forma succinimida y sus análogos N-sustituidos (R-H, grupo alquilo o arilo). Los ácidos mono y diamidosuccínicos, obtenidos con aminas aromáticas y heterocíclicas, se utilizan para la síntesis de determinados colorantes, insecticidas y sustancias medicinales.
El ácido succínico y su anhídrido entran fácilmente en la reacción de Friedel-Crafts con compuestos aromáticos (la llamada succinoilación), formando derivados del ácido 4-aril-4-cetobutírico.
Papel bioquímico
El ácido succínico está involucrado en el proceso de respiración celular de los organismos que respiran oxígeno.
Dosis letales (LD 50): oral - 2,26 g / kg (ratas), intravenosa - 1,4 g / kg (ratones). MPC en agua de embalses 0.01 mg / l
Solicitud
El ácido succínico se utiliza para la producción de plásticos, resinas, fármacos (en particular, quinolitina), con fines sintéticos, así como para la química vanalítica. La industria alimentaria se utiliza como aditivo alimentario E363. En medicina, el ácido succínico se utiliza, en particular, como uno de los medios para combatir la resaca. El ácido succínico también se usa como fertilizante. Acelera la maduración de las frutas, aumenta la productividad, aumenta el contenido de vitaminas y azúcar en las frutas. Aumenta la resistencia al frío, la sequía y las enfermedades.
Ácido alfa cetoglutárico juega un papel importante en el metabolismo. Participa en el ciclo de Krebs, que forma parte del mecanismo de generación de energía de la célula.
El ácido alfa cetoglutárico de Kirkman no causa hiperacidez ya que es una variante tamponada (el ácido alfa cetoglutárico se mezcla con sus sales de calcio y magnesio)
Exactamente ciclo de Krebs produce suficiente energía para que podamos vivir y trabajar. Gracias al ciclo de Krebs, las células proporcionan energía para todos los procesos de nuestro cuerpo. Por eso es vital que este mecanismo metabólico funcione sin problemas.
Éstos son algunos de los signos de una violación del ciclo de Krebs. Si ocurre una falla en el cerebro, entonces la persona experimentará síntomas como disminución de la concentración, reacciones emocionales excesivas; puede ocurrir una enfermedad mental. En los músculos, el ciclo de Krebs alterado se manifiesta como fibromialgia; en el hígado, los procesos de limpieza del cuerpo de productos tóxicos de su actividad vital pueden interrumpirse; si esto le sucede al tejido linfático, la inmunidad disminuye; si tiene piel - se producen infecciones, eccema o psoriasis.
Mediante la formación de ácido alfa cetoglutárico, la arginina, la glutamina, el ácido glutámico, la prolina y la histidina se incluyen en el metabolismo energético.
Otra función importante del ácido alfa cetoglutárico es el transporte de amoníaco.(neutralización de amoniaco). En el cuerpo humano, alrededor de 70 gramos de aminoácidos por día se descomponen: en este caso, un gran número de amoníaco, que es un compuesto altamente tóxico. Los grupos amino de aminoácidos se unen al ácido alfa cetoglutárico y se transportan al hígado, ingresando al ciclo de excreción a través de la urea.
Ácido alfa cetoglutárico:
1.Reduce los niveles altos de glucosa en plasma (oxidando los carbohidratos)
2. Elimina la hipoxia ( hipoxia ― falta de oxígeno)
3. Reduce los síntomas de la insuficiencia cardíaca crónica ( insuficiencia cardiaca provoca hipoxia de órganos y tejidos, que puede ser eliminada por el ácido cetoglutárico)
4. Acelera el metabolismo
5. Mejora el rendimiento sistema inmunitario en tiempos de estrés severo
6. Participa en la restauración del metabolismo.
7. Se usa para tratar encefalopatía hepática
8. Necesario para quienes siguen una dieta proteica (se une amoníaco y forma compuestos no tóxicos)
Ácido alfa cetoglutárico Puede tomarse con o sin comida. Las cápsulas hipoalergénicas se pueden tragar o abrir y el polvo se puede mezclar con jugo de frutas o alimentos. Tiene un sabor agradable que recuerda a los cítricos.
No contiene: azúcar, almidón, soja, trigo, caseína, gluten, leche, conservantes, levadura, gelatina, sabores, colorantes, pescado, cacahuetes ni frutos secos.
Composición de 1 cápsula:
Ácido alfa-cetoglutárico - 300 mg
| Ácido Α-cetoglutárico | |
| General | |
|---|---|
| Sistemático Nombre |
Ácido 2-oxopentanodioico |
| Nombres tradicionales | ácido α-cetoglutárico, Ácido 2-oxoglutárico |
| Chem. fórmula | C 5 H 6 O 5 |
| Propiedades físicas | |
| Estado | sólido |
| Masa molar | 146.0981 ± 0.0059 g / mol |
| Propiedades termales | |
| T. flotar. | 112-116 ° C |
| T. kip. | 160 ° C |
| Propiedades químicas | |
| Solubilidad del agua | 10 g / 100 ml |
| Clasificación | |
| Reg. número CAS | 328-50-7 |
| PubChem | 51 |
| Reg. Número EINECS | 206-330-3 |
| Sonrisas | |
| CHEBI | 30915 |
| La seguridad | |
| Toxicidad | cáustico, muy irritante para la piel, irritante |
| Los datos se basan en condiciones estándar (25 ° C, 100 kPa) a menos que se indique lo contrario. | |
α-cetoglutárico (alfa cetoglutárico) ácido es uno de los dos derivados cetónicos del ácido glutárico. El nombre "ácido cetoglutárico" sin designaciones adicionales generalmente significa la forma alfa. ácido β-cetoglutárico difiere solo en la posición del grupo funcional cetona y es mucho menos común.
Importancia biológica
ciclo de Krebs
El α-cetoglutarato, un producto clave de Krebs, se forma como resultado de la descarboxilación del isocitrato y se convierte en succinil-CoA en el complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa. Las reacciones anapleróticas pueden reponer el ciclo en esta etapa sintetizando α-cetoglutarato por transaminación de glutamato, o por acción de glutamato deshidrogenasa sobre glutamato.
Síntesis de aminoácidos
Transporte de amoniaco
Otra función del ácido alfa-cetoglutárico es transportar el amoníaco liberado como resultado del catabolismo de aminoácidos.
El α-cetoglutarato es uno de los portadores más importantes de amoníaco en las vías metabólicas. Los grupos amino de los aminoácidos se unen al α-cetoglutarato en una reacción de transaminación y se transportan al hígado, ingresando al ciclo de la urea.
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Notas (editar)
Extracto que caracteriza al ácido Α-cetoglutárico
- Ah, chere, je ne vous reconnaissais pas, [Ah, querida, no te reconocí,] - dijo Anna Mikhailovna con una sonrisa feliz, caminando con ligereza hacia la sobrina del conde. - Je viens d "arriver et je suis a vous pour vous aider a soigner mon oncle. J`imagine, combien vous avez souffert, [Vine para ayudarlo a seguir a su tío. Poniendo los ojos en blanco.La princesa no respondió, ni siquiera sonrió, y se fue de inmediato. Anna Mikhailovna se quitó los guantes y, en la posición conquistada, se sentó en un sillón e invitó al príncipe Vasily a sentarse a su lado.
- ¡Boris! - le dijo a su hijo y sonrió -. Yo iré al conde, a mi tío, y tú vas a Pierre, mon ami, por el momento, pero no olvides transmitirle la invitación de los Rostov. Lo llaman para cenar. ¿Creo que no irá? - se volvió hacia el príncipe.
"Al contrario", dijo el príncipe, aparentemente de mal humor. - Je serais tres content si vous me debarrassez de ce jeune homme ... [Me alegraría mucho que pudiera salvarme de este joven ...] Se sienta aquí. El Conde nunca preguntó por él.
El se encogió de hombros. El camarero bajó al joven y lo subió por otra escalera hasta Pyotr Kirillovich.
Pierre no tuvo tiempo de elegir una carrera para sí mismo en San Petersburgo y, de hecho, fue exiliado a Moscú por disturbios. La historia contada por el Conde Rostov era cierta. Pierre participó en la conexión del barrio con el oso. Llegó hace unos días y se quedó, como siempre, en la casa de su padre. Aunque asumió que su historia ya se conocía en Moscú, y que las damas que rodeaban a su padre, que siempre fueron hostiles con él, aprovecharían esta oportunidad para irritar al conde, todavía fue a la mitad de su padre el día de su fiesta. llegada. Al entrar en el salón, residencia habitual de las princesas, saludó a las señoras que estaban sentadas al bastidor y al libro, que una de ellas estaba leyendo en voz alta. Eran tres de ellos. La niña mayor, limpia, de cintura larga y severa, la que salió a ver a Anna Mikhailovna, leyó; las más jóvenes, rubicundas y bonitas, se diferenciaban entre sí sólo en que una tenía un lunar sobre el labio, que era muy hermoso, y estaba cosido en un aro. Pierre fue recibido como muerto o como una peste. La princesa mayor interrumpió su lectura y lo miró en silencio con ojos asustados; el más joven, sin lunar, tomó exactamente la misma expresión; la más pequeña, con un lunar, de carácter alegre y divertido, se inclinó sobre el bastidor para ocultar una sonrisa, provocada, probablemente, por la escena que se avecinaba, cuya diversión preveía. Se bajó la lana y se inclinó, como si desmontara patrones y apenas se abstuviera de reír.
"Bonjour, ma cousine", dijo Pierre. - ¿Vous ne me gesonnaissez pas? [Hola primo. ¿No me reconoces?]
Te conozco demasiado bien, demasiado bien.
- ¿Cómo está la salud del conde? ¿Puedo verlo? - preguntó Pierre con torpeza, como siempre, pero no avergonzado.
- El conde sufre tanto física como mentalmente, y parece que usted se ocupó de infligirle más sufrimiento moral.
La invención se refiere al campo de la farmacología. Un método para mejorar la absorción de aminoácidos en un animal vertebrado, incluyendo un mamífero y un pájaro, implica la administración de AKG (ácido alfa-cetoglutárico), sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o una mezcla de los mismos en una cantidad y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado. Un método para reducir la absorción de glucosa plasmática en un vertebrado, incluidos un mamífero y un ave, en el que AKG, sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o mezclas de los mismos en una cantidad y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado sobre la absorción de glucosa. Un método para prevenir, inhibir o aliviar una afección con niveles altos de glucosa en plasma en un vertebrado, incluidos un mamífero y un ave, en el que se administran AKG, sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o mezclas de los mismos en una cantidad. a un vertebrado, incluyendo un mamífero y un pájaro y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado en la condición especificada. El uso de AKG, sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o mezclas de los mismos, en una cantidad terapéuticamente eficaz para la fabricación de una composición para la prevención, mejora o tratamiento de una afección con niveles elevados de glucosa en plasma. El uso de AKG, sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o mezclas de los mismos para la fabricación de una composición para mejorar la absorción, alterar la absorción, alterar la absorción y alterar la absorción de aminoácidos y / o péptidos. 5 n. y 14 c.p. cristales f, 3 tbl., 1 dwg
Dibujos para patente RF 2360671
CAMPO DE INVENCION
Esta invención se refiere a un método para mejorar la absorción de aminoácidos, así como a un método para reducir la absorción de glucosa en un animal vertebrado, incluidos un mamífero y un pájaro. También se contempla la fabricación de una composición para mejorar la absorción de aminoácidos en dicho vertebrado.
ARTE ANTERIOR
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica grave caracterizada por persistencia niveles elevados glucosa plasmática. Los síntomas clásicos de la diabetes mellitus en adultos son poliuria, polidipsia, acetonuria, pérdida de peso rápida combinada con niveles elevados de glucosa plasmática.
Las concentraciones normales de glucosa plasmática en ayunas son inferiores a 115 miligramos por decilitro. En pacientes diabéticos, se encuentran concentraciones de glucosa plasmática en ayunas superiores a 140 miligramos por decilitro. Por lo general, la diabetes mellitus se desarrolla en respuesta al daño de las células beta del páncreas. Este daño puede ser causado por diabetes mellitus primaria, en la que las células beta son destruidas por el sistema autoinmune, o por una respuesta diabética secundaria a otras enfermedades primarias como la enfermedad pancreática, trastornos hormonales distintos de la falta de acción de la insulina, inducción farmacológica o química. y anomalías del receptor de insulina, síndromes genéticos, etc.
La diabetes mellitus primaria se puede clasificar como diabetes tipo I (también llamada diabetes mellitus insulinodependiente o IDDM) o diabetes mellitus tipo II (también llamada diabetes mellitus no insulinodependiente o NIDDM).
La diabetes tipo I, diabetes juvenil o insulinodependiente, es una enfermedad deficiente en hormonas bien conocida en la que las células beta del páncreas son destruidas por los propios mecanismos de defensa inmunológica del cuerpo. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I tienen poca o ninguna capacidad para secretar insulina endógena. Estos pacientes desarrollan hiperglucemia grave. La diabetes tipo I fue fatal hasta la introducción de la terapia de reemplazo de insulina hace unos 70 años, primero usando insulinas de origen animal y más recientemente usando insulina humana fabricada con tecnología de ADN recombinante. Ahora está claro que la destrucción de las células beta en la diabetes tipo I conduce a una deficiencia combinada de dos hormonas, insulina y amilina. Cuando se destruyen las células del páncreas, se pierde la capacidad de secretar insulina y amilina.
La naturaleza del daño a las células beta del páncreas en la diabetes tipo II no está clara. A diferencia de las células beta del páncreas de los diabéticos tipo I, las células beta de los diabéticos tipo II conservan la capacidad de sintetizar y secretar insulina y amilina. La diabetes de tipo II se caracteriza por la resistencia a la insulina, es decir, una insuficiencia de la respuesta metabólica normal de los tejidos periféricos a la acción de la insulina. En otras palabras, la resistencia a la insulina es una condición en la que la insulina circulante genera una respuesta biológica insuficiente. En términos clínicos, la resistencia a la insulina está presente cuando se mantienen niveles de glucosa en plasma normales o elevados en un contexto de niveles de insulina normales o elevados. La hiperglucemia asociada con la diabetes tipo II a veces puede revertirse o aliviarse con una dieta o una pérdida de peso suficiente para restaurar la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos. De hecho, la diabetes tipo II a menudo se caracteriza por hiperglucemia en presencia de niveles de insulina plasmática elevados en comparación con los normales. La progresión de la diabetes mellitus tipo II se asocia con un aumento de las concentraciones de glucosa en plasma y con una disminución relativa en la tasa de secreción de insulina inducida por glucosa. Por ejemplo, en la etapa tardía de la diabetes mellitus tipo II, puede haber deficiencia de insulina.
Tratamiento conocido y prevención de la diabetes mellitus
El objetivo principal en el tratamiento de todas las formas de diabetes mellitus es el mismo, a saber: reducir las concentraciones de glucosa plasmática a valores lo más cercanos a lo normal como sea posible, y así minimizar las complicaciones a corto y largo plazo de esta enfermedad ( Tchobroutsky, Diabetologia 15: 143 - 152 (1978)).
La relación entre el grado de hiperglucemia en la diabetes y las complicaciones resultantes a largo plazo se confirmó aún más en el recientemente completado Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) realizado por Institutos Nacionales Health (Grupo de Investigación de Ensayos de Control y Complicaciones de la Diabetes, N. Eng. J. Med. 329: 977 (1993)). La DCCT se realizó durante un período de 10 años en 29 centros clínicos de los Estados Unidos y Canadá y mostró que la reducción de las concentraciones plasmáticas medias de glucosa en la diabetes tipo I disminuía las complicaciones del receptor. El desarrollo de retinopatía disminuyó en un 76%, la progresión de la retinopatía en un 54% y también disminuyeron los signos de enfermedad renal (proteinuria, albuminuria). También disminuyó el desarrollo de cambios neuropáticos significativos.
El tratamiento de la diabetes de tipo I implica inevitablemente la administración de dosis de reemplazo de insulina parenteral. En combinación con una dieta adecuada y el autocontrol de la glucosa plasmática, la mayoría de los diabéticos tipo I pueden lograr un cierto nivel de control de la glucosa plasmática.
A diferencia de la diabetes tipo I, el tratamiento de la diabetes tipo II a menudo no requiere el uso de insulina. El sistema terapéutico para la diabetes tipo II generalmente incluye cambios en la dieta y el estilo de vida, inicialmente, por lo general durante 6 a 12 semanas.
Las características de una dieta para diabéticos incluyen una ingesta total de calorías adecuada, pero no excesiva, comidas regulares, restricción de grasas saturadas y un aumento concomitante de grasas poliinsaturadas. ácidos grasos y aumento de la ingesta de fibra dietética.
Los cambios en el estilo de vida incluyen mantener una actividad física regular, que ayuda tanto a regular el peso como a disminuir la resistencia a la insulina.
Si la hiperglucemia en ayunas persiste después de cambios adecuados en la dieta y el estilo de vida, entonces se puede diagnosticar desnutrición primaria y luego se necesitará una terapia hipoglucémica oral o un sistema de terapia con insulina para regular la glucosa plasmática y así minimizar las complicaciones de la enfermedad. La diabetes tipo II que no responde a la dieta y la pérdida de peso puede responder a la terapia con agentes hipoglucemiantes orales como sulfonilureas o biguanidas. Sin embargo, la terapia con insulina se usa para tratar a otros pacientes con diabetes tipo II, especialmente aquellos que han fallado en la dieta primaria y no son obesos, o aquellos que han fallado tanto en la dieta primaria como en la terapia hipoglucémica oral secundaria.
El uso de agonistas de amilina en el tratamiento de la diabetes mellitus se describe en las patentes estadounidenses números 5124314 y 5175145. Un exceso de acción de la amilina imita las características principales de la diabetes tipo II y se ha propuesto el bloqueo de la amilina como una nueva estrategia terapéutica.
Los agentes terapéuticos conocidos son, por ejemplo, píldoras para diabéticos basadas, por ejemplo, en sulfonilureas, que ayudan al páncreas a producir más insulina y ayudan al cuerpo a hacer un mejor uso de la insulina. Posibles efectos secundarios: hipoglucemia, indigestión, sarpullido o picazón en la piel y aumento de peso.
Otras píldoras se basan en biguanidas, que limitan la producción de glucosa en el hígado, reducen la cantidad de insulina en el cuerpo y mejoran los niveles de grasa y colesterol en la sangre. Los posibles efectos secundarios son condiciones dolorosas combinadas con alcohol, empeoramiento de los problemas renales existentes, debilidad, mareos, dificultad para respirar, náuseas y diarrea.
Otras píldoras se basan en inhibidores de la alfa-glucosidasa y bloquean las enzimas que descomponen el almidón. Los posibles efectos secundarios son problemas de estómago.
Otras píldoras se basan en tiazolidinedionas, que ayudan a las células a volverse más sensibles a la insulina. Los posibles efectos secundarios son que no deben usarse para enfermedades hepáticas concomitantes (controles regulares), hipoglucemia y usar solo en combinación con otra terapia, así como píldoras anticonceptivas menos efectivas, aumento de peso, riesgo de anemia, hinchazón (edema).
Otras píldoras se basan en meglitinidas, que ayudan al páncreas a producir más insulina después de una comida. Los posibles efectos secundarios incluyen hipoglucemia y aumento de peso.
Además, existe una combinación de fármacos orales basados, por ejemplo, en gliburida (sulfonilureasa) y metformina (biguanida), denominada, por ejemplo, "Glucovance". Los posibles efectos secundarios incluyen hipoglucemia, incapacidad de usar para la enfermedad renal y no desea usarlo en combinación con alcohol.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.234.906 describe composiciones que contienen glucagón y un agonista de amilina y su uso para la regulación o tratamiento de condiciones hiperglucémicas.
El documento WO 93/10146 describe agonistas de amilina y su uso para el tratamiento o la prevención de afecciones hiperglucémicas, incluidas afecciones insulinodependientes tales como diabetes mellitus.
Insuficiencia renal y desnutrición.
La insuficiencia renal o disfunción renal es una afección en la que los riñones no pueden eliminar los productos de desecho de la sangre. La insuficiencia renal hace que se acumulen productos de desecho tóxicos en la sangre. Los riñones normalmente tienen una capacidad de limpieza excesiva y la función renal puede ser un 50% de lo normal antes de que aparezcan los síntomas. Los síntomas incluyen picazón, fatiga, náuseas, vómitos, pérdida del apetito, lo que lleva a la desnutrición. La insuficiencia renal a menudo se asocia con diabetes y alta presión sanguínea... Los síntomas mencionados anteriormente, es decir, vómitos y pérdida de apetito, conducen a desnutrición en el sujeto que padece insuficiencia renal.
El procedimiento de diálisis reduce los efectos de los desechos en los riñones. Sin embargo, este procedimiento requiere mucho tiempo y es posible que el paciente deba hacerlo varias veces a la semana. Un paciente sometido a diálisis requiere supervisión médica y el procedimiento es costoso y requiere mucho tiempo.
Oxidación de glutamato
A través de estudios in situ en ratas, Windmueller y Spaeth (1), se sabe que el glutamato y la glutamina son combustibles metabólicos importantes para el intestino delgado. Windmueller y Spaeth fueron los primeros en informar un metabolismo parcial significativo del glutamato (95%) y la glutamina (70%) por el tracto gastrointestinal durante la absorción. Desde entonces, estos resultados se han confirmado in vivo tanto en lechones (2) como en humanos (3).
En el proceso de oxidación del glutamato, la primera etapa es la transaminación con cualquier número de enzimas, desaminación por glutamato deshidrogenasas (GDH), muchas de las cuales se expresan en el tracto gastrointestinal (4, 5). La desaminación por GDH conduce a la formación de AKG (ácido alfa-cetoglutárico) y amoníaco libre. Durante la transaminación con la aminotransferasa de cadena ramificada (BCAT), el glutamato transfiere el grupo amino al β-cetoácido ramificado, formando AKG y el aminoácido ramificado correspondiente.
Ácido alfa cetoglutárico
La glutamina y sus derivados, como el ácido alfa-cetoglutárico (AKG), son moléculas que juegan un papel central en el metabolismo sistémico e intestinal a través del ciclo de Krebs. Sin embargo, los mecanismos aún no se comprenden completamente (Pierzynowski, SG y Sjödin, A. (1998) J. Anim. A. Feed Sci. 7: 79-91; y Pierzynowski, SG et al. Eds: KBK Knutsen y JE Lindberg , Uppsala 19-21 de junio de 2001).
AKG (ácido 2-oxo-pentanodiónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido alfa-oxoglutárico, ácido alfa-oxopentanodiónico, ácido 2-cetoglutárico, ácido 2-oxo-1,5-pentanodiónico, ácido 2-oxo-pentanodiónico, ácido 2-oxoglutárico ácido) teóricamente puede ser un producto de degradación de glutamina, glutamato, ácido glutámico en el curso del metabolismo en el cuerpo. También puede servir como precursor no solo de la glutamina y la arginina, sino también de varios otros aminoácidos y, por lo tanto, se considera un protector proteico catabólico. Olin et al., 1992, demostraron que cuando se agregaba AKG a la comida para peces, la excreción de orina disminuía. Asimismo, en humanos, cuando se agrega AKG a soluciones de nutrición parenteral total (TPN) mezcladas con otros aminoácidos, existe una buena protección contra la pérdida de nitrógeno posoperatoria (Pierzynowski, SG y Sjödin, A. (1998) J. Anim. A. Feed Sci. 7: 79-91). En el caso de los humanos, es probable que la AKG se combine con la descomposición de las proteínas musculares para satisfacer las necesidades del tracto intestinal durante el llamado estrés postoperatorio, como el catabolismo, el ayuno, etc.
En Riedel E. et al., Nephron 1996, 74: 261-265, que es el análogo más cercano de la presente invención, se muestra que la administración de β-cetoglutarato con carbonato cálcico mejora eficazmente el metabolismo de los aminoácidos en pacientes en hemodiálisis. .
La necesidad de metabolitos pertenecientes a la familia de la glutamina para la función intestinal ha sido demostrada recientemente por Reeds et al. (1996, Am. J. of Physiol. - Endocrinology and Metabolism 270: 413-418), quienes informaron de la utilización de casi el 100% de glutamato / glutamina en el primer paso a través del intestino delgado de lechones.
AKG puede ser un importante donante de energía a través de varias vías de conversión, por ejemplo a través de ornitina y putrescina en GABA (ácido gamma-aminobutírico) o succinato. En teoría, AKG también podría actuar como un aceptor de iones amonio, posiblemente mediante conversión en glutamato / glutamina.
Por lo tanto, a la luz de los problemas anteriores en el grado más alto Es deseable desarrollar medios y métodos para el tratamiento y prevención de condiciones hiperglucémicas, como la diabetes mellitus, así como la desnutrición, a menudo asociada a la diabetes y, por ejemplo, a la insuficiencia renal, en mamíferos, como gatos, perros o humanos. en los que se podrían evitar problemas o efectos secundarios asociados con agentes y métodos de la técnica anterior. También existe la necesidad de mejorar el bienestar además del estado nutricional en pacientes renales y diabéticos. En este sentido, la presente invención aborda estas necesidades e intereses.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Desde el punto de vista de las desventajas anteriores conocidas en el campo de la prevención, tratamiento y / o alivio de la diabetes y otras enfermedades hiperglucémicas relacionadas, y el alto costo de la atención médica, así como para la corrección de la desnutrición asociada, por ejemplo, con diabetes e insuficiencia renal, la presente invención proporciona métodos y composiciones nuevos y mejorados para la prevención, el tratamiento y / o la mejora de la diabetes y la desnutrición.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para mejorar la absorción de aminoácidos en un animal vertebrado, incluidos un mamífero y un pájaro. Este método comprende administrar AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos, a un vertebrado, incluyendo un mamífero y un pájaro, en una cantidad y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado sobre la absorción de aminoácidos.
En una realización de este método, AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos se seleccionan del grupo que consiste en ácido alfa-cetoglutárico (AKG), ornitina-AKG, arginina-AKG, glutamina-AKG, glutamato-AKG , leucina-AKG, quitosano-AKG y otras sales de AKG con aminoácidos y derivados de aminoácidos; sales de AKG mono y dimetálicas tales como CaAKG, Ca (AKG) 2 y NaAKG.
En otra realización, el vertebrado es un roedor, como un ratón, una rata, un conejillo de indias o un conejo; aves de corral como pavo, pollo, pollo u otros pollos de engorde; animales de granja como vacas, caballos, cerdos, lechones u otros animales de granja que deambulan libremente; o una mascota como un perro o un gato.
En otra realización, el vertebrado es un ser humano.
En otra realización, el aminoácido es cualquier aminoácido esencial.
En una realización adicional, el aminoácido esencial es isoleucina, leucina, lisina y prolina.
Además, la invención incluye un método para reducir la absorción de glucosa en un animal vertebrado, incluidos un mamífero y un pájaro. Este método incluye administrar AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos a un vertebrado, incluyendo un mamífero y un pájaro, en una cantidad y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado sobre la absorción de glucosa.
Además, la invención incluye un método para prevenir, inhibir o mejorar una condición de alto contenido de glucosa en un vertebrado, incluidos un mamífero y un pájaro. Este método comprende administrar AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG, o mezclas de los mismos, a un vertebrado, incluyendo un mamífero y un ave, en una cantidad y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado en la condición indicada.
En una realización, la condición de glucosa alta es diabetes mellitus tipo I o tipo II.
Además, la invención incluye el uso de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos para la fabricación de una composición para prevenir, mejorar o tratar una condición de alto contenido de glucosa.
En una realización, la condición de glucosa plasmática alta es diabetes mellitus tipo I o tipo II.
La invención también se refiere al uso de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos para la fabricación de una composición para prevenir, aliviar o tratar la desnutrición.
En una realización del uso, la composición es una composición farmacéutica, opcionalmente con un vehículo y / o aditivos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización del uso, la composición es un complemento alimenticio o nutricional.
En otra realización, el complemento alimenticio o nutricional es un complemento dietético y / o un componente alimenticio y / o de bebida sólido.
En otra realización más, AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos en la composición formulada se encuentran en una cantidad terapéuticamente eficaz.
En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es 0,01-0,2 g / kg de peso corporal por dosis diaria.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS MATERIALES GRÁFICOS
1 muestra la cinética de todo el cuerpo de la leucina en cerdos de control y de infusión de AKG. Los valores son la media ± SEM (error estándar); n = 9, cada cerdo recibió tanto control como AKG. Los valores de AKG no difirieron del control mediante el análisis de varianza (ANOVA). AKG - α-cetoglutarato; NOLD: eliminación de leucina no oxidativa; Ra es la tasa de aparición de leucina; Equilibrio: Ra, restado de NOLD, es el residuo de leucina en el cuerpo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE EL INVENTO
Definiciones
En el contexto de la presente solicitud y la invención, se utilizan las siguientes definiciones.
El término "composición farmacéutica", como se usa en este documento, se refiere a una composición terapéuticamente eficaz de la invención.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", o "cantidad eficaz" o "terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una afección y un régimen de administración dados. Esta es una cantidad predeterminada Substancia activa calculado para producir el efecto terapéutico deseado en combinación con el aditivo y diluyente requeridos, es decir, un portador o vehículo para la administración. Además, el término pretende significar una cantidad suficiente para reducir, y más preferiblemente prevenir, déficits clínicamente significativos en la actividad, función y respuesta del huésped. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para provocar una mejora en una condición clínicamente significativa en el huésped. Será evidente para los expertos en la técnica que la cantidad de un compuesto puede variar dependiendo de su actividad específica. Las dosis adecuadas pueden contener una cantidad predeterminada de composición activa calculada para producir el efecto terapéutico deseado en combinación con el diluyente requerido, es decir, vehículo o aditivo. En los métodos y usos para preparar las composiciones de la invención, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo. Un médico o veterinario medio puede determinar una cantidad terapéuticamente eficaz basándose en las características del paciente, tales como edad, peso, sexo, estado, complicaciones, otras enfermedades, etc., como es bien conocido en la técnica.
El término "derivado" en esta descripción pretende significar químico obtenido a partir del material de partida ya sea directamente o por modificación o sustitución parcial.
El término "análogo", como se usa en el presente documento, pretende significar compuestos que son estructuralmente similares a otros, pero que no son necesariamente isómeros. Los análogos tienen funciones similares, pero difieren en estructura u origen evolutivo.
Cuando se usa en esta descripción, el término "tratamiento" se refiere al tratamiento con el propósito de curar, que puede ser una cura completa / final o parcial de la afección o afecciones.
El término "aliviar", como se usa en este documento, pretende significar no solo la mejora de la intensidad de una afección o síntoma, sino también un inicio retardado de la afección o síntoma.
El término "prevenir" en esta descripción tiene la intención de significar una garantía de que no ocurrirá un evento, como una afección o síntoma relacionado con un tracto gastrointestinal (TGI) subdesarrollado, que no ocurrirá. Como resultado de la prevención de una determinada afección o síntoma, se retrasa la aparición de dicha afección o síntoma.
El término "absorción aumentada de aminoácidos", como se usa en el presente documento, pretende significar un cambio en la absorción total de aminoácidos en un vertebrado con respecto a un vertebrado que no recibe tratamiento o administración de acuerdo con la invención. Los cambios se consideran un aumento si la absorción total es cuantitativamente mayor en el vertebrado especificado en comparación con un vertebrado de la misma especie que no recibe el tratamiento especificado.
El término "cinética", como se usa en el presente documento, pretende significar la monitorización o medición continua o frecuente de las tasas de absorción de aminoácidos así como de glucosa en un vertebrado para determinar su tasa de absorción.
El término "sodio-AKG", como se usa en este documento, se usa indistintamente con los términos "AKG-Na", "Na-AKG", "sal de AKG Na", "AKG (sal de Na)".
El término "quitosano-AKG", como se usa en este documento, se usa indistintamente con los términos "AKG-quitosano", "AKG (sal de quitosano)".
Diagnóstico de diabetes tipo I y tipo II
El diagnóstico de pacientes con diabetes de tipo I y tipo II está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Por ejemplo, las personas mayores de 35 años con síntomas de polidipsia, poliuria, polifagia (con o sin pérdida de peso) en combinación con concentraciones elevadas de glucosa en plasma y sin antecedentes de cetoacidosis generalmente se consideran para el diagnóstico de diabetes mellitus tipo II. La obesidad, antecedentes familiares positivos de diabetes tipo II y concentraciones normales o elevadas de insulina plasmática en ayunas y péptido c son características adicionales de la mayoría de los pacientes con diabetes tipo II. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad que, ya sea en dosis únicas o múltiples, reduce favorablemente las concentraciones de glucosa en plasma en un sujeto con diabetes mellitus tipo II.
Ahora, los inventores han descubierto sorprendentemente que el sitio de infusión tiene un efecto sobre la absorción de AKG. Sorprendentemente, se observó un aumento de la absorción de aminoácidos y una disminución de la absorción de glucosa después de la infusión duodenal de AKG.
Por lo tanto, la presente invención puede usarse para reducir la glucosa plasmática en un sujeto con diabetes de tipo II no dependiente de insulina.
Diagnóstico de desnutrición
El diagnóstico de pacientes desnutridos, es decir, desnutridos o desnutridos o desnutridos, está dentro del conocimiento de la técnica. Por lo general, se realiza una evaluación para evaluar la desnutrición. condición general salud del individuo.
Diagnóstico de insuficiencia renal
El diagnóstico de pacientes afectados por insuficiencia renal está dentro del conocimiento de la técnica.
Hay dos formas de insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda y crónica (ACF y CRF). La insuficiencia renal aguda suele revertirse, mientras que la insuficiencia renal crónica suele ser progresiva. El tratamiento con IRC se divide en prediálisis y tratamiento activo de la uremia utilizando, por ejemplo, diálisis o trasplante. No existe una definición precisa de prediálisis como punto de partida, pero generalmente la prediálisis se define como el período de tiempo entre el diagnóstico de insuficiencia renal y el inicio del tratamiento activo. La diálisis y el trasplante se consideran tratamientos activos.
Una forma de mejorar la absorción de aminoácidos.
Según la invención, se describe un método para mejorar la absorción de aminoácidos en un animal vertebrado, incluidos un mamífero y un pájaro. Este método comprende administrar AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos, a un vertebrado, incluyendo un mamífero y un pájaro, en una cantidad y / o frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado sobre la absorción de aminoácidos.
La absorción de aminoácidos se considera mejorada cuando se compara con la absorción de aminoácidos en un vertebrado, incluyendo un mamífero y un ave, que no reciben el AKG indicado, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos.
En realizaciones adicionales de este método, AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos se seleccionan del grupo que consiste en ácido alfa-cetoglutárico (AKG), ornitina-AKG, arginina-AKG, glutamina-AKG, glutamato-AKG, leucina-AKG, quitosano-AKG y otras sales de AKG con aminoácidos y derivados de aminoácidos; sales de AKG mono y dimetálicas tales como CaAKG, Ca (AKG) 2 y NaAKG.
En realizaciones adicionales, el vertebrado es un roedor, tal como un ratón, rata, cobaya o conejo; aves de corral como pavo, pollo, pollo u otros pollos de engorde; animales de granja como vacas, caballos, cerdos, cerdos u otros animales de granja que deambulan libremente; o una mascota como un perro o un gato.
En una realización adicional, el vertebrado es un ser humano. Una persona puede ser un paciente que necesite tratamiento por desnutrición debido, por ejemplo, a insuficiencia renal, diabetes mellitus, deportes, edad (niños y ancianos), embarazo, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno alimentario de Bing, trastorno por atracón, u otros trastornos alimentarios inespecíficos (EDNOS).
Un vertebrado como dicho ser humano en las siguientes realizaciones puede ser cualquier vertebrado que necesite una mayor disponibilidad y utilización de aminoácidos, por ejemplo aminoácidos esenciales o aminoácidos condicionalmente esenciales, en particular isoleucina, leucina, lisina y prolina.
Ejemplos de aminoácidos esenciales son alfa aminoácidos como isoleucina (IIeu), leucina (Leu), lisina (Lys), metionina (Met), fenilalanina (Phe), treonina (Thr), triptófano (Try) y valina (Val). y de personas. Los aminoácidos esenciales difieren entre especies. Las ratas requieren otros dos aminoácidos, a saber, arginina (Arg) e histidina (His).
Otras realizaciones son aquellas en las que el aminoácido es cualquier aminoácido como alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, treonina, cisteína, tirosina, glutamina, histidina, lisina, arginina, aspartato, asparagina, glutamato, glutamina, glicina y serina.
Otras realizaciones son aquellas en las que el aminoácido es cualquier aminoácido esencial o condicionalmente esencial. En la Tabla 2 se muestran ejemplos de aminoácidos esenciales o condicionalmente esenciales.
En una realización adicional, los aminoácidos esenciales o condicionalmente esenciales se seleccionan del grupo que consiste en isoleucina, leucina, lisina y prolina.
Un método para reducir la absorción de glucosa y un método para prevenir, inhibir o facilitar un aumento de la glucosa plasmática.
La glucosa plasmática es la cantidad de glucosa (azúcar) en la sangre. También se conoce como glucosa sérica. La cantidad de glucosa en sangre se expresa en milimoles por litro (mmol / L) o mg / dL.
Normalmente, los niveles de glucosa plasmática en humanos permanecen dentro de límites estrechos durante el día, de aproximadamente 4 a 8 mmol / L. Los niveles de glucosa en plasma son más altos después de las comidas y generalmente son más bajos por la mañana. Los niveles de glucosa en ayunas son normales alrededor de 70-110 mg / dL (3,9-6,1 mmol / L), y 2 horas después de comer, los niveles son normales alrededor de 80-140 mg / dL (4,4-7,8 mmol / L). Glucosa plasmática> 180 mg / dL (> 10,0 mmol / L) 2 horas después de una comida generalmente se considera alto valor glucosa plasmática. Esto también es válido para valores de glucosa plasmática en ayunas> 140 mg / dl.
Si una persona tiene diabetes, por ejemplo, sus niveles de glucosa plasmática a veces superan estos límites. La principal desventaja en todos los pacientes diabéticos es la capacidad reducida de la insulina para inducir la eliminación de las moléculas de glucosa (azúcar) de las células del cuerpo de la sangre. Ya sea que esta disminución de la actividad de la insulina se deba a una menor cantidad de insulina producida (por ejemplo, diabetes tipo I) o insensibilidad celular a las cantidades normales de insulina, el resultado es el mismo, es decir, los niveles de glucosa en plasma son demasiado altos. Esto se llama "hiperglucemia", que significa "alta concentración de glucosa en la sangre". Por lo general, la hiperglucemia se diagnostica cuando la glucosa plasmática es superior a 240 mg / dl (> 13,4 mmol / l).
La invención describe un método para reducir la absorción de glucosa plasmática en un animal vertebrado, incluidos un mamífero y un pájaro. Este método comprende administrar AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos, a un vertebrado, incluyendo un mamífero y un pájaro, en una cantidad y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado sobre la absorción de glucosa.
La disminución de la absorción de glucosa después de la administración de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos puede ser del 5 al 50%, por ejemplo del 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50% de el valor inicial de glucosa en plasma.
En una realización adicional, la disminución de la absorción es del 20 al 40% de la glucosa plasmática de referencia.
En una realización adicional, la disminución es del 30% con respecto a la glucosa plasmática de referencia.
Además, se describe un método para prevenir, inhibir o mejorar una afección con alta concentración de glucosa en plasma en un animal vertebrado, incluidos un mamífero y un pájaro. Este método comprende administrar AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos a un vertebrado, incluyendo un mamífero y un pájaro, en una cantidad y / o frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado sobre dicha condición de glucosa plasmática alta.
En una realización adicional, el estado elevado de glucosa en plasma es un estado hiperglucémico.
Dichos métodos relacionados con niveles altos de glucosa en plasma o condiciones hiperglucémicas incluyen las siguientes realizaciones, en las que AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos se seleccionan del grupo que consiste en ácido alfa cetoglutárico (AKG), ornitina - AKG, arginina - AKG, glutamina-AKG, glutamato-AKG, leucina-AKG, quitosano-AKG y otras sales de AKG con aminoácidos y derivados de aminoácidos; sales de AKG mono y dimetálicas tales como CaAKG, Ca (AKG) 2 y NaAKG.
Además, otras realizaciones son aquellas en las que el vertebrado es un roedor, como un ratón, una rata, un conejillo de indias o un conejo; aves de corral como pavo, pollo, pollo u otros pollos de engorde; animales de granja como vacas, caballos, cerdos, cerdos u otros animales de granja que deambulan libremente; o una mascota como un perro o un gato.
Además, otras realizaciones son aquellas en las que el vertebrado es un ser humano.
Además, en realizaciones adicionales, dichas condiciones de glucosa plasmática alta resultan de, por ejemplo, acromegalia, síndrome de Cushing, hipertiroidismo, cáncer de páncreas, pancreatitis, feocromocitoma, insulina insuficiente o ingesta excesiva de alimentos.
Además, en otras formas de realización, dichas condiciones elevadas de glucosa en plasma se deben a diabetes mellitus de tipo I o de tipo II.
Usos de AKG para la diabetes mellitus y el tratamiento de la desnutrición
La invención describe el uso de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos para la fabricación de una composición para prevenir, aliviar o tratar una condición con alta concentración de glucosa en plasma.
En el párrafo anterior se dan ejemplos de condiciones con niveles altos de glucosa en plasma y condiciones hiperglucémicas.
Las realizaciones adicionales incluyen aquellas en las que la afección hiperglucémica es diabetes mellitus de tipo I o II.
La invención describe el uso de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos para la fabricación de una composición para prevenir, aliviar o tratar la desnutrición.
En realizaciones adicionales de estos usos, dicha composición es una composición farmacéutica, opcionalmente con un vehículo y / o aditivos farmacéuticamente aceptables.
En realizaciones adicionales, la composición es un complemento alimenticio o nutricional.
En realizaciones adicionales, el complemento alimenticio o nutricional es un complemento dietético y / o un componente alimenticio y / o de bebida sólido.
En realizaciones adicionales, AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos en la composición formulada se encuentran en una cantidad terapéuticamente eficaz.
En realizaciones adicionales, la cantidad terapéuticamente eficaz es 0,01-0,2 g / kg de peso corporal por dosis diaria.
Administración de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos
De acuerdo con los métodos descritos anteriormente, se administran AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos a un animal vertebrado, incluyendo un mamífero y un pájaro; un roedor como un ratón, una rata, un conejillo de indias o un conejo; aves de corral como pavo, pollo, pollo u otros pollos de engorde; animales de granja como vacas, caballos, cerdos, cerdos u otros animales de granja que deambulan libremente; o un animal de compañía como un perro o un gato.
La introducción se puede realizar de diferentes formas dependiendo de la especie de vertebrado a tratar, del estado del animal vertebrado que necesite tales métodos y de la indicación particular de tratamiento.
En una realización, la administración es en forma de un complemento alimenticio o nutricional tal como un complemento dietético y / o un componente alimenticio y / o de bebida sólido. Otras realizaciones pueden estar en forma de suspensiones o soluciones, como la bebida que se describe a continuación.
Además, las formas de dosificación pueden incluir cápsulas o comprimidos, tales como comprimidos masticables o solubles, por ejemplo, comprimidos efervescentes, así como polvo y otras formas secas conocidas por el experto en la técnica, tales como píldoras, tales como micropíldoras, gránulos y granos.
La administración puede ser en forma de nutrición o suplemento nutricional parenteral, rectal u oral, como se muestra arriba.
Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, solución de Ringer lactato o aceites grasos.
También se pueden emulsionar alimentos y aditivos alimentarios. A continuación, el ingrediente terapéutico activo se puede mezclar con excipientes que sean farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerina, etanol o similares, y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la composición puede contener pequeñas cantidades de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, pH, agentes tamponadores, que mejoran la eficacia del ingrediente activo.
Se pueden proporcionar diversas formas de alimentos parenterales o suplementos nutricionales, tales como alimentos sólidos, líquidos o preparaciones liofilizadas o secas de otro modo. Estos pueden incluir diluyentes de varios tampones (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) para pH y fuerza iónica, aditivos como albúmina o gelatina para prevenir la absorción en superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales biliares). , agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerina, polietilenglicerina), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), agentes de carga o modificadores de tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol), unión covalente de polímeros como polietilenglicol a la composición, complejación con iones metálicos o incorporación de una sustancia en o sobre la superficie de preparaciones granulares de compuestos poliméricos tales como ácido poliacrílico, ácido poliglicólico, hidrogeles, etc. o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilaminares o multilaminares, eritrocitos fantasmas o esferoplastos.
En una realización, el alimento o complemento nutricional se administra en forma de bebida o composición seca del mismo mediante cualquiera de los métodos de la invención.
La bebida contiene una cantidad eficaz de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos, junto con un vehículo soluble en agua nutricionalmente aceptable tal como minerales, vitaminas, carbohidratos, grasas y proteínas. Ejemplos de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos son ácido alfa-cetogluárico (AKG), ornitina-AKG, arginina-AKG, glutamina-AKG, glutamato-AKG, leucina-AKG, quitosano-AKG y otras sales de AKG con aminoácidos y derivados de aminoácidos; sales mono y dimetálicas de AKG tales como CaAKG, Ca (AKG) 2 y NaAKG.
Todos estos ingredientes se suministran en forma seca si la bebida se suministra en forma seca. La bebida que se entrega lista para beber también contiene agua. La solución de bebida terminada también puede tener tonicidad y acidez ajustables, por ejemplo, como solución tampón de acuerdo con las sugerencias generales del párrafo anterior.
El pH está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2-5, y en particular aproximadamente 2-4, para prevenir el crecimiento bacteriano y fúngico. También puede utilizar una bebida esterilizada con un pH de aproximadamente 6-8.
La bebida se puede suministrar sola o en combinación con una o más composiciones terapéuticamente eficaces.
Uso de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos
La invención describe el uso de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos para la fabricación de una composición para la prevención, alivio o tratamiento de condiciones hiperglucémicas tales como diabetes tipo I y tipo II, así como para el tratamiento de desnutrición.
Otras realizaciones de la invención incluyen un uso en el que la composición es una composición farmacéutica. Esta composición farmacéutica puede ser, junto con un vehículo y / o aditivos farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes, conservantes, agentes solubilizantes, agentes emulsionantes, adyuvantes y / o vehículos útiles en los métodos y usos descritos en la presente invención.
Además, cuando se usan en este documento, los "vehículos farmacéuticamente aceptables" son bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir, pero no se limitan a, tampón fosfato 0,01-0,05 M o solución salina al 0,8%. Además, dichos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Ejemplos de disolventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas / acuosas, incluidos medios salinos y tamponados. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, solución de Ringer lactato o aceites grasos. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos tales como, por ejemplo, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes y similares.
Otras realizaciones de la invención incluyen un uso en el que la composición es un suplemento dietético y / o un componente sólido de alimento y / o bebida.
Dicha composición fabricada, por ejemplo, una composición farmacéutica o un suplemento alimenticio o nutricional, contiene una composición de acuerdo con la invención y puede contener adicionalmente un vehículo y / o alguna cantidad de un segundo ingrediente activo o adicional que tenga un efecto sobre cualquier condición hiperglucémica tal como como diabetes tipo I y II y desnutrición.
La dosis de la composición farmacéutica administrada.
Según la invención, el uso de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos para la fabricación de una composición según la invención comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz a un vertebrado tal como un ave o un mamífero que lo necesite. Tal cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,01-0,2 g / kg de peso corporal por dosis diaria.
AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos
Se incluyen en la invención AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos. Ejemplos de AKG, derivados o metabolitos de AKG, análogos de AKG o mezclas de los mismos son ácido alfa-cetoglutárico (AKG), ornitina-AKG, arginina-AKG, glutamina-AKG, glutamato-AKG, leucina-AKG, quitosano-AKG y otras sales de AKG con aminoácidos y derivados de aminoácidos; sales mono y dimetálicas de AKG tales como CaAKG, Ca (AKG) 2 y NaAKG.
Objetivos de introducción
Como puede comprender fácilmente un experto en la técnica, los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente adecuados para la administración a cualquier animal vertebrado que lo necesite, como aves de corral, incluidos, entre otros, pavo, pollo o pollo y otros pollos de engorde, y animales de locomotora libre o mamíferos, incluidos animales domésticos como felinos o caninos, pero no limitados a animales de granja como, entre otros, vacas, caballos, cabras, ovejas y cerdos, animales salvajes o en la naturaleza o en un zoológico. jardín, animales de experimentación como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., es decir, para uso veterinario.
Los seres humanos también se incluyen como dianas para la administración en el tratamiento de cualquier niveles altos glucosa plasmática o una afección hiperglucémica tal como diabetes de tipo I y tipo II, así como cualquier afección asociada con desnutrición que siga, por ejemplo, insuficiencia renal, diabetes de tipo I y tipo II.
Además, cualquier animal vertebrado, como los mencionados anteriormente, que necesite una mayor disponibilidad y utilización de aminoácidos, por ejemplo, aminoácidos esenciales o aminoácidos condicionalmente esenciales, en particular isoleucina, leucina, lisina y prolina, también pueden ser objetivos para administración. La persona también puede ser un paciente que necesita tratamiento por desnutrición o mayor disponibilidad y utilización de aminoácidos debido, por ejemplo, a insuficiencia renal, cirugía como pancreoectomía o trasplante, afecciones geriátricas, diabetes mellitus, deportes, edad (niños y el ancianos), embarazo, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno alimentario de Bing, trastorno por atracón, trastornos alimentarios, trastornos metabólicos u otros trastornos alimentarios inespecíficos (EDNOS), úlceras por presión, falta de apetito en un vertebrado o debido a una enfermedad debilitante.
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La invención se ilustra a continuación con varios ejemplos no limitantes.
Aunque la invención se ha descrito con respecto a realizaciones divulgadas específicas, un experto en la técnica puede imaginar otras realizaciones, variaciones o combinaciones que no se mencionan específicamente pero que, no obstante, caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Sección de materiales y métodos para los ejemplos 1-2
Diseño del estudio
Se compraron lechones hembras (n = 9) del Departamento de Justicia Criminal de Texas, Huntsville, TX.
Los lechones (14 días de edad) se llevaron al Centro de Investigación de Nutrición Infantil y se mantuvieron con una dieta líquida de reemplazo de leche (Litter Life, Merrick, Middleton, WI) durante un período de adaptación de 7 días a una tasa de 50 g / (kg · día).
La composición del sustituto de leche (por kg de materia seca) fue de 500 g de lactosa, 100 g de grasa y 250 g de proteína.
Después de 7 días durante la noche, los lechones se dejaron sin comida y se prepararon para la cirugía, como se describió anteriormente (2).
Brevemente, bajo anestesia con isoflurano y en condiciones asépticas, se implantó a los lechones un catéter de polietileno (diámetro exterior 1,27 mm, Becton Dickinson, Sparks, MD) en la vena porta común y catéteres silásticos (diámetro exterior 1,78 mm) en la vena yugular externa y carótida. arteria ...
Se colocó un sensor de flujo ultrasónico (DI 8 a 10 mm, Transonic, Ifhaca, NY) alrededor de la vena porta.
Se implantó un catéter de silicona (diámetro exterior 2,17 mm, Baxter Healthcare, McGaw Park, IL) en el lumen duodenal. Los catéteres se llenaron con solución salina estéril que contenía heparina (2,5 x 10 4 U / L) y se sacaron del lado izquierdo (vasos portal y del catéter duodenal, sensor de flujo) o entre los omóplatos (catéter yugular y catéter carotídeo).
Inmediatamente antes de la cirugía, los animales recibieron una inyección intramuscular de un antibiótico (20 mg / kg de enrofloxacina, Bayer, Shawnee Mission, KS) y una inyección intramuscular de un analgésico (tartrato de butorfenol 0,1 mg / mg. Fort Dodge Labs, Fort Dodge, IA) .
Antes de reanudar la nutrición enteral después de la cirugía, los lechones se mantuvieron en nutrición parenteral completa durante 24 horas a una velocidad de 5 ml · kg -1 · h -1. A los lechones se les dio 7 días para recuperarse de la cirugía. En todos los lechones, la ingesta de alimentos y el aumento de peso volvieron a los niveles preoperatorios.
preparación de la muestra
Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron.
Se recogió el plasma, se congeló inmediatamente en N 2 líquido y se almacenó a -80 ° C hasta su análisis.
Análisis de aminoácidos
Para el análisis de aminoácidos en plasma, se mezcló una alícuota de plasma de 0,2 ml con un volumen igual solución acuosa metionina sulfona (4 mmol / L) y se centrifugó a 10000 xg durante 120 min a través de un filtro de corte de 10 kDa.
Se secó una alícuota de 50 µl del filtrado y se analizaron los aminoácidos mediante HPLC de fase inversa de sus derivados de isotiocianato de fenilo (Pico Tag, Waters, Wobum, MA).
La AKG plasmática se determinó mediante el método de Bergmeyer y Bemt (8) con modificaciones menores.
Descrito brevemente, el ensayo se realizó en 0,5 ml de una solución de trabajo que constaba de tampón fosfato 100 mmol / L (pH 7,6), cloruro amónico 4 mmol / L y NADH 50 µmol / L.
Se añadió a la solución de trabajo una cantidad apropiada de plasma que contenía 1-10 nmol de AKG.
Se obtuvo una lectura de absorbancia inicial a 340 nm.
Después de registrar la absorbancia inicial, se agregaron ~ 6 unidades (en un volumen de 10 μl) de GDH bovino (G2501; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) a cada tubo.
Después de una incubación de 10 minutos, se tomó una segunda lectura de absorbancia a 340 nm.
La cantidad de AKG en la muestra es directamente proporcional a la disminución de la absorbancia entre la primera y la segunda lectura.
La concentración de AKG se calculó usando una curva estándar.
Determinación de amoniaco en plasma.
El amoníaco en plasma se determinó usando un kit de ensayo espectrofotométrico (171-C, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO).
Determinación de glucosa plasmática
La glucosa plasmática se determinó usando un kit de ensayo espectrofotométrico (315-100; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO).
Determinación de bicarbonato en sangre.
Para evaluar el enriquecimiento de bicarbonato de sangre, se colocó una alícuota de sangre completa (1,0 ml) en 10 ml de Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) y se añadió 0,5 ml de ácido perclórico (10% p / p).
Se inyectó aire ambiente (10 ml) filtrado a través de cal sodada (Sodasorb; Grace Container Products, Lexington, MA) en el Vacutainer, se introdujo en una jeringa hermética a los gases y se transfirió a un segundo Vacutainer.
El enriquecimiento isotópico de dióxido de carbono en la muestra de gas se midió en un espectrómetro de masas de relación de isótopos de flujo continuo (ANCA; Europa Instruments, Crewe, Reino Unido).
Determinación de ácido cetoisocaproico en plasma.
Se aisló ácido cetoisocaproico en plasma (KIC) mediante cromatografía de intercambio catiónico (resina AG-50V, Bio-Rad).
Los eluyentes se trataron con hidróxido de sodio (100 µl; 10 N) e hidroxilamina HCl (200 µl; 0,36 M) y se calentaron (60ºC; 30 min). Después de enfriar, el pH de las muestras se llevó a un valor<2.
Los cetoácidos se extrajeron en 5 ml de acetato de etilo y se secaron bajo nitrógeno a temperatura ambiente.
La preparación de derivados de KIC se llevó a cabo añadiendo 50 µl de una mezcla de N-metil-N-terc-butil-dimetilsilil-trifluoroacetamida + 1% de terc-butil-dimetilclorosilano.
El enriquecimiento de isótopos de KIC se determinó mediante El GC-MS (cromatografía de gases - espectrometría de masas de ionización por impacto de electrones (espectrómetro de masas Hewlett Packard 5970 GC con GC Hewlett Packard 5890 Serie II) mediante la monitorización de iones a 316 m / z y 317 m / z ...
Determinación del enriquecimiento isotópico de urea plasmática.
Los enriquecimientos isotópicos de urea en plasma se determinaron mediante análisis El GC-MC. Las proteínas se precipitaron a partir de 50 µl de plasma utilizando 200 µl de acetona enfriada con hielo.
Después de agitar, la proteína se separó por centrifugación y el sobrenadante se recogió y se secó bajo nitrógeno.
Al sobrenadante seco se le añadieron 250 μL de aldehído bis (dimetilacetal) malónico a una dilución de 1:20 y HCl concentrado (30% en peso), la muestra se incubó a temperatura ambiente durante 2 hy luego se evaporó hasta sequedad (Speedvac, Savant Instrumentos, Forma Scientific, Marietta, OH).
Se prepararon derivados de urea usando 50 μl de una mezcla de N-metil-N-terc-butildimetilsilil-trifluoroacetamida + 1% de terc-butildimetilclorosilano, y se determinó el enriquecimiento de isótopos en plasma usando análisis El GS-MS monitoreando iones con m / z 153- 155.
Cálculos
El residuo neto de metabolitos en la vena porta [μmol / (kg · h)] se calculó de la siguiente manera:
donde Conc. es la concentración sanguínea (μmol / L), PORT y ART se refieren a la vena porta y sangre arterial, y PBF es el flujo sanguíneo de la vena porta [L / (kg · h)].
El flujo de leucina en todo el cuerpo se calculó de la siguiente manera:
donde R es la velocidad de infusión del átomo marcado [μmol / (kg · h)] y
La infusión de IE y el plasma de IE son enriquecimientos isotópicos (expresados en% en moles) del átomo marcado infundido y del plasma KIC, respectivamente.
La producción de CO 2 en el cuerpo se calculó de la siguiente manera:
donde IE infundido es el enriquecimiento en H 13 CO 3 - en el infundido (exceso de porcentaje molar), IE bicarbonato arterial es el enriquecimiento en sangre arterial (exceso de porcentaje molar) y la velocidad de infusión del átomo marcado [μmol / (kg · h )] durante la infusión intravenosa de bicarbonato, que se continuó en cada período de tratamiento. La ecuación completa se dividió por 0,82 para corregir la sustitución del carbono marcado infundido en bicarbonato.
La oxidación de leucina en todo el organismo [μmol / (kg · h)] se calculó de la siguiente manera:
donde es el enriquecimiento isotópico de bicarbonato durante la infusión de 1-C 13 -leucina e IE LEU es el enriquecimiento isotópico de 1-C 13-KIC durante la infusión de 1-C 13 -leucina.
La eliminación no oxidativa de leucina de cuerpo entero (NOLD) es una evaluación de la incorporación de leucina en los músculos. NOLD [μmol / (kg · h)] se calculó utilizando la siguiente ecuación:
La tasa de aparición de leucina en todo el cuerpo (Ra) [μmol / (kg · h)] es una estimación del catabolismo de proteínas y se calculó como:
El flujo de urea en todo el cuerpo se calculó de la siguiente manera:
donde IE es el enriquecimiento de la infusión, PE es el enriquecimiento de plasma en un estado estable durante la infusión de urea e IR es la velocidad de infusión.
análisis estadístico
Para todas las pruebas estadísticas, se consideró que un valor de p de 0,05 representaba significación estadística.
En el Ejemplo 1, se analizó el efecto de AKG sobre la cinética, la apariencia arterial, la vena porta y la apariencia neta de la vena porta de los aminoácidos individuales, AKG, glucosa, amoníaco y leucina utilizando el método del modelo lineal general (Minitab. Inc., State College , PA). Este modelo incluía efectos de adición de AKG y Pig. El cerdo se incluyó como variable aleatoria. El promedio de las condiciones de prueba se calculó en una computadora usando la función LSMEANS. Se utilizó la prueba t de Student de una cola para probar si el residuo de AKG portal neto estaba significativamente por encima de cero durante los tratamientos de control.
Ejemplo 1: mediciones de AKG, glucosa, amoníaco plasmático, flujo sanguíneo y flujo de urea en todo el cuerpo
El propósito de este ejemplo es evaluar el efecto de la infusión de AKG sobre AKG, glucosa, amoníaco plasmático, flujo sanguíneo y flujo de urea en todo el cuerpo.
Experimentos con animales
Los lechones se privaron de alimento durante 15 horas antes del comienzo del experimento.
El día del experimento, en un momento de 1 hora, con una dosis primaria (7,75 ml / kg; solución acuosa al 25% p / p; oral), se preparó una infusión duodenal continua de sustituto de leche en forma de 25 % (peso / peso) de una solución acuosa, que proporcionó ~ 920 kJ y 12,5 g de proteína / (kg día).
Ya sea solución salina (control; 930 mmol / L NaCl) o Sodio-AKG (Na-AKG), 930 mmol / L, de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO se disolvió en sustituto de leche.
El nivel de AKG se seleccionó en base a datos previos (6) del laboratorio, cuando se requirió una ingesta de materia seca de alimentos superior al 2.5% para observar residuos de AKG detectables en la vena porta.
Los lechones también recibieron una infusión intravenosa (200 μmol / kg) continua de 6 horas de 15 N 2 -urea (98%; Cambridge Isotope Laboratories).
A las 0 h, se inició una infusión continua de 2 horas de NaH 13 CO 2 (15 μmol / (kg h); 99%; Cambridge Isotope Laboratories, Andover, MA) con una dosis primaria (15 μmol / kg).
Se obtuvieron muestras arteriales a los 0, 90, 105 y 120 minutos después del inicio de la infusión de NaH 13 CO 2 para determinar la producción de CO 2 en todo el cuerpo.
A las 2 h, se detuvo la infusión de NaH 13 CO 2 y se inició con una dosis primaria (40 μmol / kg) una infusión continua de 4 horas de 1-13 C-leucina (40 μmol / (kg h); 99%; Cambridge Laboratorios de isótopos) ...
Se obtuvieron muestras de vena porta y arteria a las 4, 5 y 6 horas para determinar la cinética de leucina y urea, así como los residuos de masa de amoniaco, AKG, glucosa y aminoácidos.
Todos los cerdos recibieron tratamiento tanto de control como de AKG en un diseño completamente aleatorizado con intervalos de al menos 24 horas entre los períodos de tratamiento.
resultados
La AKG, la glucosa, el amoníaco plasmático, el flujo sanguíneo y el flujo de urea en todo el cuerpo se presentan en la Tabla 1.
| Tabla 1. Influencia de la infusión de AKG en la concentración de metabolitos, residuo neto en la vena porta y cinética de 1-13 C-leucina y 15 N 2 -ureas en todo el cuerpo. |
|||
| AKG 1 (% de materia seca de los alimentos) | |||
| 0 | 3,75 | R | |
| Tasa de infusión AKG μmol / (kg h) | 0 | 930 | - |
| Flujo sanguíneo portal, l / (kg h) | 3,21 ± 0,28 2 | 3,36 ± 0,27 | 0,34 |
| AKG arterial, μmol / l | 13,8 ± 1,7 | 27,4 ± 3,6 | <0,01 |
| AKG en la vena porta, μmol / l | 22,0 ± 1,4 | 64,6 ± 5,9 | <0,001 |
| Resto neto de AKG en la vena porta, μmol / (kg h) | 19,7 ± 2,8 | 95,2 ± 12 | <0,001 |
| Resto neto de AKG de la vena porta,% de infundido | - | 10,23 ± 0,57 | - |
| Residuo neto de glucosa en la vena porta, μmol / (kg h) | 303,1 ± 61 | 203,9 ± 69 | <0,05 |
| Resto neto de amoníaco en la vena porta, μmol / (kg h) | 520,1 ± 66 | 561,1 ± 53 | 0,91 |
| El flujo de urea en todo el cuerpo, μmol / (kg h) | 398,3 ± 35 | 377,8 ± 39 | 0,56 |
| 1 AKG, β-cetoglutarato; 2 SEM (error cuadrático medio) |
Aumento de la infusión de AKG (P<0,01) концентрацию AKG в артериях и воротной вене и чистый остаток AKG в воротной вене. Даже когда AKG не инфузировали в двенадцатиперстную кишку, чистое всасывание AKG в воротной вене было значимо выше 0. Однако чистое всасывание AKG в воротной вене было повышено (Р<0,001) при обработке AKG по сравнению с контролем. Чистый остаток AKG в воротной вене составлял 95 мкмоль/(кг·ч), что составляет только 10,23% от инфузированного количества.
El residuo neto de la vena porta del 10,23% en realidad representa una sobreestimación de la absorción de AKG infundido, porque cuando solo se infundió solución salina, se produjo una absorción estadísticamente significativa de AKG. Cuando se corrige la absorción de AKG del alimento de control, la proporción de AKG infundida que aparece en el drenaje de la vena porta se reduce al 8,12%.
Curiosamente, el balance neto de glucosa portal se redujo (P<0,05) при обработке AKG. Обработка AKG не оказывала влияния на кровоток в воротной вене, чистый остаток аммиака в воротной вене и поток мочевины в целом организме.
Las concentraciones de prolina tanto en las arterias como en la vena porta aumentaron (P<0,05), а лейцин в воротной вене имел тенденцию (Р<0,01) к повышению при обработке AKG (данные не представлены). Массовый остаток аминокислот в воротной вене представлен в таблице 2. Обработка AKG повышала (Р<0,05) массовый остаток лейцина, лизина и пролина в воротной вене и имела тенденцию к повышению массового остатка изолейцина (Р<0,10).
| Tabla 2. Residuos de aminoácidos netos de la vena porta en cerdos que recibieron infusión duodenal de 0 o 930 μmol / (kg · h) AKG (n = 5). | ||||
| Aminoácidos | El control | AKG 1 | ||
| Residuo en la vena porta | Residuo en la vena porta | |||
| μmol / (kg h) | % de recibos | μmol / (kg h) | % de recibos | |
| Aminoácidos esenciales | ||||
| Isoleucina | 164,5 ± 26 | 100,1 | 230,2 pb ± 28 | 140,0 |
| Leucina | 294,9 ± 44 | 76,3 | 438,6 a ± 50 | 113,4 |
| Fenilalanina | 80,4 ± 11 | 83,3 | 95,2 ± 11 | 98,7 |
| Valina | 218,5 ± 33 | 85,2 | 279,3 ± 32 | 108,9 |
| Histidina | 27,7 ± 11 | 43,1 | 45,9 ± 3,8 | 71,4 |
| Treonina | 185,0 ± 40 | 66,4 | 210,9 ± 18 | 75,7 |
| Lisina | 237,7 ± 35 | 72,3 | 324,5 a ± 37 | 98,8 |
| Triptófano | 38,6 ± 6,4 | - | 47,2 ± 4,3 | - |
| Aminoácidos condicionalmente esenciales | ||||
| Arginina | 95,2 ± 24 | 85,8 | 109,0 ± 19 | 98,3 |
| Prolina | 216,4 ± 25 | 69,9 | 354,5 a ± 32 | 114,5 |
| Tirosina | 85,7 ± 12 | 100,6 | 115,8 ± 17 | 135,9 |
| Aminoácidos no esenciales | ||||
| Alanina | 539,6 ± 61 | 182,9 | 557,8 ± 48 | 189,0 |
| Aspartato | 28,2 ± 4,6 | 9,2 | 29,7 ± 6,0 | 9,6 |
| Asparagina | 169,9 ± 23 | - | 185,6 ± 18 | - |
| Glutamato | 64,2 ± 23 | 14,9 | 80,1 ± 17 | 18,6 |
| Glutamina | 17,2 ± 12 | - | 25,5 ± 45 | - |
| Glicina | 167,0 ± 27 | 109,4 | 177,2 ± 20 | 116,0 |
| Serina | 213,3 ± 89 | 94,4 | 244,7 ± 64 | 108,3 |
| a Difiere del control (P 0.05); b Difiere del control (P<0,10) | ||||
| 1 AKG, β-cetoglutarato; 2 Media ± SEM |
La cinética de la leucina en todo el cuerpo se muestra en el dibujo. El tratamiento con AKG no tuvo ningún efecto sobre el flujo corporal, NOLD, Ra y la oxidación.
Ejemplo 2 - Medida de la desaparición media de AKG en la luz
El propósito de este ejemplo es estimar la desaparición media de un bolo de AKG infundido en la luz.
Experimentos con animales
Los cerdos (n = 7) recibieron una infusión en bolo duodenal (7,75 ml / kg; solución acuosa al 25% (p / p)) de sustituto de leche líquido (Litter Life, Merrick) que contenía 25 mg / ml de sodio-AKG (1040 μmol / kg BW).
Después de 1 hora, se sacrificaron los cerdos.
El intestino delgado se sujetó suavemente en el duodeno proximal y el íleon distal, se extrajo y se lavó con 2 x 50 ml de solución salina para lavar los intestinos.
Se recogieron los lavados, se combinaron y se congeló instantáneamente una alícuota de 15 ml en N _ {2} líquido y se almacenó a -80ºC para un posterior análisis de AKG.
resultados
Se infundió AKG con un bolo de 1040 μmol / kg. La desaparición media en la luz fue de 663 ± 38 μmol / kg en una hora. Este valor representa 63,8 de 1040 μmol / kg de AKG infundido.
Discusión y conclusión general del experimento 1 y 2
En el Ejemplo 1, se infundió continuamente AKG en el duodeno y sólo el 10% de AKG infundido apareció en el drenaje de la vena porta.
La observación de que sólo el 10% del AKG infundido apareció en el plasma de la vena porta aumenta la probabilidad de que algunas variantes del destino del AKG en la luz. Una posible explicación de la pequeña aparición de AKG en la vena porta es que el transporte de AKG en la luz es limitado. Los cotransportadores de sodio / dicarboxilato capaces de transportar AKG existen en las membranas del borde de la borla porcina (9), por lo que parece poco probable que los enterocitos no absorban AKG. Para probar esto, los inventores infundieron un bolo duodenal de 1040 µmol / kg y encontraron que más de 660 µmol / kg desaparecieron del intestino delgado de los lechones en 1 hora (Ejemplo 2). Por tanto, aproximadamente el 64% del bolo de AKG desapareció de la luz duodenal en solo 1 hora.
La infusión de AKG no tuvo ningún efecto sobre el aclaramiento neto de glutamato y glutamina en la vena porta como se observó anteriormente (6). Si el AKG absorbido se convertía en glutamato, tenía que liberarse a la sangre de la vena porta o convertirse en otros aminoácidos.
Sin embargo, cabría esperar que AKG no aumentaría la liberación de glutamato y glutamina, incluso si se produce una conversión sustancial a estos aminoácidos, dado que PDV libera muy poco glutamato o glutamina en la dieta (vísceras de drenaje portal, el interior de una vena porta drenada) en condiciones nutricionales normales (refs. 1, 2). Se ha demostrado (10) que el tejido intestinal puede sintetizar prolina a partir del glutamato intestinal. Teniendo en cuenta que el aumento de la prolina neta de la vena porta fue de 138,1 μmol / (kg h) en los cerdos tratados con AKG, y que más de 800 μmol / (kg h) de AKG no se contabilizaron en el residuo de la vena porta, es posible que el aumento de la prolina venosa portal neta puede ser el resultado completo de la conversión de AKG. Sin embargo, una conversión tan significativa de AKG en prolina en el enterocito debería haber conducido a una disminución del residuo de amoniaco portal, pero el residuo de amoniaco portal permaneció sin cambios. La falta de efecto sobre el residuo de amoníaco portal también se reflejó en tasas similares de síntesis de urea en los dos grupos.
La transaminasa de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) cataliza la interacción entre AKG y los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina). Los BCAA se transaminan para formar glutamato a partir de AKG y el cetoácido correspondiente de cada BCAA. AKG adicional puede conducir a una disminución en la liberación neta de BCAA de PDV al estimular la transaminación de BCAA a glutamato. Sin embargo, AKG aumentó la liberación de leucina en la vena porta, aunque esto no afectó la cinética de la leucina en todo el cuerpo. El residuo de lisina portal neto también aumentó con AKG. Debido al hecho de que el residuo neto de muchos aminoácidos en la vena porta fue aproximadamente del 100% para muchos aminoácidos cuando se trató con AKG, no está claro si AKG ahorró aminoácidos o aumentó la liberación de aminoácidos debido a la proteólisis en el interior. parte de la vena porta drenada.
Además, el destino probable de AKG dentro del enterocito es la oxidación a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Si de hecho todo el carbono infundido como AKG se oxidara a CO 2, se esperaría un aumento en el rendimiento de CO 2 del PDV, mientras que la producción de CO 2 en todo el cuerpo no aumenta con la infusión de AKG. Curiosamente, la glucosa neta de la vena porta se redujo con el tratamiento con AKG.
Debido a que cantidades importantes de AKG desaparecieron de la luz del intestino delgado, pero esto no puede explicarse por el drenaje de la vena porta, ni para AKG ni para el residuo de aminoácido puro del metabolismo de AKG, el destino de AKG en enteral la nutrición sigue sin estar clara. Sin embargo, cuando se infundió AKG en el duodeno, sólo el 10% del suministro lumenal apareció en el drenaje de la vena porta, aunque esta cantidad de AKG fue suficiente para aumentar la concentración portal residual y circulante de este compuesto. Por lo tanto, a pesar de la incertidumbre sobre el destino metabólico exacto de AKG en la luz, estos resultados indican que la disponibilidad de AKG en la dieta del intestino es limitada.
El aumento resultante de AKG circulante no tuvo ningún efecto sobre la aparición neta en la vena porta de glutamato, glutamina, amoniaco, BCAA.
Además, el aumento de AKG sistémico no tuvo ningún efecto sobre la cinética de leucina en PDV o en todo el cuerpo o en el flujo de urea. Estos resultados son consistentes con los datos anteriores cuando se administró AKG por vía intragástrica.
Ejemplo 3 - Efecto comparativo de Na-AKG y quitosano-AKG, administrados por vía enteral, sobre la reabsorción de aminoácidos y cetoácidos en enterocitos y plasma sanguíneo y su metabolismo
El propósito de este ejemplo es comparar el efecto de Na-AKG (o sal de Na de AKG) y quitosano-AKG, administrados por vía enteral, sobre la reabsorción de aminoácidos y cetoácidos en enterocitos y plasma sanguíneo y su metabolismo. También se midió el efecto de Na-AKG y quitosano-AKG sobre la conversión de cetoácidos en aminoácidos mediante el seguimiento de los niveles plasmáticos de aminoácidos. Este estudio es una prueba de la hipótesis de que AKG influye en la conversión de cetoácidos en aminoácidos en el intestino y mejora la síntesis de proteínas.
Experimentos con animales
En este experimento se utilizaron un total de tres cerdos; estos cerdos tenían un peso corporal de unos 20 kg. Los cerdos se dividieron en jaulas y se alimentaron con comida estándar durante 4-5 días para adaptarse a los nuevos dispositivos. A continuación, se implantó quirúrgicamente a los cerdos catéteres y cánulas intestinales y se dejó que se recuperaran de 3 a 7 días.
Los procedimientos quirúrgicos utilizados fueron los habitualmente utilizados en la técnica y conocidos por los expertos en la técnica.
Después de la operación, en este caso, se proporcionó un período de recuperación de 3 días, y los cerdos se alimentaron una vez al día (a las 10:00) con comida estándar (3% del peso corporal). Después del período de recuperación, se midió el nivel de aminoácidos en el plasma sanguíneo en condiciones de administración de Na-AKG (ver experimento (2)), administración de quitosano-AKG (experimento (3)) y sin administración de AKG (experimento (1) ; experimento de control), detalles adicionales que se enumeran a continuación.
Condiciones para la introducción de AKG.
Experimento 1).
Se infundieron cetoácidos o aminoácidos (Aminas) (volumen total 50 ml) por vía intraduodenal (ID) a una dosis * "equivalente a la comida de la mañana" durante 1 hora.
Se administraron 10 porciones por hora (dosis de 50 ml + 50 ml de solución salina).
Este experimento fue un experimento de control
(* "Equivalente de la comida de la mañana" significa que los animales recibieron aproximadamente la misma cantidad de aminoácidos que se encuentra normalmente en la comida correspondiente a las comidas de la mañana).
Se tomaron muestras de sangre (al nivel basal **, 0 h) y después de 1, 2, 4 horas.
(** La línea de base se define como la muestra en el momento 0 antes de la infusión de aminoácidos / cetoácidos).
(El procesamiento puede incluir usar 5 gotas de EDTA + trasilol, centrifugar y congelar el plasma a -20 ° C).
Experimento (2).
Se infundieron cetoácidos o aminoácidos (aminas) mezclados con Na-AKG (en un volumen total de 50 ml) por vía intraduodenal (id) a una dosis * "equivalente a la comida de la mañana" durante 1 hora (se administraron 10 porciones por 1 hora, Dosis de 50 ml, posiblemente con suero fisiológico).
Se recogieron muestras de sangre (5 ml de sangre completa para análisis de aminoácidos de arteria, portal, vena hepática) en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) con aprotinina para detener la coagulación y la actividad proteinasa.
Experimento (3).
Se infundieron cetoácidos o aminoácidos (aminas) con quitosano-AKG (en un volumen total de 50 ml) por vía intraduodenal (id) a una dosis * "equivalente a la comida de la mañana" durante 1 hora (se administraron 10 porciones por 1 hora, Dosis de 50 ml, posiblemente con suero fisiológico).
Se tomaron muestras de sangre (al inicio del estudio, 0 h) y después de 1, 2, 4 horas.
Se recogieron muestras de sangre (5 ml de sangre completa para análisis de aminoácidos de arteria, portal, vena hepática) en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) con aprotinina para detener la coagulación y la actividad proteinasa.
resultados
La Tabla 3 a continuación muestra los resultados de este estudio.
Yo soy sal de Na-AKG
II es la sal de quitosano-AKG
Incremento con el tiempo = (aminoácidos en el tiempo 0 - nivel de aminoácidos después de 1, 1,5 y 2,5 horas)
Diferentes letras minúsculas o mayúsculas dadas con los resultados describen la diferencia estadística en p<0,05.
Discusión y conclusiones generales para el ejemplo 3
Este ejemplo muestra que la sal de quitosano-AKG mejora la absorción de aminoácidos esenciales. Esta mejora es mayor que la conseguida con Na-AKG. Esta observación es importante y esencial para una mejor utilización de los aminoácidos de la dieta para mejorar la absorción de aminoácidos en el tejido intestinal alterado que se encuentra, por ejemplo, en pacientes diabéticos o ancianos.
EJEMPLOS DE ADITIVOS Y / O COMPONENTES ALIMENTARIOS (DIETÉTICOS)
Como agente activo se pueden usar AKG, sales mono y dimetálicas de AKG o quitosano-AKG.
La composición de la bebida (por 1000 litros):
La bebida se prepara utilizando un método estándar. Los ingredientes, a excepción del ácido cítrico, ácido ascórbico y dióxido de carbono, se mezclan en un recipiente adecuado equipado con un agitador mecánico. Luego agregue ácido cítrico y ácido ascórbico y mezcle bien durante 15-20 minutos. Se agrega el agua restante. La mezcla resultante se satura con dióxido de carbono y se vierte en recipientes adecuados.
Alimentos para mascotas
Composición del pienso:
La composición especificada se prepara mediante la simple mezcla de los componentes especificados de acuerdo con tecnologías tradicionales y se empaqueta en paquetes estándar que pesan 0.25, 0.5 y 1 kg.
AFIRMAR
1. Un método para mejorar la absorción de aminoácidos en un animal vertebrado, incluidos un mamífero y un ave, en el que se administran AKG (ácido alfa-cetoglutárico), sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o mezclas de los mismos para un vertebrado, incluidos un mamífero y un pájaro, en una cantidad y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado sobre la absorción de aminoácidos.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las sales mono y dimetálicas de AKG se seleccionan del grupo que consiste en CaAKG, Ca (AKG) 2 y NaAKG.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el vertebrado es un roedor, tal como un ratón, rata, cobaya o conejo; aves de corral como pavo, pollo, pollo u otros pollos de engorde; animales de granja como vacas, caballos, cerdos, cerdos u otros animales de granja que deambulan libremente; o una mascota como un perro o un gato.
4. El método de la reivindicación 1, en el que el vertebrado es un ser humano.
5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el aminoácido es cualquier aminoácido esencial.
6. El método de la reivindicación 5, en el que el aminoácido esencial es isoleucina, leucina, lisina y prolina.
7. Un método para reducir la absorción de glucosa plasmática en un animal vertebrado, incluidos un mamífero y un ave, en el que se administran AKG, sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o mezclas de las mismas a un vertebrado, incluido un mamífero. y un pájaro, en una cantidad y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado sobre la absorción de glucosa.
8. Un método para prevenir, inhibir o mejorar una afección con niveles altos de glucosa en plasma en un vertebrado, incluidos un mamífero y un ave, en el que se administran AKG, sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o mezclas de los mismos un vertebrado, incluyendo un mamífero y un pájaro en una cantidad y / o con una frecuencia suficiente para proporcionar el efecto deseado en relación con la condición especificada.
9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, en el que las sales mono y dimetálicas de AKG se seleccionan del grupo que consiste en CaAKG, Ca (AKG) 2 y NaAKG.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, donde el vertebrado es un roedor tal como un ratón, rata, cobaya o conejo; aves de corral como pavo, pollo, pollo u otros pollos de engorde; animales de granja como vacas, caballos, cerdos, cerdos u otros animales de granja que deambulan libremente; o una mascota como un perro o un gato.
11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, en el que el vertebrado es un ser humano.
12. El método de la reivindicación 8, en el que la condición de glucosa plasmática alta es diabetes mellitus tipo I o tipo II.
13. El uso de AKG, sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o mezclas de los mismos, en una cantidad terapéuticamente eficaz para la fabricación de una composición para prevenir, aliviar o tratar una afección con niveles elevados de glucosa en plasma.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que la condición de glucosa plasmática elevada es diabetes mellitus de tipo I o de tipo II.
15. El uso de AKG, sales mono y dimetálicas de AKG, quitosano-AKG o mezclas de los mismos en una cantidad terapéuticamente eficaz para la fabricación de una composición para mejorar la absorción, alterar la absorción, alterar la absorción y alterar la absorción de aminoácidos y / o péptidos.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 y 15, en el que la composición es una composición farmacéutica, opcionalmente con un vehículo y / o aditivos farmacéuticamente aceptables.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 y 15, en el que la composición es un complemento alimenticio o nutricional.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que el complemento alimenticio o nutricional es un complemento dietético y / o un componente alimenticio y / o de bebida sólido.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 y 15, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz es 0,01-0,2 g / kg de peso corporal por dosis diaria.
ácido α-cetoglutárico en, ácido α-cetoglutárico hialurónicoα-cetoglutárico (alfa cetoglutárico) ácido es uno de los dos derivados cetónicos del ácido glutárico. El nombre "ácido cetoglutárico" sin designaciones adicionales generalmente significa la forma alfa. El ácido β-cetoglutárico difiere solo en la posición del grupo funcional cetona y es mucho menos común.
Anión del ácido Α-cetoglutárico, α-cetoglutarato(también llamado oxoglutarato) es un importante compuesto biológico. Es un cetoácido que se forma durante la desaminación del glutamato. El alfa cetoglutarato es uno de los compuestos formados en el ciclo de Krebs.
- 1 Importancia biológica
- 1.1 ciclo de Krebs
- 1.2 Síntesis de aminoácidos
- 1.3 Transporte de amoniaco
- 2 notas
Importancia biológica
ciclo de Krebs
El α-cetoglutarato, un producto clave de Krebs, se forma como resultado de la descarboxilación del isocitrato y se convierte en succinil-CoA en el complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa. Las reacciones anapleróticas pueden reponer el ciclo en esta etapa sintetizando α-cetoglutarato por transaminación de glutamato, o por acción de glutamato deshidrogenasa sobre glutamato.
Síntesis de aminoácidos
La glutamina es sintetizada a partir del glutamato por la enzima glutamina sintetasa, que en la primera etapa forma glutamil fosfato utilizando ATP como donante de fosfato; la glutamina se forma como resultado de la sustitución nucleofílica de fosfato por catión de amonio en glutamilfosfato, los productos de reacción son glutamina y fosfato inorgánico.
Transporte de amoniaco
Otra función del ácido alfa-cetoglutárico es transportar el amoníaco liberado como resultado del catabolismo de aminoácidos.
El α-cetoglutarato es uno de los portadores más importantes de amoníaco en las vías metabólicas. Los grupos amino de los aminoácidos se unen al α-cetoglutarato en una reacción de transaminación y se transportan al hígado, ingresando al ciclo de la urea.
Notas (editar)
- 1 2 Bioquímica. Un curso corto con ejercicios y tareas / Ed. E. S. Severin y A. Ya. Nikolaeva. - M.: GEOTAR-MED, 2001 .-- 448 p., Ill.
- 1 2 3 4 Filippovich Yu. B. Fundamentos de bioquímica: libro de texto. para quím. y biol. especialista. ped. botas altas de piel e in-tov / Yu. B. Filippovich. - 4ª ed., Rev. y añadir. - M.: "Agar", 1999. - 512 p., Ill.
- Berezov T. T. Química biológica: Libro de texto / T. T. Berezov, B. F. Korovkin. - 3ª ed., Rev. y añadir. - M.: Medicina, 1998 .-- 704 p., Ill.
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