Farmakologia kliniczna według Goodmana i Gilmana - G. Gilman - Praktyczny przewodnik

„Farmakologia Kliniczna według Goodmana i Gilmana” – wiodący przewodnik po farmakologii, jedyny w swoim rodzaju, ponieważ obejmuje wszystkie dziedziny współczesnej farmakologii – od biologii molekularnej, genetyki, biochemii po fizjologię i dyscypliny kliniczne. Jest to podręcznik, w którym niezwykle jasno i zwięźle sformułowane są podstawy wszystkich wymienionych dyscyplin oraz monografia z odpowiednią ostrością prezentacji i cytowania, a także praktyczny poradnik odpowiedni do wykorzystania przy łóżku chorego oraz encyklopedia współczesności. farmakologia napisana przez czołowych naukowców, w tym kilku laureatów nagroda Nobla. Jednym z nich jest redaktor naczelny książki Alfred Goodman Gilman. „Farmakologia kliniczna według Goodmana i Gilmana” jest przedrukowywana co pięć lat, a każde wydanie jest radykalnie aktualizowane. Czytelnik otrzymuje nowoczesne koncepcje, które wyznaczają drogę rozwoju nauki na wiele lat. „Farmakologia kliniczna według Goodmana i Gilmana” – druga część dylogii, ...

„Farmakologia Kliniczna według Goodmana i Gilmana” – wiodący przewodnik po farmakologii, jedyny w swoim rodzaju, ponieważ obejmuje wszystkie dziedziny współczesnej farmakologii – od biologii molekularnej, genetyki, biochemii po fizjologię i dyscypliny kliniczne. Jest to podręcznik, w którym niezwykle jasno i zwięźle sformułowane są podstawy wszystkich wymienionych dyscyplin oraz monografia z odpowiednią ostrością prezentacji i cytowania, a także praktyczny poradnik nadający się do wykorzystania przy łóżku chorego oraz encyklopedia współczesnej farmakologii napisane przez czołowych naukowców, w tym kilku laureatów Nagrody Nobla. Jednym z nich jest redaktor naczelny książki Alfred Goodman Gilman. „Farmakologia kliniczna według Goodmana i Gilmana” jest przedrukowywana co pięć lat, a każde wydanie jest radykalnie aktualizowane. Czytelnik otrzymuje nowoczesne koncepcje, które wyznaczają drogę rozwoju nauki na wiele lat. „Farmakologia Kliniczna według Goodmana i Gilmana” to druga część dylogii, której pierwszą częścią są „Choroby wewnętrzne według Tinsleya R. Harrisona”.
Przeznaczony jest dla lekarzy wszystkich specjalności oraz studentów instytutów medycznych.

Hormony i ich antagoniści.

Witaminy.

Środki dermatologiczne.

Produkty okulistyczne.

Toksykologia.

Współczesna farmakologia to ogromna dziedzina wiedzy. Obejmuje fizjologię, biochemię, fizykę i chemię – bez nich nie da się zrozumieć mechanizmów działania leków, biologię molekularną i genetykę – bez nich nie można dziś wyobrazić sobie fizjologii i biochemii, wreszcie dyscyplin klinicznych.

Farmakologia jest ściśle powiązana z innymi, nielekowymi formami leczenia, ponieważ zadaniem lekarza nie jest działanie na konkretny receptor komórkowy, ale doprowadzenie pacjenta do wyzdrowienia za pomocą wszelkich dostępnych środków.

„Farmakologia Kliniczna według Goodmana i Gilmana” jest jedyną w swoim rodzaju książką, ponieważ wyczerpująco i organicznie obejmuje wszystkie te aspekty. Jest to podręcznik, który niezwykle jasno, a zarazem zwięźle określa podstawy wszystkich wymienionych dyscyplin, oraz monografia z odpowiednim rygorem prezentacji i cytowania, bogata bibliografia i krytyczna analiza współczesnych danych oraz praktyczna poradnik odpowiedni do stosowania przy łóżku pacjenta oraz encyklopedia współczesnej farmakologii, której artykuły są pisane przez czołowych naukowców, w tym kilku laureatów Nagrody Nobla. Jednym z nich jest redaktor naczelny książki Alfred Goodman Gilman.

W podsekcjach „ Odniesienie do historii„surowość i akademizm łączy się z fascynującą prezentacją barwnych epizodów z historii nauki, kultów, rytuałów – wszystkiego, co wiąże się ze stosowaniem substancji leczniczych.

Działy poświęcone mechanizmom działania leków prezentują współczesne teorie genetyczne, fizjologiczne i biochemiczne; Tak więc część książki poświęcona środkom wegetotropowym rozpoczyna się rozdziałem poświęconym fizjologii autonomicznego układu nerwowego, w którym omawiane są zarówno klasyczne poglądy na temat tego układu, jak i najnowsze osiągnięcia w tej dziedzinie. Za mechanizmami działania podążają farmakokinetyka i interakcje leków, które są najważniejszymi z praktycznego punktu widzenia informacjami, którym nie zawsze poświęca się należytą uwagę.

Wreszcie rozdziały dotyczące zagadnień praktycznych – wskazań do stosowania leków, ich dawek i schematów podawania, pisane są z oczekiwaniem bezpośredniego zastosowania praktycznego, rozdziały te opierają się przede wszystkim na danych z badań kontrolowanych, ale jednocześnie dają lekarzowi szerokość horyzontów niezbędna dla swobody działania.

Najbardziej subtelna i nowoczesna terapia nie osiągnie swojego celu, jeśli pacjent nie przestrzega zaleceń lekarskich, dlatego stale dyskutowane są środki mające na celu stworzenie dogodnego schematu przyjmowania leków.

Farmakologia to jedna z najdynamiczniej rozwijających się dziedzin medycyny.

Do czasu publikacji dużych monografii wiele prezentowanych w nich danych zaczyna się dezaktualizować, ale takie monografie są nadal potrzebne - nie każdy lekarz jest w stanie poruszać się w ogromnym strumieniu informacji publikowanych w oryginalnych artykułach i recenzjach. Aby zrekompensować to niedociągnięcie, Farmakologia Kliniczna jest przedrukowywana co pięć lat, a każde nowe wydanie jest radykalnie aktualizowane. Ta aktualizacja nie ogranicza się do wyliczania nowych faktów, ponieważ fakty szybko się dezaktualizują - czytelnik otrzymuje nowoczesne koncepcje, które wyznaczają drogę rozwoju nauki na wiele lat.

Wiele danych przedstawionych w książce, zwłaszcza z dziedziny biologii molekularnej i komórkowej, w momencie pisania tej książki nie prowadziło jeszcze do opracowania nowych leków, ale ich pojawienie się jest kwestią niedalekiej przyszłości, a lekarz, po przeczytaniu książki, będzie na to gotowy. „Farmakologia Kliniczna według Goodmana i Gilmana” to druga część dylogii najpopularniejszej wśród zachodnich lekarzy, a pierwsza to „Choroby wewnętrzne według Tinsleya R. Harrisona”.

Publikując książkę, wydawnictwo Praktika zamyka cykl prac nad tą dylogią, dostarczając czytelnikowi pełnego opisu podstaw współczesnej medycyny.

Hormony i środki przeciwhormonalne. Hormony przysadki i podwzgórza. Hormony tarczycy i leki przeciwtarczycowe. Estrogeny i progestageny. Androgeny. Hormon adrenokortykotropowy, glikokortykoidy i ich antagoniści. Insulina i inne hormony trzustki. Doustne środki hipoglikemizujące. Czynniki wpływające na metabolizm wapnia i metabolizm tkanki kostnej
witaminy. Witaminy rozpuszczalne w wodzie. Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach
Produkty dermatologiczne
Produkty okulistyczne
Toksykologia kliniczna. Zatrucie metalami ciężkimi. Inne zatrucia

„Farmakologia Kliniczna według Goodmana i Gilmana” „jest wiodącym przewodnikiem po farmakologii, jedynym w swoim rodzaju, ponieważ obejmuje wszystkie obszary współczesnej farmakologii – od biologii molekularnej, genetyki, biochemii po fizjologię i dyscypliny kliniczne. podręcznik, w którym jest niezwykle jasny i zwięzły zarysowane podstawy wszystkich tych dyscyplin, a także monografia z odpowiednim rygorem prezentacji i cytowania, a także praktyczny przewodnik odpowiedni do wykorzystania przy łóżku pacjenta oraz encyklopedia współczesnej farmakologii napisana przez prowadzącego naukowców, w tym kilku laureatów Nagrody Nobla. Jednym z nich jest redaktor naczelny książki Alfred Goodman Gilman. „Farmakologia kliniczna" jest przedrukowywana co pięć lat, a każde wydanie jest radykalnie aktualizowane. Czytelnikowi proponuje się nowoczesne koncepcje, które drogi rozwoju nauki na wiele lat. „Farmakologia Kliniczna” to druga część dylogii, której pierwszą częścią są „Wewnętrzne b wspiąć się na Tinsley R. Harrison „”. Przeznaczony jest dla lekarzy wszystkich specjalności oraz studentów instytutów medycznych. ISBN (rosyjski) - 5-89816-063-9 (tom 2), 5-89816-069-8 (wydanie) ISBN (eng.) -0-07-135469-7 Ten tom zawiera: PRZECIWZAPALNE I PRZECIWZAPALNE LEKI ALERGICZNE WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD WYKONAWCZY I SERCOWO-NACZYNIOWY LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD POKARMOWY

Plik zostanie wysłany na wybrany adres e-mail. Zanim go otrzymasz, może minąć do 1-5 minut.

Plik zostanie wysłany na Twoje konto Kindle. Zanim go otrzymasz, może minąć do 1-5 minut.
Pamiętaj, że musisz dodać nasz adres e-mail [e-mail chroniony] na zatwierdzone adresy e-mail. Czytaj więcej.

Możesz napisać recenzję książki i podzielić się swoimi doświadczeniami. Inni czytelnicy zawsze będą zainteresowani Twoją opinią na temat książek, które „przeczytałeś”. Niezależnie od tego, czy podobała Ci się książka, czy nie, jeśli przedstawisz swoje szczere i szczegółowe przemyślenia, ludzie znajdą nowe książki, które są dla nich odpowiednie.

D GOODMAN I GILMAN „ARMAKOLOGICZNA PODSTAWA RA D CS Redakcja dziesiątego wydania Joel G. Hardman, Ph.D. Profesor farmakologii, Emeritus Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Lee E. Limbird, Ph.D. Profesor farmakologii Associate Vice Vice Kanclerz ds. Badań Centrum Medyczne Uniwersytetu Vanderbilt Nashville, Tennessee Consulting Redaktor dr n. med. Alfred Goodman Gilman (z wyróżnieniem; Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair in Molecular Neuropharmacology Regental Professor i przewodniczący Wydziału Farmakologii Uniwersytetu w Texas Southwestern Medical Center Dallas, Teksas McGraw-Hill Medical Publishing Division Nowy Jork Chicago San Francisco Lizbona Londyn Madryt Meksyk Mediolan Nowe Delhi San Juan Seul Singapur Sydney Toronto u EC KAYA ARMAKOLOSHA Goodman i Gilman Księga druga Pod redakcją A. G Redaktorzy Gilmana J Hardman i L. Limberd Tłumaczenie z języka angielskiego pod redakcją generalną kandydata Nauki medyczne NN Alipova Redaktorzy tłumaczeń: TV Meleshenko, kandydatka nauk biologicznych DS Benevolensky, praktyka EM Makarenko Moskwa 2006 LBC 52.8 K 49 Medycyna jest szybko odnawiającą się nauką. Badania trwają, doświadczenie kliniczne rośnie, pojawiają się nowe leki i terapie. Autorzy i redaktor dołożyli wszelkich starań, aby zamieścić w książce najbardziej aktualne i wyczerpujące informacje. Jednak ze względu na to, że nikt nie jest odporny na błędy, a medycyna stale się rozwija, ani autorzy, ani redaktor, ani inne osoby, które pracowały nad książką, nie mogą zagwarantować jej absolutnej nieskazitelności i nie ponoszą odpowiedzialności za ewentualne błędy lub zaniechań, a także za skutki wykorzystania informacji podanych w książce. Zachęcamy czytelników do korzystania z innych źródeł informacji oprócz tej książki. Przepisując leki, zwłaszcza nowe lub rzadko używane, należy uważnie zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. Redaktorzy są wdzięczni dr. med. dr Zh.Ju.Alyabiev n. mgr A. Slinkina, dr hab. n. E. R. Timofiejew i N. A. Fiodorow za pomoc w przygotowaniu książki. Konsultant doktorancki U. S. Abdurakhmanov Redaktor techniczny D. V. Prishchepa Artists E. R. Gor, O. L. Lozovskaya Proofreaders N. N. Yudina, Yu. 119048, Moskwa, skrytka pocztowa 421. Tel.: 101-22-04, 203-97-62. Podpisano do publikacji 11.01.2006. Format 84x108/16. Nakład 10 000 egzemplarzy. Nr zamówienia 1658. Wydrukowano w drukarni Novosti 105005, Moskwa, ul. Ks. Engels, d. 46 Seria „Klasyki współczesnej medycyny” nr 5 Farmakologia kliniczna wg Goodmana i Gilmana. Pod redakcją generalną A.G. Gilmana, redaktorzy J. Hardman i L. Limberd. W czterech tomach. Za. z angielskiego. - M.. Praktyka, 2006. - 336 s. K 49 „Farmakologia Kliniczna według Goodmana i Gilmana” - wiodący przewodnik po farmakologii, jedyny w swoim rodzaju, ponieważ obejmuje wszystkie dziedziny współczesnej farmakologii - od biologii molekularnej, genetyki, biochemii po fizjologię i dyscypliny kliniczne. Jest to podręcznik, w którym niezwykle jasno i zwięźle sformułowane są podstawy wszystkich wymienionych dyscyplin oraz monografia z odpowiednią ostrością prezentacji i cytowania, a także praktyczny poradnik nadający się do wykorzystania przy łóżku chorego oraz encyklopedia współczesnej farmakologii napisane przez czołowych naukowców, w tym kilku laureatów Nagrody Nobla. Jednym z nich jest redaktor naczelny książki Alfred Goodman Gilman. „Farmakologia Kliniczna” jest przedrukowywana co pięć lat, a każde wydanie jest radykalnie aktualizowane. Czytelnik otrzymuje nowoczesne koncepcje, które wyznaczają drogę rozwoju nauki na wiele lat. „Farmakologia kliniczna” to druga część dylogii, której pierwszą częścią są „Choroby wewnętrzne Tinsleya R. Harrisona”. Przeznaczony jest dla lekarzy wszystkich specjalności oraz studentów instytutów medycznych. © 2001 przez The McGraw-Hill Companies, Inc. © Tłumaczenie na język rosyjski i design, Praktika Publishing House, 2006 ISBN (rosyjski) - 5-89816-063-9 (tom 2), 5-89816-069-8 (wydanie) TSRN *89816061 9 ISBN (angielski) .)- 0-07-135469-7 9 785898 160630 > SPIS TREŚCI Skróty i jednostki miary VII Autorzy i tłumacze IX Przedmowa XII Przedmowa do pierwszego wydania XIII Część IV LEKI PRZECIWZAPALNE I ANTYALERGICZNE Wstęp 502 2 5 502 26 Eikozanoidy i aktywacja płytek krwi czynnik 519 27 Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki stosowane w dnie moczanowej 533 28 Leki stosowane w astmie oskrzelowej 566 Leki działające na układ renina-angiotensyna 622 32 Leki przeciwdławicowe 649 33 Leki hipotensyjne 671 34 Leki stosowane w niewydolności serca 694 35 Leki przeciwarytmiczne tva 718 36 Leki obniżające poziom lipidów 749 Część VI USSAD WPŁYWAJĄCE NA SISCHMA POKARMOWEGO 37 Leki stosowane w nadkwaśności treści żołądkowej, refluksowym zapaleniu przełyku i chorobie wrzodowej 777 3 8 Leki prokinetyczne i przeciwwymiotne. Środki stosowane w zespole jelita drażliwego 787 39 Środki przeciwbiegunkowe i przeczyszczające. Środki stosowane w przewlekłej zapalnej chorobie jelit. Enzymy trzustkowe 582 i kwasy żółciowe 798 607 Indeks U-1 SKRÓTY I JEDNOSTKI MIARY Skróty A AB BP ADH ADP ACTH Ala AlAT AMP ACE Apr AsAT Asn Asp ATP AChE APTT BCNS Val IV -6-PD GABA GDP Gis G-CSF Gli Gln Glu Reduktaza HMG-CoA GM-CSF GMP GTP DAG dwa DDT DZLA DNA DOPA dTMP GIT IHD IVL IL Ile IMP IF3 IGF cDNA CoA COMT CT CPK LH ldg adenozyna Leu przedsionkowo-komorowy Lys hormon antydiuretyczny HDL LDL Adrenotropina LDL VLDL LPD adenozyna adenozyna LFK enzym konwertujący angiotensynę MAO MAK asparaginian argininy MBC kwas asparaginowy Met ICD adenozyna M-CSF acetylocholinesteraza aktywowana częściowa tromboplastyno-MHO czas wycia pałeczka Calmette-Guerin MOD walina IPC dożylny mRNA niedokrwienny niedokrwienny immunologiczny wirus jelitowy NA MRISH Światowa organizacja opieka zdrowotna NADP potencjał postsynaptyczny pobudzający NLPZ cial guanozyna OPN dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa OPSS kwas γ-aminomasłowy guanozynodifosforan O CK histydyna PV czynnik stymulujący kolonie granulocytów s/c Pro glicyna PTH glutamina PFC kwas glutaminowy - czynnik serologiczny kolumna - rRNA monofosforan guanozyny GFR trifosforan guanozyny CSF 1,2-diacyloglicerol ESR rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe GH dichlorodifenylotrichloroetan T ciśnienie zaklinowania tętnicy płucnej THPA kwas deoksyrybonukleinowy tyr dioksyfenyloalanina 4,5-trifosforan U insulinopodobny czynnik wzrostu UDP komplementarne DNA IGUS koenzym A UMP katecholo-O-metylotransferaza UTP tomografia komputerowa UV-A krem fosfokinazy cynowej hormon luteinizujący dehydrogenaza mleczanowa leucyna lizyna lipoproteiny o wysokiej gęstości lipoproteiny o niskiej gęstości lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości lipoproteiny o średniej gęstości dietyloamid kwasu lizergowego (LSD) terapia ruchowa minimalne stężenie pęcherzykowe oksydaza monoaminowa minimalne stężenie bakteriobójcze metionina Międzynarodowa klasyfikacja chorób inhibitor międzynarodowej kolonii makrofagów minimalny czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów Stężenie informacyjne RNA (messenger RNA) rezonans magnetyczny hormon stymulujący melanocyty dinukleotyd nikotynamidoadeninowy dinukleotyd nikotynamidoadeninowy fosforan niesteroidowe leki przeciwzapalne ostra niewydolność nerek całkowity opór naczyniowy obwodowy objętość krwi krążącej czas protrombinowy podskórny parathormon prolina obszar pod krzywą farmakokinetyczną oddechowa zespół cierpienia dorosłych test radioimmunologiczny kwas rybonukleinowy seria rybosomalnego RNA szybkość filtracji kłębuszkowej płynu mózgowo-rdzeniowego zespół szybkości sedymentacji erytrocytów p niezależna dyscyplina . Tak wysoka pochwała książki wynika nie z systematycznego przedstawiania poszczególnych faktów, ale z próby uogólnienia wiedzy farmakologicznej i zastosowania pojęć naukowych w praktyce klinicznej. Pierwotni autorzy Farmakologii Klinicznej, Louis S. Goodman i Alfred Gilman, byli wybitnymi naukowcami, błyskotliwymi edukatorami i mądrymi mentorami, jednak wielu uważa tę książkę za swoje największe osiągnięcie. Za słusznością tej opinii przemawia również sam fakt, że Farmakologia Kliniczna doczekała się już 10 wydań. Wydanie siódme A985) dedykowane było Alfredowi Gilmanowi, który zmarł na krótko przed opublikowaniem książki. Ósme wydanie A990) dedykowane było Louisowi Goodmanowi, który do tego czasu przestał pracować jako główny redaktor książki. Louis Goodman zmarł w listopadzie 2000 roku. Na zawsze zapamiętamy jego genialny umysł, najwyższą erudycję, ostry humor, nienaganny gust oraz umiejętność zniewalania i przewodzenia. Po raz kolejny dedykujemy to nowe wydanie Farmakologii Klinicznej Louisowi Goodmanowi i Alfredowi Gilmanowi, z wdzięcznością za ich mądre wskazówki i mając nadzieję, że cele wyznaczone dla pierwszego wydania książki zostaną osiągnięte w tym i kolejnych wydaniach. Jeśli następcy tych dwóch wybitnych naukowców trzymają się fundamentów, które położyli, Farmakologia Kliniczna Goodmana i Gilmana zawsze będzie nieocenionym przewodnikiem dla klinicystów i badaczy. 5 czerwca 2001 r. A.G. Gilman, J.G. Hardman, L.E. Limberd XII PRZEDMOWA DO PIERWSZEGO WYDANIA Pisząc tę ​​książkę, postawiliśmy sobie trzy cele: połączenie danych farmakologicznych z danymi z nauk pokrewnych, przegląd mechanizmów działania i klinicznego wykorzystania leków w świetle najnowszych osiągnięć naukowych, ze szczególnym uwzględnieniem zastosowania zasad farmakodynamiki w farmakoterapii. Chociaż farmakologia jest całkowicie niezależną nauką medyczną, wiele zapożycza z innych dyscyplin teoretycznych i klinicznych, a z kolei hojnie dzieli się z nimi swoimi osiągnięciami. Dlatego tak ważne jest przedstawienie danych farmakologicznych właściwych w wytycznych farmakologicznych w świetle osiągnięć innych nauk medycznych. Co więcej, we współczesnych podręcznikach farmakologii ważne jest nie tylko opisywanie nowych leków, ale także ciągłe przeglądanie mechanizmów działania i klinicznego zastosowania już znanych leków pod kątem najnowszych danych naukowych. Czasami wymaga to porzucenia szeroko rozpowszechnionych, ale przestarzałych pomysłów. Wreszcie, jak widać z tytułu książki, główny nacisk kładzie się w niej na kliniczne aspekty farmakologii. Rzeczywiście, dla studenta medycyny ważne jest zrozumienie mechanizmów działania leków w zakresie leczenia i zapobiegania chorobom; same dane farmakologiczne są dla niego bez znaczenia, jeśli nie potrafi ich zastosować w praktyce. Ta książka jest również napisana dla lekarzy i dostarcza im informacji o najnowszych postępach w terapii lekowej. Kilka słów należy o zasadach doboru cytowanej literatury. Próba podania źródeł wszystkich zawartych w książce faktów byłaby absurdalna i po prostu niemożliwa. Dlatego preferowaliśmy recenzje, artykuły o nowych lekach, a także źródła podstawowe dotyczące najbardziej kontrowersyjnych kwestii. W większości przypadków cytowane są najnowsze artykuły, w większości napisane w języku angielskim. Jesteśmy głęboko wdzięczni wielu naszym kolegom z Yale Medical School za ich hojną pomoc i krytyka . Szczególne podziękowania kierujemy do profesora Henry'ego Graya Barbera, którego rady i stałe wsparcie były naprawdę nieocenione. Nowa przystań, szt. Connecticut, 20 listopada 1940 Louis S. Goodman, Alfred Gilman XIII CZĘŚĆ IV LEKI PRZECIWZAPALNE I ANTYALERGICZNE J. Morrow, J. Roberts II reakcja organizmu na uszkodzenie tkanek. Zastanowimy się również nad lekami, które hamują produkcję tych substancji lub blokują ich działanie. W rozdz. 25 omawia histaminę i bradykininę. Inny mediator stanu zapalnego, serotonina E-hydroksytryptamina) jest opisany w Rozdz. 11. W rozdz. 26. Rozdz. 27 poświęcony jest NLPZ, w tym selektywnie hamującym indukowalną cyklooksygenazę (cyklooksygenazę-2); działanie tych leków opiera się na blokadzie syntezy prostaglandyn i tromboksanów. W rozdz. 28 opisuje leczenie astmy oskrzelowej, w tym nowe zasady, które pojawiły się wraz z uświadomieniem sobie jej zapalnego charakteru. W tej części omówiono substancje, które normalnie występują w organizmie lub mogą być w nim syntetyzowane. Wszystkie z nich biorą udział w regulacji humoralnej, ale nie można ich przypisać ani hormonom, ani neuroprzekaźnikom. Z reguły szybko ulegają zniszczeniu i działają parakrynnie, dlatego często nazywane są hormonami lokalnymi. W przeciwieństwie do prawdziwych hormonów, które są transportowane do komórek docelowych przez krążenie ogólnoustrojowe, substancje te często nie przedostają się do krwi, na przykład działają w ognisku zapalnym. Z tych powodów termin autakoid, wywodzący się z greckich słów autos (ja) i akos (medycyna), wydaje się trafny. Przydział autakoidów do odrębnej grupy jest dyskusyjny z wielu powodów. Po pierwsze, nie zawierał wielu peptydów wytwarzanych przez wyspecjalizowane komórki niektórych gruczołów dokrewnych i gruczołów zewnątrzwydzielniczych przewodu pokarmowego, które działają głównie na okoliczne komórki. Nazywa się je zwykle hormonami parakrynnymi; należą do nich w szczególności somatostatyna. Histamina pełni również ważne funkcje parakrynne, regulując wydzielanie kwasu solnego w żołądku (rozdział 37). Po drugie, wiele autakoidów działa nie tylko parakrynnie, ale także jest przenoszonych do niektórych komórek docelowych poprzez krążenie ogólnoustrojowe, co oznacza, że ​​można je nazwać hormonami. Po trzecie, w tej grupie nie było wielu cytokin, które odgrywają ważną rolę w odporności humoralnej i komórkowej. Są także mediatorami stanu zapalnego i biorą udział w lokalnej regulacji humoralnej. Ch. 53. Jednak bez względu na to, jak nazwiemy autakoidy i podobne substancje, ważne jest, aby uczestniczyły one w procesach fizjologicznych i patologicznych, co oznacza, że ​​istnieją przesłanki do stworzenia leków, które rozmnażają się, tłumią ich działanie lub wpływają na ich syntezę i metabolizm. 25 N. Brown, J. Roberts II HISTAMINA, KININA I LEKI TŁUMIĄCE ICH DZIAŁANIE W tym rozdziale omówiono rolę histaminy w stanach normalnych i patologicznych oraz zastosowanie blokerów NG (blokerów receptorów histaminowych NG). H2-blokery, stosowane głównie w leczeniu choroby wrzodowej i zapobieganiu jej nawrotom, zostały szczegółowo opisane w rozdz. 37. Pokrótce omówimy funkcje receptorów H3 i omówimy niedawno opracowane blokery H3 i stymulanty H3; żaden z nich nie został jeszcze zatwierdzony przez FDA do użytku klinicznego. Druga część rozdziału poświęcona jest fizjologii i patofizjologii innych mediatorów stanu zapalnego – kinin. Do tej pory zidentyfikowano dwa typy receptorów kinin, nazwane Bj i B2, i stworzono ich selektywne blokery, na co również zostanie zwrócona uwaga. Inny mediator stanu zapalnego, serotonina E-hydroksytryptamina) omówiono w rozdz. 11. Histamina Tło historyczne. Badania histaminy histaminy (p-aminoetyloimidazol) i acetylocholiny są zaskakująco podobne. Chemicy, którzy zsyntetyzowali te substancje, nie byli świadomi ich biologicznego znaczenia. Początkowo obie substancje uważano jedynie za aktywne składniki wyciągu ze sporyszu, powodujące skurcze macicy. Później wyizolowano je z tego ekstraktu i wykazano, że zarówno histamina, jak i acetylocholina powstają w sporyszu w wyniku działania bakterii. Badając właściwości histaminy, Dale i Laidlaw (Dale i Laidlaw, 1910, 1911) odkryli, że stymuluje ona skurcz wielu mięśni gładkich i jednocześnie ma silne działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Zwrócili uwagę na fakt, że u uczulonych zwierząt zaraz po podaniu normalnie obojętnego białka pojawiły się objawy przypominające zatrucie histaminą. Dane te znalazły wytłumaczenie wiele lat później, kiedy odkryto, że histamina jest zawarta w organizmie i jest uwalniana podczas reakcji alergicznych typu natychmiastowego i uszkodzenia tkanek. Dopiero w 1927 r. Best i in. (Best, 1927) wyizolował histaminę z bardzo świeżych próbek płuc i wątroby i tym samym udowodnił, że jest ona naturalnym składnikiem organizmu. Wkrótce okazało się, że jest ona zawarta w wielu innych tkankach, stąd jej nazwa – histamina (z greckiego histos – tkanka). Tymczasem Lewis i in. zgromadził wiele danych, że substancja o takich samych właściwościach jak histamina („substancja H”) jest uwalniana z komórek skóry podczas uszkodzenia, w tym podczas reakcji antygen-przeciwciało (Lewis, 1927). Do tego czasu potwierdzono obecność histaminy w organizmie metody chemiczne, i nie było już trudno udowodnić, że „substancja H” odkryta przez Lewisa była histaminą. Dziś dobrze wiadomo, że histamina bierze udział w natychmiastowych reakcjach alergicznych i reguluje wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Niedawno wykazano, że reguluje uwalnianie mediatorów w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym system nerwowy . Potwierdzono również stare przypuszczenia, że ​​w działaniu histaminy pośredniczą różne receptory; oczywiste jest, że istnieją co najmniej trzy typy – H (Ash i Schild, 1966), H2 (Black i in., 1972) oraz H3 (Arrangetal., 1983). Pierwsze leki o działaniu przeciwhistaminowym (np. mepiramina), stworzone w latach 40., selektywnie blokowały receptory H]. Na początku lat 70. Pojawiły się H2-blokery i ponownie wzrosło zainteresowanie biologów i lekarzy histaminą (rozdz. 37). Wtedy odkryto, że receptory H3 znajdują się na presynaptycznych zakończeniach neuronów histaminergicznych i dostarczają ujemnego sprzężenia zwrotnego, hamując syntezę i wydzielanie samej histaminy. Znaczenie tych receptorów w neuronach histaminergicznych in vivo zostało lepiej zrozumiane wraz z rozwojem stymulatorów H3 i blokerów H3; żaden z nich nie jest obecnie używany w klinice. W ciągu ostatnich 15 lat pojawiły się H-blokery drugiej generacji, które nie mają działania uspokajającego i od razu znalazły szerokie zastosowanie kliniczne. Histamina i kininy 503 Właściwości chemiczne. Histamina jest hydrofilową cząsteczką, która składa się z pierścienia imidazolowego i grupy aminowej połączonych dwiema grupami metylenowymi. Aktywną formą stymulatora wszystkich receptorów histaminowych jest monokationowy tautomer z atomem wodoru w pozycji N-1 (naładowana forma cząsteczki pokazana na ryc. 25.1), ale oddziaływanie z receptorami H2 i H2 ma swoją własną charakterystykę (Ganelina , w Ganellin i Parsons, 1982). Każdy z trzech typów receptorów jest aktywowany przez inny analog histaminy (ryc. 25.1). Zatem 2-metylohistamina wiąże się głównie z receptorami Hj, 4E)-metylohistamina wiąże się z receptorami H2 (Black i wsp., 1972), a chiralny analog histaminy o ograniczonej ruchliwości konformacyjnej (K)-a-metylohistamina wiąże się z receptorami H3 (Arrang i in., 1987). Metabolizm histaminy Zawartość w tkankach. Histamina jest obecna w organizmie większości zwierząt i wchodzi w skład wielu trucizn zwierzęcych, bakterii i roślin. Prawie wszystkie tkanki ssaków zawierają histaminę w różnych stężeniach, od 1 µg/g lub mniej do 100 µg/g lub więcej. Tak więc u ludzi w płynie mózgowo-rdzeniowym jest dużo histaminy, a bardzo mało w osoczu i płynie pozakomórkowym. W prawie wszystkich tkankach mastocyty służą jako główny magazyn histaminy (patrz poniżej); jego stężenie jest szczególnie wysokie w tkankach bogatych w te komórki: skórze, błonie śluzowej oskrzeli i jelitach. W niektórych tkankach histamina jest szybko syntetyzowana, ale niszczona niemal natychmiast, a jej poziom może być niski. Synteza i akumulacja. W ilościach, które są zwykle dostarczane z pożywieniem lub syntetyzowane w przewodzie pokarmowym przez bakterie histamina CH2CH2NH2 Li-stymulatory histaminy „CH2CH2NH2 CH3 2-metylohistamina H2-stymulanty CH3ss CH2CH2NH2 4E)-metylohistamina CH2CH2NH2 2-pirydyloetyloaminaCH2CHС-S / HN Dimaprit ^CH2CH2NH2 2-tiazoliloetyloamina CH3 CH2SCH2CH2HNCNHCH2CH2CH2 Impromidyna Stymulatory H3 R-cx-metylohistamina Rysunek 25.1 Struktura histaminy i niektórych stymulantów H,-, H2 i H3 504 Rozdział 25 jest szybko metabolizowany i wydalany z moczem u ssaków histamina powstaje za pomocą dekarboksylazy histydynowej.Głównym magazynem histaminy w większości tkanek są komórki tuczne, a we krwi - bazofile; tutaj powstaje i osadza się w ziarnistościach wydzielniczych.Przy pH w ziarnistościach około 5,5 histamina cząsteczki mają ładunek dodatni i wiążą ujemnie naładowane grupy kwasowe wchodzące w skład innych składników ziarnistości wydzielniczych, głównie proteaz, siarczanów heparyny i chondroityny (Serafin i Austen, 1987). Szybkość syntezy histaminy w ziarnistościach jest niska, więc gdy tkanka bogata w komórki tuczne jest wyczerpana zapasami histaminy, ich uzupełnienie może zająć kilka tygodni. Histamina może być również syntetyzowana w komórkach naskórka, błony śluzowej żołądka, neuronach OUN i szybko odnawiających się populacjach komórek. W komórkach tych tempo jej metabolizmu jest wysokie (histamina prawie nie odkłada się i jest stale uwalniana), dlatego wnoszą znaczący wkład w codzienne wydalanie histaminy i jej metabolitów z moczem. Ponieważ dekarboksylaza histydynowa jest enzymem indukowalnym, synteza histaminy zależy od różnych czynników fizjologicznych i patologicznych. katabolizm. U ludzi istnieją dwa główne sposoby katabolizmu histaminy (ryc. 25.2). Najważniejsza jest metylacja pierścienia imidazolowego pod wpływem zawartej w wielu tkankach histamino-N-metylotransferazy z wytworzeniem N-metylohistaminy. Następnie większość z nich pod wpływem MAO jest przekształcana w kwas N-metyloimidazolooctowy; reakcja jest tłumiona przez inhibitory MAO (rozdział 19). Drugi sposób to deaminacja oksydacyjna, katalizowana przez niespecyficzny enzym oksydazę diaminową (histaminazę), w wyniku której powstaje kwas imidazolooctowy, a następnie jego rybozyd. Te metabolity są prawie nieaktywne i są wydalane z moczem. Ważne jest, aby stężenie N-metylohistaminy w moczu bardziej wiarygodnie wskazywało na produkcję histaminy w organizmie, a nie na stężenie samej histaminy. Faktem jest, że poziom tego ostatniego może wzrosnąć, jeśli w układzie moczowo-płciowym znajdują się bakterie, które mogą dekarboksylować histydynę. Ponadto wydaje się, że metabolizm histaminy jest osłabiony w mastocytozie (Roberts i Oates, 1991). I w tym przypadku poziom jego metabolitów jest bardziej czułym wskaźnikiem (Ke-yzeretal., 1983). Histamina Histamina-M-metylotransferaza, CH2CH2NH2 I N-metylohistamina MAO CH2COOH CH2CH2NH2 Diaminoksydaza H CH2soon Kwas imidazolooctowy Rybozylotransferaza yC NN H CH2COOH Kwas N-metyloimidazolooctowy Kwas rybozy-N^Imidazolooctowy 25 Metabolizm histaminy (patrz tekst). Fizjologia i patofizjologia histaminy Rola histaminy w organizmie jest niezwykle istotna. Jest zawarty w ziarnistościach komórek tucznych i jest uwalniany, gdy antygen wchodzi w interakcję z IgE znajdującym się na powierzchni tych komórek, odgrywając wiodącą rolę w reakcjach alergicznych typu natychmiastowego. Wiele objawów alergii jest związanych z działaniem histaminy na mięśnie gładkie oskrzeli i naczyń krwionośnych. Szereg leków bezpośrednio stymuluje degranulację komórek tucznych, co wyjaśnia niektóre skutki uboczne ich stosowania. Histamina jest głównym regulatorem wydzielania kwasu solnego w żołądku, a ostatnio odkryto, że reguluje ona uwalnianie mediatorów w układzie nerwowym. Reakcje alergiczne. Głównymi komórkami docelowymi w natychmiastowych reakcjach alergicznych są komórki tuczne i bazofile (Galli, 1993; Schwartz, 1994). Po kontakcie z antygenem powstaje IgE, które za pomocą receptorów Fc o wysokim powinowactwie (FceRI) przyczepia się do powierzchni komórek tucznych i bazofilów. Każdy taki receptor składa się z jednego łańcucha a, jednego p i dwóch y; ich struktura molekularna jest znana (Ravetch i Kinet, 1991). Po wielokrotnym kontakcie antygen wiąże się z cząsteczkami IgE, a wewnątrzkomórkowa sygnalizacja jest wyzwalana przez receptory IgE Fc w uwrażliwionych komórkach. W chorobach atopowych IgE powstaje z reguły na alergeny w powietrzu. Atopia opiera się na predyspozycjach dziedzicznych (Cookson i in., 1992; Shirakawa i in., 1994). Niewykluczone, że za jego rozwój odpowiada gen kodujący łańcuch p receptora IgE Fc, dlatego szczególnie interesujące są badania mechanizmów wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału w komórkach tucznych i bazofilach. Antygen wiąże się z IgE, kinazy tyrozynowe Lyn (część rodziny kinaz Src) i Syk są aktywowane, po czym różne białka są fosforylowane; wszystko to zachodzi w ciągu 5-15 s po kontakcie z antygenem (Scharenberg i Kinet w Symposium, 1994). Spośród ufosforylowanych białek najważniejsze są podjednostki p i y receptora IgE Fc oraz fosfolipazy Cyl i Cy2. Pod wpływem fosfolipaz z fosfolipidów powstaje IP3, co powoduje uwalnianie Ca2+ z wewnątrzkomórkowych magazynów, zwiększając jego stężenie w cytoplazmie (rozdział 2). W rezultacie zawartość ziarnistości wydzielniczych jest uwalniana przez egzocytozę. Generalnie degranulacja komórek tucznych i bazofilów przebiega tak samo jak sekrecja w różnych gruczołach dokrewnych i zewnątrzwydzielniczych: bodziec zewnętrzny powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+, co powoduje egzocytozę. Mechanizm, za pomocą którego wzrost stężenia Ca2+ prowadzi do fuzji ziarnistości z błoną komórkową nie jest do końca poznany, ale może być związany z aktywacją kinaz białkowych zależnych od Ca2+-kalmoduliny i kinazy białkowej C. Stymulacja IgE Receptory Fc, oprócz aktywacji fosfolipazy C, prowadzą również do aktywacji fosfolipazy A2, powodując powstanie szeregu mediatorów stanu zapalnego, w tym czynnika aktywującego płytki oraz metabolitów kwasu arachidonowego. Jeden z nich - leukotrien D4 - powoduje wyraźny skurcz oskrzeli (rozdz. 26.28). Niektóre reakcje alergiczne wytwarzają kininy (patrz poniżej). W ten sposób z komórek tucznych uwalniana jest nie tylko histamina, ale także inne mediatory stanu zapalnego, z których każdy przyczynia się do rozwoju typowych objawów alergii: skurczu oskrzeli, niedociśnienia tętniczego, zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych, obrzęku (patrz niżej). Wpływ leku na degranulację komórek tucznych. W reakcjach alergicznych uwalnianych jest wiele mediatorów stanu zapalnego, więc leki blokujące działanie tylko jednego z nich są nieskuteczne. Wiele wysiłków skierowano na wyjaśnienie mechanizmów regulacyjnych degranulacji komórek tucznych i bazofilów. Komórki te rzeczywiście mają receptory zdolne do wzmacniania lub tłumienia uwalniania mediatorów zapalnych spowodowanego oddziaływaniem antygenu z IgE poprzez odpowiednie wewnątrzkomórkowe układy przekazywania sygnału. Leki działające na receptory M-cholinergiczne lub receptory a-adrenergiczne zwiększają uwalnianie mediatorów stanu zapalnego, ale efekt ten ma niewielkie znaczenie kliniczne. Adrenalina (w małych dawkach) i inne leki działające na receptory P2-adrenergiczne skutecznie hamują degranulację (cAMP służy jako drugi środek pośredniczący). Jednak działanie stymulantów C-adrenergicznych w chorobach alergicznych (np. astmie oskrzelowej) wynika głównie z rozluźnienia mięśni gładkich oskrzeli (rozdz. 10, 28). Cromolyn hamuje degranulację komórek tucznych i innych komórek w płucach (rozdz. 28). Stymulatory uwalniania histaminy: leki, peptydy, reklamy i inne substancje. Wiele substancji, w tym leki, bezpośrednio uwalnia histaminę z komórek tucznych bez uprzedniego uczulenia. Dzieje się tak często przy wprowadzaniu/wprowadzaniu pewnych substancji, zwłaszcza zasad organicznych: amidów, amidyn, czwartorzędowych soli amoniowych, piperydyn, alkaloidów i antybiotyków, pochodnych pirydyny. Tubokuraryna, chlorek suksametonium, morfina, środki nieprzepuszczające promieniowania i niektóre substytuty krwi na bazie dekstranu mają tę samą właściwość. Należy pamiętać, że wszystkie te leki mogą powodować nagłe reakcje rzekomoanafilaktyczne. Tak więc zaczerwienienie górnej części tułowia i twarzy, a także niedociśnienie tętnicze, które występuje po zażyciu wankomycyny, jest przynajmniej częściowo spowodowane uwalnianiem histaminy (Levy i wsp., 1987). Niektóre substancje używane w eksperymentach są specjalnie zaprojektowane do stymulowania uwalniania histaminy. Ich przodkiem jest substancja 48/80, baza polimerowa, będąca mieszaniną niskocząsteczkowych polimerów parametoksy-N-metylofenetyloaminy, z których najaktywniejszym jest heksamer (Lagunoff i wsp., 1983). Polipeptydy o właściwościach zasadowych często powodują degranulację komórek tucznych, a ich aktywność wzrasta w określonych granicach proporcjonalnie do liczby grup zasadowych. Spośród tych substancji najbardziej aktywna jest polimyksyna Viv w mniejszym stopniu - bradykinina i substancja P. Podobne polipeptydy są uwalniane podczas uszkodzenia tkanek i są zawarte w truciznach zwierzęcych. W podobny sposób mogą działać anafilatoksyny, fragmenty składników dopełniacza C3a i C5a, które są peptydami o niskiej masie cząsteczkowej. Kilka sekund po dożylnym podaniu substancji stymulującej uwalnianie histaminy pojawia się pieczenie i swędzenie, zwłaszcza dłoni, twarzy, skóry głowy i uszu, ale wkrótce pojawia się uczucie intensywnego gorąca. Skóra w tych obszarach staje się czerwona, a przekrwienie szybko rozprzestrzenia się po całym ciele. Spada ciśnienie krwi, wzrasta tętno i z reguły pojawia się ból głowy. Po kilku minutach ciśnienie krwi wraca do normy, a na skórze zwykle pojawiają się pokrzywki. Często rozwijają się kolka jelitowa, nudności, hiperchlorhydria, umiarkowany skurcz oskrzeli. Przy wielokrotnych wstrzyknięciach tej samej substancji efekt słabnie, ponieważ zapasy histaminy w komórkach tucznych są wyczerpane. Stymulatory degranulacji komórek tucznych nie uwalniają tkanek z histaminy syntetyzowanej przez inne komórki. Mechanizm. Substancje te zwiększają wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2+ w komórkach tucznych i bazofilach. Niektóre są jonoforami wapnia i przenoszą Ca2+ do komórki; inne (na przykład anafilatoksyny) mogą działać jako specyficzne antygeny, zwiększając przepuszczalność błony dla Ca2+. Jeszcze inne (na przykład peptyd mastoparan z jadu osy) mogą bezpośrednio stymulować białka G omijając receptory błonowe, powodując aktywację fosfolipazy C (Higashijima i wsp., 1988). Stymulatory degranulacji komórek tucznych o właściwościach podstawowych (na przykład substancja 48/80 i polimyksyna B) powodują uwalnianie Ca2+ z wewnątrzkomórkowych magazynów (Lagunoff i wsp., 1983). Czynniki fizyczne stymulujące uwalnianie histaminy. Przy pokrzywce zimnej, słonecznej i cholinergicznej pod wpływem czynników fizycznych uwalniana jest hista-histamina i kininy 505 min. Być może w niektórych przypadkach jest to spowodowane specyficzną odpowiedzią komórek tucznych za pośrednictwem IgE przyczepionego do ich powierzchni. Uwalnianie histaminy następuje również przy każdym nieswoistym uszkodzeniu. Typowy przykład - rumień i pokrzywka z mechanicznym podrażnieniem skóry. Mastocytoza, białaczka szpikowa, rakowiaki żołądka. W pokrzywce barwnikowej (postacie uogólnionej mastocytozy skórnej) górne warstwy skóry właściwej są naciekane komórkami tucznymi, co skutkuje przebarwieniami na skórze, które pod wpływem mechanicznego podrażnienia tworzą pęcherze. W przypadku mastocytozy układowej obserwuje się również zwiększoną proliferację komórek tucznych w narządach wewnętrznych. Objawy mastocytozy układowej - pokrzywka, dermografizm pokrzywkowy, świąd, ból głowy, osłabienie, niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, uszkodzenie przewodu pokarmowego, w tym choroba wrzodowa - są związane z nadmiernym uwalnianiem histaminy. U takich pacjentów degranulacja mastocytów jest wywoływana przez różne czynniki, w tym ćwiczenia, podniecenie, ciepło i przyjmowanie leków, które bezpośrednio aktywują mastocyty lub na które pacjent jest uczulony. W przypadku białaczki szpikowej zwiększa się poziom bazofilów we krwi, a zatem gwałtownie wzrasta również zawartość histaminy, co może prowadzić do ciągłego swędzenia. Rakowiaki żołądka wytwarzają własną histaminę, powodując okresowe rozszerzenie naczyń i zaczerwienienie, któremu towarzyszą dobrze odgraniczone plamy na całym ciele (Roberts i wsp., 1979). Wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Histamina stymuluje wydzielanie kwasu solnego w żołądku działając na receptory H2 komórek okładzinowych. Wraz z tym zwiększa się produkcja pepsyny i wewnętrzny czynnik Castle. Wydzielanie kwasu solnego wzrasta również wraz z podrażnieniem nerwu błędnego, a także pod wpływem hormonu żołądkowo-jelitowego gastryny. Uważa się, że w błonie śluzowej żołądka znajdują się komórki zawierające somatostatynę, które mogą hamować wydzielanie kwasu solnego, a uwalnianie somatostatyny z kolei jest blokowane przez acetylocholinę. Interakcja między tymi regulatorami nie jest w pełni znana. Niemniej jednak oczywiste jest, że histamina jest głównym fizjologicznym stymulatorem wydzielania kwasu solnego w żołądku, ponieważ H2-blokery hamują wydzielanie kwasu solnego, spowodowane nie tylko działaniem histaminy, ale także gastryną, a także podrażnieniem nerw błędny (więcej szczegółów w rozdziale 37) . OUN. Istnieją mocne dowody na to, że histamina jest jednym z mediatorów OUN. Zawartość histaminy, dekarboksylazy histydynowej oraz enzymów niszczących histaminę nie jest taka sama w różnych częściach OUN. Jest szczególnie wysoki we frakcjach synaptosomalnych homogenatów mózgu. Receptory H znajdują się we wszystkich częściach ośrodkowego układu nerwowego, większość z nich w podwzgórzu. Działając na ośrodkowe receptory H, histamina utrzymuje stan czuwania (Monti, 1993), co wyjaśnia mechanizm uspokajającego działania H-blokerów. Poprzez te same receptory histamina zmniejsza apetyt (Ookuma i wsp., 1993). Neurony histaminergiczne mogą brać udział w regulacji metabolizmu wody (odczuwanie pragnienia i wydzielania ADH), temperatury ciała, ciśnienia krwi i progu bólu; najwyraźniej uczestniczą w tym zarówno receptory H2, jak i H2 (Hough, 1988). Efekty histaminy: receptory Hg i H2 Histamina może działać lokalnie lub ogólnoustrojowo na mięśnie gładkie i gruczoły. Powoduje skurcz niektórych mięśni gładkich (na przykład mięśni oskrzeli i jelit) oraz wyraźne rozluźnienie innych (na przykład mięśnie małych naczyń). Jak już wspomniano, histamina stymuluje wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Ponadto powoduje obrzęk i podrażnienie wrażliwych zakończeń nerwowych. W niektórych efektach, takich jak skurcz oskrzeli i skurcz mięśni jelit, pośredniczą receptory H (Ash i Schild, 1966). Inne, w szczególności wydzielanie kwasu chlorowodorowego, są spowodowane aktywacją receptorów H2, a zatem są tłumione przez blokery H2 (Black i wsp., 1972). Po trzecie (na przykład w rozszerzaniu naczyń krwionośnych, które prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi) zaangażowane są oba typy receptorów. Zatrucie histaminą. Ustalono, że objawy zatrucia występujące po zjedzeniu czerstwych ryb z rodziny makreli i doradów (np. tuńczyka) są związane z działaniem histaminy (Morrow i in., 1991). Bakterie znajdujące się w rybach, które są bogate w histydynę, dekarboksylują ją, co powoduje wytwarzanie dużej ilości histaminy. Po zjedzeniu takiej ryby pojawiają się silne nudności, wymioty, bóle głowy, uderzenia gorąca i obfite pocenie się. Zatrucie histaminą (z bólem głowy i innymi objawami) czasami rozwija się po wypiciu czerwonego wina, najwyraźniej u osób z opóźnionym rozpadem histaminy (Wantke i wsp., 1994). W przypadku zatrucia histaminą skuteczne są blokery H2. Układ sercowo-naczyniowy. Histamina powoduje rozszerzenie drobnych naczyń krwionośnych, co prowadzi do uderzeń gorąca, spadku obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi. Dodatkowo zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych. Rozszerzenie naczyń krwionośnych. To właśnie charakterystyczne naczyniowe działanie histaminy wiąże się z wieloma jej najważniejszymi skutkami. Jest pośredniczona przez receptory H i H2 obecne w prawie wszystkich tętniczkach. Niemniej jednak tętniczki różnych łożysk naczyniowych pod wpływem histaminy rozszerzają się do różne stopnie . Aktywacja któregokolwiek z dwóch typów receptorów może prowadzić do maksymalnego rozszerzenia naczyń, ale powinowactwo receptorów H1 i H2 do histaminy nie jest takie samo, a reakcja różni się mechanizmem i czasem trwania. Receptory H1 mają wyższe powinowactwo do histaminy; ich aktywacja prowadzi do szybkiego i krótkotrwałego rozszerzenia naczyń. Wręcz przeciwnie, gdy aktywowane są receptory H2, efekt rozwija się wolniej, ale też trwa dłużej. W konsekwencji H,-blokery skutecznie hamują niewielkie rozszerzenie naczyń przy niskich stężeniach histaminy, ale przy wyższych stężeniach tej substancji osłabiają jedynie początkową fazę reakcji. Receptory H2 znajdują się na komórkach mięśni gładkich, a rozszerzenie naczyń po aktywacji odbywa się za pośrednictwem cAMP. Receptory H1 znajdują się na komórkach śródbłonka, a ich aktywacja prowadzi do powstania substancji o miejscowym działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne (patrz niżej). Zwiększona przepuszczalność naczyń mikrokrążenia. To klasyczne działanie histaminy prowadzi do uwolnienia białek i płynu z łożyska naczyniowego przez ścianę drobnych naczyń, czemu towarzyszy obrzęk, zwiększenie objętości limfy i zawartości białka. Ważną rolę w zwiększaniu przepuszczalności naczyń odgrywają receptory H1; zaangażowanie receptorów H2 nie jest jeszcze znane. Wzrost przepuszczalności związany jest przede wszystkim z działaniem histaminy na żyłki postkapilarne. Komórki śródbłonka kurczą się, kontakty międzykomórkowe ulegają osłabieniu, zwiększa się odległość między komórkami, co odsłania błonę podstawną, swobodnie przepuszczającą białka płynów i osocza. Przez powstałe szczeliny komórki krwi mogą wyjść, migrując do tkanek, gdy komórki tuczne są aktywowane. Migracja leukocytów wiąże się ze wzrostem ich adhezji. Działając poprzez receptory H, histamina powoduje pojawienie się cząsteczek adhezyjnych, selektyny P, na komórkach śródbłonka (Gaboury i wsp., 1995). Triada Lewisa. Przy śródskórnym podaniu histaminy pojawia się triada Lewisa (Lewis, 1927): 1) czerwona plamka o średnicy kilku milimetrów, widoczna po kilku sekundach; po około minucie jego jasność osiąga maksimum, 2) jasnoczerwony obwód, który pojawia się później i wystaje poza plamkę o około 1 cm, 3) pęcherz, który pojawia się po 1-2 minutach w tym samym miejscu, w którym znajdowała się plamka. Pojawienie się czerwonej plamki wynika z bezpośredniego działania histaminy wazodylatacyjnego, obwódka z odruchu aksonowego, który pośrednio prowadzi do rozszerzenia naczyń, a pęcherz jest spowodowany wzrostem przepuszczalności naczyń włosowatych. Zwężenie naczyń, histamina powoduje zwężenie naczyń, którego stopień różni się u zwierząt różne rodzaje. Tak więc u królików zwężają się nie tylko duże naczynia, ale nawet tętniczki, które mogą niwelować rozszerzanie się mniejszych naczyń, powodując wzrost obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi. Bezpośrednie działanie na serce, histamina zmienia kurczliwość, a także procesy elektryczne w mięśniu sercowym. Zwiększa kurczliwość przedsionków i komór, zwiększając wnikanie Ca2+ do kardiomiocytów oraz zwiększa częstość akcji serca, przyspieszając depolaryzację rozkurczową w komórkach węzła zatokowego. Ponadto histamina hamuje przewodzenie AV, zwiększa automatyzm i może powodować arytmie, zwłaszcza przy wysokich stężeniach. Spowolnienie przewodzenia AV jest spowodowane aktywacją receptorów H2, a inne efekty na serce są spowodowane aktywacją receptorów H2. Wraz z wprowadzeniem histaminy jej bezpośredni wpływ na serce jest prawie niezauważalny, ponieważ z powodu spadku ciśnienia krwi ton współczulny wzrasta odruchowo. szok histaminowy. Wprowadzenie dużych dawek histaminy lub jej uwolnienie podczas reakcji anafilaktycznych prowadzi do szybkiego i znacznego obniżenia ciśnienia krwi. Małe naczynia rozszerzają się, wychwytując znaczną część krwi, zwiększa się ich przepuszczalność, w wyniku czego osocze wychodzi poza łożysko naczyniowe. Zaburzenia hemodynamiczne przypominają wstrząs podczas operacji lub po urazie: zmniejsza się efektywny BCC i powrót żylny, a pojemność minutowa serca gwałtownie spada. Mięśnie gładkie narządów wewnętrznych. Z reguły histamina poprzez swoje działanie na receptory H2 powoduje skurcz mięśni gładkich. Znacznie rzadziej powoduje to ich rozluźnienie, w którym pośredniczą głównie receptory H2. Reakcja mięśni gładkich na histaminę jest bardzo zróżnicowana, nawet u tej samej osoby (Parsons, w Ganellin i Parsons, 1982). Mięśnie gładkie oskrzeli świnek morskich są szczególnie wrażliwe na histaminę. W astmie oskrzelowej i niektórych innych chorobach płuc histamina już w małych dawkach powoduje wyraźny skurcz oskrzeli, natomiast w zdrowi ludzie wrażliwość na histaminę jest znacznie mniejsza. W oskrzelach człowieka histamina działa głównie na receptory H, powodując skurcz oskrzeli, ale istnieją również receptory H2, których aktywacja prowadzi do rozszerzenia oskrzeli. Z tego powodu blokery H2 in vitro nieznacznie zwiększają wywołany histaminą skurcz oskrzeli. W astmie oskrzelowej dodatkową przyczyną skurczu oskrzeli może być podrażnienie doprowadzających zakończeń nerwu błędnego (Eyre i Chand, w Ganellin i Parsons, 1982; Nadel i Barnes, 1984). U niektórych zwierząt histamina powoduje skurcze macicy, ale u kobiet, w tym kobiet w ciąży, prawie żadne. Mięśnie gładkie jelit zwykle kurczą się w odpowiedzi na histaminę, ale różne odcinki jelita mogą reagować inaczej; Efekt jest różny u różnych gatunków zwierząt. Histamina nie ma prawie żadnego wpływu na układ moczowy i woreczek żółciowy, moczowód, tęczówkę i mięśnie gładkie wielu innych narządów. gruczoły zewnątrzwydzielnicze. Jak już wspomniano, histamina reguluje wydzielanie kwasu solnego w żołądku poprzez stymulację receptorów H2 (rozdział 37). Zakończenia nerwowe. Histamina podrażnia wrażliwe zakończenia nerwowe, a jej wydzielanie w naskórku powoduje swędzenie, aw skórze właściwej - ból, czasem ze swędzeniem. Wraz z działaniem histaminy na zakończenia nerwowe, w tym nerwy autonomiczne (doprowadzające i odprowadzające), przekrwienie wiąże się z jej śródskórnym podawaniem (patrz wyżej) i pośrednim wpływem na oskrzela i inne narządy. W działaniu histaminy na zakończenia nerwowe pośredniczą głównie receptory H (Rocha e Silva, 1978; Ganellin i Parsons, 1982). Mechanizm akcji. Receptory H, - i H2 należą do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Gdy receptory H są stymulowane, aktywowana jest fosfolipaza C, która hydrolizuje fosfolipidy. Błona komórkowa z utworzeniem DAG i IP3; ta ostatnia powoduje szybkie uwalnianie Ca2+ z retikulum sarkoplazmatycznego. DAG (i Ca2+) aktywuje kinazę białkową C, a Ca2+ aktywuje kinazy białkowe zależne od Ca2+-kalmoduliny i fosfolipazę A2 w komórkach docelowych, co prowadzi do typowej reakcji. Stymulacji receptorów H2 towarzyszy aktywacja cyklazy adenylanowej, aw efekcie kinazy białkowej A. U różnych gatunków zwierząt receptory adenozynowe mogą w różny sposób oddziaływać z receptorami H. Tak więc w ludzkim OUN aktywacja receptorów A! hamuje tworzenie drugich mediatorów wywołanych działaniem histaminy na receptory H. Możliwym mechanizmem jest interakcja na poziomie białek G, z którymi sprzężone są receptory A i H (Dickenson i Hill, 1993). W mięśniach gładkich dużych naczyń, oskrzeli i jelit stymulacja receptorów H] powoduje powstawanie IP3, a następnie wzrost stężenia Ca2+ w cytoplazmie, co aktywuje zależną od Ca2+-kalmodulinę kinazę łańcucha lekkiego miozyny. Fosforylacja łańcuchów lekkich miozyny o masie cząsteczkowej 20 000 prowadzi do powstania mostków aktomiozyny i skurczu. W działaniu histaminy na zakończenia nerwów czuciowych pośredniczą także receptory H2. Jak już wspomniano, działanie rozszerzające naczynia krwionośne histaminy jest związane z aktywacją receptorów H2 na komórkach śródbłonka i receptorów H2 na komórkach mięśni gładkich. Po stymulacji receptorów H stężenie Ca2+ w cytoplazmie wzrasta, fosfolipaza A2 jest aktywowana i powstaje NO (Palmer i wsp., 1987). Ten ostatni dyfunduje do komórek mięśni gładkich, aktywuje tam rozpuszczalną cyklazę guanylanową i powoduje akumulację cGMP. Uważa się, że rozszerzenie naczyń za pośrednictwem cGMP jest związane ze stymulacją kinazy białkowej G i obniżeniem poziomów Ca2+ w cytoplazmie. Ponadto aktywacja fosfolipazy A2 w komórkach śródbłonka prowadzi do wytwarzania prostaglandyn, głównie prostacykliny (prostaglandyny 12), która działając na komórki mięśni gładkich wnosi istotny wkład w rozszerzające naczynia działanie histaminy w niektórych typach naczyń. Mechanizm relaksacji mięśni gładkich za pośrednictwem cAMP nie jest jasny, ale uważa się, że zmniejsza to stężenie Ca2+ w cytoplazmie (Taylor i wsp., 1989). Wpływ cAMP na kardiomiocyty, komórki tuczne, bazofile i inne komórki są słabo poznane, ale w każdym przypadku wpływ stymulacji receptorów H2 powinien być taki sam, jak stymulacja innych receptorów, które aktywują cyklazę adenylanową (na przykład p - receptory adrenergiczne). Zastosowanie W klinice histamina wykorzystywana jest wyłącznie do celów diagnostycznych. Służy do oceny reaktywności oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową oraz jako kontrola dodatnia w alergicznych testach skórnych. ^-blokery Stworzono selektywne blokery dla każdego z trzech typów receptorów histaminowych. Tutaj rozważymy właściwości i zastosowanie H,-blokerów. Blokery H2 (np. cymetydyna, ranitydyna) są szeroko stosowane w leczeniu wrzodów żołądka i są szczegółowo omówione w Rozdz. 37,0 leków działających na receptory H3 zostaną omówione poniżej; nie są jeszcze używane w klinice. Odniesienie do historii. W 1937 roku Bove i Staub po raz pierwszy ustalili, że jedna z amin, czyli ester fenolowy, 2-izopropylo-5-metylofenoksyetylodietyloamina, blokuje działanie histaminy. U świnek morskich substancja ta powoduje skurcze mięśni gładkich, łagodzi objawy wstrząsu filaktycznego 11 i i przeżywają nawet po wprowadzeniu 11 i kilkukrotnej dawki śmiertelnej wytrzymałości.Jednak substancja ta była zbyt toksyczna do zastosowania klinicznego i w 1944 Bove i in. zaproponowała mepiraminę, która nadal pozostaje jednym z najbardziej selektywnych i skutecznych blokerów H. Wkrótce opracowano wysoce skuteczną difenhydraminę i tripelenoaminę (Bovet, 1950; Ganellin, w Ganellin i Parsons, 1982). Wreszcie w latach 80. udało się stworzyć H-blokery drugiej generacji, które nie mają działania uspokajającego. Wiele leków o działaniu przeciwhistaminowym stosowano w klinice już na początku lat pięćdziesiątych, ale wszystkie nie zakłócały niektórych skutków histaminy, w szczególności jej wpływu na wydzielanie żołądkowe. Blake i in. stworzył leki hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku, co pozwoliło lepiej zrozumieć funkcje histaminy w organizmie. W ten sposób powstała nowa duża klasa leków - blokery H2 (cymetydyna, famotydyna, nizatydyna i ranitydyna; rozdz. 37). Właściwości chemiczne. Wszystkie blokery H1 kompetycyjnie i odwracalnie hamują interakcję histaminy z receptorami H1. Podobnie jak histamina, wiele H-blokerów to podstawione etyloaminy, -CC-NII \ Jeśli jednak w cząsteczce histaminy pierwszorzędowa etyloamina jest bezpośrednio związana z pojedynczym pierścieniem aromatycznym, to w cząsteczkach większości H-blokerów trzeciorzędowa etyloamina jest związana z pojedynczym pierścieniem aromatycznym. dwa rodniki aromatyczne poprzez wiązanie węglowe, azotowe lub eterowe; ogólny wzór wygląda tak: Ag, I I \ gdzie Ag oznacza rodnik aromatyczny, X oznacza atom azotu, węgiel lub wiązanie eterowe (-C-O-) z etyloaminą. Czasami dwa rodniki aromatyczne są zmostkowane (jak w pochodnych tricyklicznych) lub etyloamina jest częścią struktury cyklicznej (ryc. 25,3) (Ganellin, w Ganellin i Parsons, 1982). Właściwości farmakologiczne Prawie wszystkie H-blokery mają podobne właściwości farmakologiczne i wskazania do stosowania. Ich działanie jest łatwe do przewidzenia, wiedząc, że tłumią działanie histaminy za pośrednictwem receptorów H. Mięśnie gładkie. Z reguły H-blokery tłumią odpowiedź mięśni gładkich na histaminę. Zapobieganie skurczowi oskrzeli jest łatwe do wykazania in vivo i in vitro. Np. świnki morskie po podaniu nawet stosunkowo niewielkich dawek histaminy umierają na asfiksję, ale przy zastosowaniu H-blokera mogą przeżyć nawet po podaniu dawki histaminy 100-krotności dawki śmiertelnej. U tych zwierząt blokery H całkowicie eliminują skurcz oskrzeli w reakcjach anafilaktycznych. Jednak u ludzi, oprócz histaminy, inne mediatory stanu zapalnego, takie jak leukotrieny i czynnik aktywujący płytki krwi, biorą udział w rozwoju skurczu oskrzeli, a zatem H-blokery nie są tak skuteczne (rozdział 26). H1-blokery hamują zwężający wpływ histaminy na duże naczynia, a także szybsze działanie rozszerzające małe naczynia za pośrednictwem receptorów H1 na komórkach śródbłonka. Szczątkowe rozszerzenie naczyń jest związane z udziałem receptorów H2 komórek mięśni gładkich i jest eliminowane przez blokery H2. Zgodnie ze zmianami napięcia naczyniowego zmienia się również ciśnienie krwi. przepuszczalność kapilarna. H,-blokery zapobiegają zwiększeniu przepuszczalności naczyń włosowatych, powstawaniu obrzęków i pęcherzy. Przekrwienie i swędzenie. Pojawienie się obręczy z przekrwieniem (jeden ze składników triady Lewisa) i swędzenie po śródskórnym podaniu histaminy to dwa przejawy jej działania na zakończenia nerwowe; oba są eliminowane przez H,-blokery. gruczoły zewnątrzwydzielnicze. Ngblokery nie wpływają na wydzielanie żołądkowe, ale hamują wydzielanie przez histaminę gruczołów ślinowych, łzowych i innych gruczołów zewnątrzwydzielniczych. Wiele H-blokerów ma również działanie podobne do atropiny, a zatem może hamować wydzielanie gruczołów z unerwieniem cholinergicznym i zmniejszać tworzenie się śluzu w drogach oddechowych. Reakcje alergiczne typu natychmiastowego. Histamina jest jednym z najaktywniejszych mediatorów stanu zapalnego uwalnianych podczas reakcji alergicznych (patrz wyżej). Jednak jego wkład w rozwój objawów jest bardzo różny w różnych tkankach i u zwierząt różnych gatunków, dlatego działanie H-blokerów nie jest takie samo. Na przykład u ludzi leki te całkowicie eliminują obrzęk i swędzenie, aw mniejszym stopniu - niedociśnienie tętnicze. Może to być spowodowane uwalnianiem z komórek tucznych i innych substancji, zwłaszcza prostaglandyny D2, co powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych (Roberts et al. , 1980). W przypadku skurczu oskrzeli blokery receptora H1 są prawie nieskuteczne (Dahlen i wsp., 1983). OUN. H,-blokery pierwszej generacji mogą wywierać działanie pobudzające i depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Czasami pacjenci, którzy przyjmują je w normalnych dawkach, stają się niespokojni, nerwowi, cierpią na bezsenność. Pobudzenie jest charakterystyczną oznaką zatrucia H, blokerami; często towarzyszą mu drgawki, zwłaszcza u niemowląt. Jednak znacznie częściej H,-blokery w zwykłych dawkach działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, co objawia się depresją świadomości, letargiem i sennością. Stopień tego wpływu jest różny w różnych lekach, a nawet reakcja na ten sam lek jest indywidualna. Działanie uspokajające jest szczególnie charakterystyczne dla etanoloamin, takich jak difenhydramina (ryc. 25.3). H2-blokery drugiej generacji (na przykład loratadyna, cetyryzyna, feksofenadyna) w dawkach terapeutycznych prawie nie przenikają przez barierę krew-mózg. Po ich przyjęciu obiektywne wskaźniki działania depresyjnego na OUN (czas do zaśnięcia, EEG i dane psychofizjologiczne) zmieniają się nie bardziej niż w przypadku przyjmowania placebo (Simons i Simons, 1994). Ze względu na uspokajające działanie blokerów receptora H1, blokery pierwszej generacji są często źle tolerowane i niebezpieczne. Stworzenie leków drugiej generacji pozbawionych tego efektu stało się ważnym krokiem w kierunku powszechnego stosowania H2-blokerów. Niektóre H-blokery są w stanie zapobiegać chorobie lokomocyjnej. Ta cenna właściwość została po raz pierwszy zauważona podczas przyjmowania dimenhydrynianu, a następnie difenhydraminy (aktywnego metabolitu dimenhydrynianu), piperazyny i pochodnych prometazyny. Najskuteczniejszym lekiem w zapobieganiu chorobie lokomocyjnej jest skopolamina (rozdz. 7) i dlatego ta właściwość H-blokerów wynika najprawdopodobniej z działania M-antycholinergicznego. To działanie jest najbardziej widoczne w prometazynie (patrz poniżej). ;co-ci:H2-CH2-N c-CH2-CH2-n n Difenhydramina (etanoloamina) ,CH3 Chlorfeniramina 6 (alkiloamina) N-CH3 Mepiramina (etylenodiamina) Chlorocyklizacja (piperazyna) pc2H5 ,CH3 S N-CH CH2-CH -N Prometazyna (fenotiazyna) Rysunek 25.3. Typowi przedstawiciele różnych grup H,-blokerów. a Dimenhydrynat jest kombinacją równych ilości molowych difenhydraminy i 8-chloroteofiliny. 6 Pheniramina - ta sama struktura, ale bez C1. w Tripelenaminie - ta sama struktura, ale bez H3CO. d Cyklizyna - ta sama struktura, ale bez C1. Loratadyna (trójpierścieniowa piperydyna) M-antycholinergiczne działanie. Wiele blokerów Ng pierwszej generacji hamuje reakcje na acetylocholinę, w których pośredniczą receptory M-cholinergiczne. W przypadku niektórych leków działanie to jest tak wyraźne, że wyraźnie manifestuje się podczas stosowania w klinice (patrz poniżej). Leki drugiej generacji nie działają na receptory M-cholinergiczne. Miejscowe działanie znieczulające. Szereg blokerów Ng ma miejscowe działanie znieczulające, a niektóre z nich (zwłaszcza prometazyna) są bardziej skuteczne niż prokaina. Jednak to działanie jest obserwowane w stężeniach niehistaminy i kinin 509, ile razy wyższych niż te wymagane dla działania przeciwhistaminowego. Farmakokinetyka. Ngblockery są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu doustnym osiąga się po 2-3 godzinach, działanie trwa zwykle 4-6 godzin, a dla niektórych leków znacznie dłużej (tab. 25.1). Tabela 25.1. H,-blokerya Leki Czas działania, h Postacie dawkowania Dawka jednorazowa (dla dorosłych) Leki I generacji Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne - dibenzoksepiny Doksepina Etanoloaminy Karbinoksamina Clemastyna Difenhydramina Dimenhydryna Etylenodiaminy Mepiramina Tripelenoamina (chlorowodorek) Tripelenoamina (cytrynian) Hydroksyzyna (embonian) Cyklizyna (chlorowodorek) Cyklizyna (mleczan) Meklozyna Fenotiazyny Prometazyna Piperydyny Cyproheptadyna6 Fenindamina Leki drugiej generacji Alkiloaminy Akrywastyna8 Piperazyny Cetyryzyna Ftalazynon Azelastyna8 Piperydyny 4-6Lewokadyna 4-6Lokastyna 4-6 4-6 6 4-6 4-6 6-24 6-24 4-6 4-6 12-24 4-6 4-6 4-6 4-6 12-24 12-24 6 24 12 W, T, MW, t f, t f, t, m oraz f, t oraz f, t, m t f f, t oraz f, t oraz f, t oraz f, t t i t f, t oraz f,tttmf,tt 10-150 mg 4-8 mg 1,34-2,68 mg 25-50 mg 50-100 mg 25-50 mg 25-50 mg, 100 mg (działanie długotrwałe) 37,5-75 mg 4 mg, 8-12 mg (długotrwały działanie), 5-20 mg (do wstrzykiwań 4 mg, 8-12 mg (długodziałające), 5-20 mg (do wstrzykiwań 25-100 mg 25-100 mg 50 mg 50 mg 12,5-50 mg 12,5-50 mg 4 mg 25 mg 8 mg 5-10 mg 2 dawki aerozolu do każdego nozdrza Jedna kropla 10 mg 60 mg F - doustne płynne postacie dawkowania, I - preparaty do iniekcji, stałe doustne postacie dawkowania. a Więcej informacji na temat fenotiazyn, patrz Rozdz. 20.6 Lek ma również działanie antyserotonergiczne. c Lek ma niewielkie działanie uspokajające. M - postacie dawkowania stosowane miejscowo, C - czopki, T - 510 Rozdział 25 Przeprowadzono kilka poważnych badań w dziedzinie farmakokinetyki Hj-blokerów. Maksymalne stężenie difenhydraminy w surowicy po podaniu doustnym osiąga się po około 2 godzinach, następnie przez około 2 godziny stężenie utrzymuje się na prawie tym samym poziomie, a następnie gwałtownie spada; T1 / 2 to 4-8 godzin. Lek jest dystrybuowany do wszystkich narządów, w tym do ośrodkowego układu nerwowego i jest wydalany z moczem głównie w postaci metabolitów. Uważa się, że inne blokery Ng pierwszej generacji są usuwane w ten sam sposób (Paton i Webster, 1985). Nie wiadomo jeszcze, czy blokery Hj gromadzą się w skórze i błonach śluzowych. Jednak po zażyciu niektórych długo działających leków miejscowa reakcja na śródskórne podanie histaminy lub alergenu jest tłumiona przez 36 godzin lub dłużej, nawet przy bardzo niskich stężeniach leku w surowicy. Dlatego do zalecanych dawek należy podchodzić indywidualnie (tab. 25.1), aw niektórych przypadkach należy zmniejszyć częstość podawania. Jeden z najsilniejszych blokerów receptorów histaminowych, trójpierścieniowy antydepresant doksepina (rozdz. 19), jest prawie 800 razy bardziej aktywny niż difenhydramina (Sullivan 1982; Richelson, 1979). Być może dlatego doksepina często pomaga pacjentom z przewlekłą pokrzywką, gdy inne blokery H1 są nieskuteczne; jest stosowany doustnie lub miejscowo. Podobnie jak wiele leków o wysokim współczynniku metabolizmu H, blokery są eliminowane szybciej u dzieci niż u dorosłych, a zwłaszcza powoli u osób z ciężką chorobą wątroby. H,-blokery są jednymi z wielu leków, które zwiększają aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych, a zatem są zdolne do zwiększenia własnego metabolizmu (Paton i Webster, 1985; Simons i Simons, 1988). Loratadyna, bloker Ng drugiej generacji, jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i przekształcany w aktywny metabolit pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby (Simons i Simons, 1994). Proces ten może zostać zakłócony podczas przyjmowania innych leków, które również są metabolizowane przez te enzymy. Dwa inne H-blokery drugiej generacji, już wycofane, astemizol i terfenadyna, są przekształcane w aktywne metabolity przy użyciu tych samych enzymów. Stwierdzono, że w chorobach wątroby lub przyjmowaniu leków hamujących izoenzymy cytochromu P450 z podrodziny IIIA, oba leki sporadycznie powodują zagrażającą życiu arytmię – torsades de pointes. Z tego powodu terfenadyna została odstawiona w 1998 roku, a astemizol w 1999 roku. Loratadyna, cetyryzyna (aktywny metabolit hydroksyzyny), feksofenadyna (aktywny metabolit terfenadyny) i azelastyna nie przedłużają repolaryzacji ani nie powodują torsade de pointes (DuBuske, 1999). Cetyryzyna, loratadyna i feksofenadyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego i są wydalane głównie w postaci niezmienionej, pierwsze dwa leki z moczem, a ostatni z kałem (Brogden i McTavish, 1991; Spencer i in. , 1993; Barnes i wsp., 1993; Russell i in., 1998). Skutki uboczne. Najczęstszym skutkiem ubocznym H]-blokerów pierwszej generacji jest uspokojenie polekowe. Czasami może się przydać, ale znacznie częściej jest niepożądany, ponieważ zmniejsza wydajność. Przy równoczesnym stosowaniu innych leków, które działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, czy też spożywaniu alkoholu, efekt ten nasila się, prowadząc do upośledzenia zdolności motorycznych (Roehrs i in., 1993). Inne skutki uboczne związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy to zawroty głowy, szumy uszne, letarg, brak koordynacji, zmęczenie, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, euforia, drażliwość, bezsenność, drżenie. Kolejnym najczęstszym skutkiem ubocznym H,-blokerów są zaburzenia żołądkowo-jelitowe: utrata apetytu, nudności, wymioty, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcia lub biegunka. Aby im zapobiec, lek należy przyjmować podczas posiłków. W rzadkich przypadkach H-blokery zwiększają apetyt i powodują przyrost masy ciała. Skutki uboczne niektórych hi-blokerów pierwszej generacji, prawdopodobnie związane z działaniem antycholinergicznym M, obejmują suchość w ustach i drogach oddechowych (co czasami powoduje kaszel), zatrzymanie moczu lub częste i bolesne oddawanie moczu. H,-blokery drugiej generacji pozbawione są wymienionych skutków ubocznych. Rakotwórczość. Zgodnie z wynikami jednego krótkoterminowego badania przeprowadzonego na niestandardowym modelu eksperymentalnym, proliferacja wprowadzonych przez nie komórek czerniaka i włókniakomięsaka wzrosła u myszy na tle niektórych H-blokerów (Brandes i wsp., 1994). Jednak standardowe badania eksperymentalne na modelach i obserwacje kliniczne nie potwierdzają rakotwórczości tych leków (Food and Drug Administration, 1994). Inne skutki uboczne. Alergia na leki jest możliwa, gdy H-blokery są przyjmowane doustnie, ale znacznie częściej występuje w przypadku stosowania miejscowego. Tak więc często występuje alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, występuje gorączka i nadwrażliwość na światło. Powikłania hematologiczne (leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna) występują bardzo rzadko. Zgłaszano teratogenne działanie pochodnych piperazyny, ale szeroko zakrojone badania kliniczne nie wykazały żadnego związku między ich przyjmowaniem a upośledzeniem rozwoju płodu. Ponieważ blokery H wpływają na wyniki skórnych testów alergicznych, przed ich przeprowadzeniem konieczne jest wcześniejsze zaprzestanie przyjmowania takich leków. W ostrym zatruciu H2-blokerami najbardziej niebezpieczny jest ich stymulujący wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Występują halucynacje, pobudzenie, ataksja, brak koordynacji, atetoza, drgawki. Obraz kliniczny - szerokie, niereagujące źrenice, zaczerwienienie twarzy, tachykardia zatokowa, zatrzymanie moczu, suchość w ustach i gorączka - bardzo przypomina zatrucie atropiną. W ciężkich przypadkach rozwija się głęboka śpiączka i śmierć następuje w ciągu 2-18 godzin w wyniku niewydolności sercowo-naczyniowej i depresji oddechowej. Leczenie koncentruje się na łagodzeniu objawów i utrzymaniu funkcji życiowych narządów. Grupy blokerów Hj. Poniżej opisano cechy grup Hj-blokerów różniących się budową chemiczną. W tabeli podano przedstawicieli każdej grupy leków. 25.1. Pochodne dibenzoksepiny. Jedyny przedstawiciel tej grupy – doksepina – formalnie należy do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (rozdział 19), ale ma również silne działanie blokujące H]. Doxepin może powodować senność i ma działanie antycholinergiczne typu M. Jest lepiej tolerowany przez pacjentów cierpiących na depresję. Inni czasami nie tolerują tego leku dobrze, ponieważ nawet w bardzo małych dawkach (na przykład 20 mg) może powodować dezorientację i dezorientację. Etanoloaminy. Typowym przedstawicielem jest difenhydramina. Etanoloaminy mają wyraźne działanie antycholinergiczne M i częściej niż inne działają uspokajająco. W przybliżeniu u połowy pacjentów otrzymujących je w zwykłych dawkach obserwuje się senność. Zaburzenia żołądka i jelit są rzadkie. etylenodiaminy. Typowym przedstawicielem jest piramina. Do tej grupy należą niektóre z najbardziej selektywnych blokerów Ng. Chociaż mają raczej słaby wpływ na centralny układ nerwowy, wiele osób podczas ich przyjmowania zauważa senność. Często występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Alkiloaminy. Typowym przedstawicielem jest chlorfenamina. To jeden z najpotężniejszych blokerów Ng. Rzadko powodują senność i dlatego najlepiej nadają się do użytku w ciągu dnia. Niemniej jednak wielu pacjentów nadal odnotowuje działanie uspokajające. W porównaniu z lekami z innych grup, alkiloaminy częściej mają ekscytujący wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Piperazyny pierwszej generacji. Pierwszy przedstawiciel tej grupy - chlorcyklizyna - trwa dłużej niż inne i rzadko powoduje senność. Hydroksyzyna to długo działający lek szeroko stosowany w reakcjach alergicznych skóry; jego wyraźne działanie przeciwświądowe może być związane z silnym działaniem hamującym na ośrodkowy układ nerwowy. Cyklizyna i meklozyna są stosowane głównie w zapobieganiu chorobie lokomocyjnej, chociaż istnieją bardziej skuteczne leki – prometazyna, difenhydramina, dimenhydrynat i skopolamina (patrz punkt 4.4). poniżej). Piperazyny drugiej generacji. Jedyny przedstawiciel tej grupy - cetyryzyna - ma słabe działanie antycholinergiczne M. Prawie nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego, ale powoduje senność nieco częściej niż inne blokery H2 drugiej generacji. Fenotiazyny. Typowym przedstawicielem jest prometazyna. Prawie wszystkie leki z tej grupy blokują nie tylko receptory H, ale także receptory M-cholinergiczne. Obecnie prometazyna, która ma wyraźne działanie uspokajające, a wiele jej pochodnych jest przepisywanych głównie jako leki przeciwwymiotne (rozdz. 38). Piperydyny pierwszej generacji. Należą do nich cyproheptadyna i fenindamina. Cechą cyproheptadyny jest nie tylko działanie przeciwhistaminowe, ale także antyserotonergiczne. Cyproheptadyna i fenindamina powodują senność i mają silne działanie antycholinergiczne typu M. Piperydyny drugiej generacji. Typowym przedstawicielem jest terfenadyna. Jak wspomniano powyżej, odstawiono terfenadynę i astemizol, gdyż sporadycznie powodowały zagrażającą życiu arytmię – torsades de pointes. Nie jest to charakterystyczne dla nowoczesnych piperydyn – loratadyny i feksofenadyny. Charakteryzują się bardzo wysoką selektywnością wobec receptorów H, oraz prawie całkowitym brakiem działania antycholinergicznego M. Leki z tej grupy słabo przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Wszystko to wyjaśnia niskie ryzyko wystąpienia skutków ubocznych przy przepisywaniu piperydyn drugiej generacji. Stosowanie H,-blokerów zajmuje ważne miejsce w objawowym leczeniu reakcji alergicznych typu natychmiastowego. Ponadto niektóre z nich działają depresyjnie na centralny układ nerwowy, dlatego są stosowane jako środki nasenne i zapobiegające chorobie lokomocyjnej. Choroby alergiczne. H1-blokery są szczególnie skuteczne w reakcjach alergicznych typu natychmiastowego, objawiających się nieżytem nosa, pokrzywką i zapaleniem spojówek. Eliminują jednak jedynie objawy spowodowane wydzielaniem histaminy podczas reakcji przeciwciał z antygenami. W astmie oskrzelowej blokery Ng są nieskuteczne, a w postaci monoterapii bezużyteczne (rozdział 28). W reakcjach anafilaktycznych, w których główną rolę odgrywa nie histamina, ale inne mediatory stanu zapalnego, podstawą leczenia jest epinefryna, natomiast histamina blokująca Ng i kininy są jedynie środkiem pomocniczym. Dotyczy to również ciężkiego obrzęku Quinckego, któremu towarzyszy: zagrażający życiu zamartwica. H,-blokery skutecznie leczą wiele chorób alergicznych dróg oddechowych. W przypadku sezonowego alergicznego nieżytu nosa i spojówek (katar sienny) eliminują kichanie, katar, swędzenie oczu i nosa oraz ból gardła. Pomagają dobrze prawie wszystkim pacjentom, szczególnie na początku okresu kwitnienia, kiedy w powietrzu jest jeszcze mało pyłków. Jednak H-blokery są mniej skuteczne w przypadku wysokich stężeń alergenów, przedłużonego kontaktu z nimi i silnego obrzęku błony śluzowej nosa. Wykazano, że miejscowe H-blokery, takie jak lewokabastyna, są skuteczne w alergicznym zapaleniu spojówek i nieżycie nosa (Janssens i Vanden Bussche, 1991). W Stanach Zjednoczonych lek ten jest dostępny w postaci kropli do oczu (rozdz. 66) i aerozolu do nosa. H, -blokery pomagają również w niektórych alergicznych chorobach skóry, zwłaszcza w ostrej pokrzywce; jednak prawdopodobnie eliminują swędzenie lepiej niż obrzęk i rumień. W przewlekłej pokrzywce efekt jest mniejszy, ale nadal zauważalny u wielu pacjentów. W przypadku jego braku przydatne jest zastosowanie kombinacji blokerów Hg ​​i H2. Jak już wspomniano, w przewlekłej pokrzywce, opornej na wiele blokerów receptora histaminowego, czasami pomaga doksepina. Obrzęk Quinckego można leczyć blokerami Hj, ale w ciężkich przypadkach, zwłaszcza w zagrażającej życiu asfiksji, lekiem z wyboru jest adrenalina (rozdz. 10). Dodatkowo możesz przypisać H, blokery w / w. Są również stosowane w leczeniu swędzenia. Często łagodzą objawy rozlanego neurodermitów lub kontaktowego zapalenia skóry (chociaż miejscowe glikokortykoidy są bardziej skuteczne), a także pomagają w ukąszeniach owadów i alergicznym kontaktowym zapaleniu skóry wywoływanym przez rośliny z rodzaju sumac. Swędzenie o charakterze niealergicznym można czasem leczyć również H-blokerami, które najlepiej stosować miejscowo, a rzadziej wewnętrznie. Należy pamiętać, że miejscowe stosowanie H2-blokerów może być powikłane alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry. Doksepina jest skuteczniejsza niż inne blokery Ng w tłumieniu objawów skórnych spowodowanych wydzielaniem histaminy, w szczególności swędzenia. H,-blokery należy odstawić na długo przed testami skórnymi, w przeciwnym razie wyniki tych testów będą niewiarygodne. W chorobie posurowiczej H-blokery eliminują pokrzywkę i obrzęk, ale gorączka i bóle stawów z reguły nie. H-blokery pomagają dobrze w przypadku wielu reakcji alergicznych na leki, zwłaszcza tych, które występują ze swędzeniem, pokrzywką, obrzękiem Quinckego; przy intensywnym leczeniu zmniejszają się również objawy reakcji alergicznych kompleksów immunologicznych. Jak już wspomniano, przy silnym uwalnianiu histaminy adrenalina służy jako główny lek, a H-blokery są jedynie pomocniczym. Czasami przed przyjęciem leku stymulującego degranulację komórek tucznych wystarczy wcześniej przepisać H]-blokery, aby objawy były znacznie mniej nasilone. Ostre choroby układu oddechowego. Wbrew powszechnemu przekonaniu, H-blokery są bezużyteczne w tych chorobach. Chociaż H-blokery pierwszej generacji, ze względu na słabe działanie antycholinergiczne M, zmniejszają przeziębienie, to jednak wysuszenie błony śluzowej nosa może wyrządzić więcej szkody niż pożytku; dodatkowo powodują senność. Choroba lokomocyjna, zawroty głowy i sedacja przedsionkowa. Skopolamina (doustna, skórna lub pozajelitowa) zapobiega i eliminuje chorobę lokomocyjną lepiej niż inne leki, ale niektóre blokery Hj pomagają również w łagodnych przypadkach; ich zaletą jest mniejsze ryzyko wystąpienia skutków ubocznych. Używaj dimenhydrynianu i piperazyny (np. cyklizyny, meklozyny). Prometazyna (z grupy fenotiazyn) jest skuteczniejsza i działa przeciwwymiotnie, ale powoduje silną senność. Idealnie, każdy lek powinien być podany na około godzinę przed planowaną chorobą lokomocyjną. Odbiór po wystąpieniu nudności i wymiotów z reguły jest bezużyteczny. Niektóre H-blokery (zwłaszcza dimenhydrynat i meklozyna) są często stosowane w zespole Meniere'a i innych typach przedsionkowych zawrotów głowy. W leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową lub radioterapią stosuje się tylko prometazynę z blokerów Hr; poza tym istnieją inne skuteczne środki przeciwwymiotne (rozdział 38). Difenhydramina jest stosowana w zaburzeniach pozapiramidowych, które powstały podczas przyjmowania fenotiazyn. Ze względu na działanie antycholinergiczne typu M, lek ten może być również przepisywany we wczesnych stadiach leczenia choroby Parkinsona (rozdz. 22), chociaż istnieją bardziej aktywne leki antycholinergiczne typu M, takie jak triheksyfenidyl. Niektóre blokery Ng powodują senność, dlatego zaczęto je stosować jako tabletki nasenne. Są one (głównie difenhydramina) często znajdują się w różnych dostępnych bez recepty lekach na bezsenność. Takie leki są zwykle nieskuteczne w zalecanych dawkach, chociaż niektórzy pacjenci nadal odczuwają senność. Hydroksyzyna i difenhydramina działają uspokajająco i łagodnie przeciwlękowo, dlatego są stosowane jako słabe środki uspokajające. Stymulanty i blokery receptorów H3 Początkowo receptory H3 opisywano jako receptory presynaptyczne zlokalizowane na zakończeniach nerwów histaminergicznych w OUN i zapewniające sprzężenie zwrotne regulacji tworzenia i uwalniania histaminy (Arrang et al. , 1983). Następnie stwierdzono, że są one zawarte w wielu tkankach i regulują wydzielanie nie tylko histaminy, ale także innych mediatorów, w tym acetylocholiny, dopaminy, norepinefryny i serotoniny (Leurs i wsp., 1998). Receptory H3, podobnie jak inne typy receptorów histaminowych, są sprzężone z białkami G; stymulacja receptorów H3 prowadzi do zmniejszenia napływu wapnia do komórki. W stymulatorze H3 R-a-metylohistaminie powinowactwo do receptorów H3 jest prawie 1500 razy wyższe niż do receptorów H2 i 3000 razy wyższe niż do receptorów Hj (Timmerman, 1990). Stworzenie tak wysoce selektywnych i silnych stymulatorów H3 było ważnym postępem w badaniach funkcji receptorów H3. W 1999 roku określono strukturę receptorów H3 (Lovenberg et al., 1999). Umożliwi to w niedalekiej przyszłości stworzenie linii genetycznie zmodyfikowanych zwierząt do dalszych badań nad fizjologiczną rolą tych receptorów. Ostatnio w mózgu świnek morskich odkryto inną izoformę receptorów H3 (Tardivel-Lacome i wsp., 2000). Nie wiadomo jeszcze, czy ludzie go mają, czy też funkcje dwóch izoform receptora H3 różnią się u świnek morskich. Wiele wczesnych blokerów H3 (np. impromidyna i burimamid) również wchodziło w interakcje z receptorami H2. Pierwszym selektywnym blokerem H3 użytym w eksperymentach był tioperamid (Timmerman, 1990). Ten potężny bloker H3 jest nadal szeroko stosowany. Opracowano również inne leki: klobenpropit wiąże się odwracalnie z receptorami H3, a N-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolina (EEDQ) nieodwracalnie. Wiadomo, że regulacyjna supresja funkcji wielu narządów odbywa się za pośrednictwem receptorów H3. Stymulanty H3 powodują senność, zapobiegając aktywacji receptorów CNS H1 odpowiedzialnych za utrzymywanie czuwania (Monti, 1993). Stymulacja receptorów H3 osłabia perystaltykę jelita krętego indukowaną przez stymulatory Hj, a także zmniejsza poziomy histaminy (a zatem gastryny) w błonie śluzowej żołądka (Hollande i wsp., 1993). Stymulatory H3 zapobiegają również skurczowi oskrzeli spowodowanemu aktywacją receptorów H. W 1987 r. odkryto receptory H3 w układzie sercowo-naczyniowym, a stymulanty H3 hamują przenoszenie pobudzenia na poziomie zakończeń naczynioskurczowych włókien współczulnych i powodują rozszerzenie tętnic krezkowych u świnek morskich (Ishikawa i Sperelakis, 1987). . Później receptory H3 znaleziono na zakończeniach nerwów współczulnych w żyle odpiszczelowej człowieka, gdzie stymulatory H3 blokowały uwalnianie norepinefryny (Molderings et al. , 1992). Ponadto receptory H3 mają negatywne działanie chronotropowe. Najwyraźniej normalnie ich wpływ na uwalnianie noradrenaliny prawie się nie objawia, ale wraz ze wzrostem napięcia współczulnego (na przykład podczas niedokrwienia) hamują to uwalnianie (Imamura i wsp., 1994). Obecnie naukowcy coraz większą uwagę zwracają na tworzenie ligandów receptora H3. Niewykluczone, że stymulanty H3 znajdą zastosowanie jako środek chroniący błonę śluzową żołądka, leki przeciwzapalne, przeciwdrgawkowe oraz pomogą w leczeniu wstrząsu septycznego, niewydolności serca i zawału mięśnia sercowego. Oczekuje się, że blokery H3 będą stosowane w otyłości, upośledzeniu funkcji poznawczych i zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi u dzieci (Leurs i wsp., 2000). Stworzono już wiele silnych i selektywnych stymulatorów H3 i blokerów H3, ale żaden nie został jeszcze zatwierdzony do stosowania w Kinins.calidin (Wachtfogel i wsp., 1993). Działają miejscowo, powodując ból, zwiększoną przepuszczalność i rozszerzenie naczyń krwionośnych, wzmagając syntezę prostaglandyn. Zatem kininy są mediatorami stanu zapalnego. W ciągu ostatnich kilku lat dokonano na tym obszarze ciekawych odkryć. Metabolity kinin, kiedyś uważane za nieaktywne produkty rozpadu, są obecnie uważane za silne mediatory stanu zapalnego, które powodują ból. Te peptydy oddziałują z określonymi receptorami, które pojawiają się, gdy tkanki są uszkodzone. Być może te odkrycia pomogą stworzyć nowe leki do leczenia przewlekłych procesów zapalnych. Odniesienie do historii. W latach 1920-1930. Frey i jego współpracownicy Kraut i Werle znaleźli w moczu substancję o działaniu hipotensyjnym i wykazali, że jest ona również zawarta w ślinie, osoczu i wielu tkankach. Szczególnie bogata w nią jest trzustka, dlatego substancję tę nazwano kalikreiną od starożytnej greckiej nazwy gruczołu - kalikreas. W 1937 r. Werle, Götze i Keppler ustalili, że pod wpływem kalikrein z nieaktywnego prekursora osocza powstaje substancja czynna. W 1948 roku Werle i Berek nazwali tę substancję czynną kallidin i wykazali, że jest to polipeptyd odcinany z globuliny osocza, którą nazwali kallidinogenem (Werle, 1970). Zainteresowanie tymi odkryciami wzrosło po Rocha e Silva et al. w 1949 doniesiono, że pod działaniem trypsyny lub niektórych jadów węży z globuliny osocza powstaje substancja, która obniża ciśnienie krwi i powoduje powolny skurcz jelit. Ze względu na powolne tempo tej reakcji, nazwali substancję bradykinj (od greckiego bradys – wolno i kinein – poruszać się). W 1960 roku Elliotta i in. wyizolowali bradykininę i Boissonnat et al. zsyntetyzował tę substancję. Wkrótce odkryto, że kallidyna jest dekapeptydem - bradykininą z dodatkową resztą lizyny na N-końcu. Substancje te, szeroko rozpowszechnione w żywej przyrodzie, tworzą grupę polipeptydów o podobnej budowie chemicznej i właściwościach farmakologicznych. Cała grupa jest zwykle nazywana kshshnami, a kallidin i bradykinin nazywane są kininami osocza. W 1970 roku Ferreira i in. wyizolowany z jadu brazylijskiego węża jararaca (Bothrops jararaca) substancji wzmacniającej działanie bradykininy (Ferreira i wsp., 1970). Rok później z tej samej trucizny wyizolowano inhibitory ACE (Ondetti i wsp., 1971). Później wykazano, że ACE i kininaza II to ten sam enzym (Erdos, 1977). Obecnie inhibitory ACE (rozdz. 31) są szeroko stosowane w nadciśnieniu tętniczym, nefropatii cukrzycowej, niewydolności serca, a także w leczeniu pacjentów z zawałem mięśnia sercowego. W 1980 roku, w oparciu o różnice w powinowactwie do analogów kinin, wyizolowano dwa typy receptorów kinin – B! i B2 (Regoli i Barabe, 1980). Struktura obu typów receptorów została już wyjaśniona. W połowie lat osiemdziesiątych. Zsyntetyzowano blokery receptorów kinin pierwszej generacji (Vavrek i Stewart, 1985). Leki drugiej generacji, które selektywnie blokują oba typy receptorów, pojawiły się na początku lat 90.; ich zastosowanie pomogło w lepszym zrozumieniu funkcji kinin. Wyhodowanie linii myszy z inaktywowanym genem receptora B2 (Borkowski i wsp., 1995) pozwoliło na głębsze zbadanie roli bradykininy w układzie sercowo-naczyniowym. Histamina i kininy 513 Układ kalikreina-kinina Synteza i metabolizm kinin. Bradykinina jest nonapeptydem. Kallidin ma dodatkową N-końcową resztę lizyny, dlatego czasami nazywa się ją lizylbradykininą (Tabela 25.2). Oba peptydy są odszczepiane od globulin a2 zwanych kininogenami. Istnieją dwa kininogeny - o wysokiej i niskiej masie cząsteczkowej. W tworzenie kinin zaangażowanych jest wiele proteaz serynowych; te z nich, za pomocą których z kininogenów syntetyzuje się bradykininę i kallidynę, nazywane są kalikreinami (ryc. 25.4). Kalikreiny. Kalikreina osocza odszczepia bradykininę od kininogenu o wysokiej masie cząsteczkowej, a kalikreina tkankowa może działać zarówno na kininogeny o wysokiej i niskiej masie cząsteczkowej, i powstaje odpowiednio bradykinina lub kallidyna. Kalikreiny osocza i tkanek są różnymi enzymami, które również różnią się mechanizmem aktywacji (Bhoola i wsp., 1992). Prekursor kalikreiny osoczowej, prekalikreina, jest nieaktywnym białkiem o masie około 88 000, które tworzy kompleks (w stosunku 1:1) ze swoim przyszłym substratem, kininogenem o dużej masie cząsteczkowej. Kaskada kolejnych reakcji jest kontrolowana przez - Tabela 25.2. Struktura chemiczna (zaczynając od C-końca) stymulatorów i blokerów receptorów kininowych Nazwa Struktura Funkcja Bradykinina Kallidin Des-Arg9-bradykinin Des-Arg10-kallidin RMP-7 Des-Arg9-[Leu8]-bradykinin HOE 140 СР-0127

Rok emisji: 2006

Gatunek muzyczny: Farmakologia

Format: DjVu

Jakość: Zeskanowane strony

Opis: Dziesiąte wydanie Goodman and Gilman's Clinical Pharmacology ukazuje się w roku sześćdziesiątej rocznicy powstania książki. Cele, które postawili sobie L. Goodman i A. Gilman, pisząc pierwsze wydanie, nadal służą jako przewodnik po działaniu dla autorów wszystkich kolejnych wydań książki. Cele te, wyraźnie nakreślone w przedmowie do pierwszego wydania poniżej, to: powiązanie danych farmakologicznych z danymi z nauk pokrewnych, ciągłe przeglądanie mechanizmów działania i klinicznego stosowania leków w świetle najnowszych osiągnięć naukowych, a także opłacanie specjalnych dbałość o zastosowanie zasad farmakodynamiki w farmakoterapii.
Jesteśmy niezmiernie wdzięczni zarówno stałym, jak i nowym autorom niniejszej publikacji za ich żmudną pracę przy poprawianiu i aktualizowaniu materiału odpowiednich rozdziałów w świetle szybko zmieniających się danych współczesnej farmakologii. Jesteśmy również wdzięczni konsultantom, których cenne uwagi przyczyniły się do znacznego udoskonalenia prezentowanego materiału. Pragniemy również zwrócić uwagę na bezinteresowną pracę trzech utalentowanych kobiet, bez których wydanie tej publikacji byłoby, jeśli nie niemożliwe, to przynajmniej bardzo trudne. Dr Lorelei Edwards dokładnie sprawdziła wszystkie dane farmaceutyczne i dodatkowo udzieliła ważnej pomocy na wczesnych etapach przygotowywania książki. Tracey Shields była niezwykle skrupulatna w finalizowaniu rozdziałów i sprawdzaniu referencji. Lynn Hutchinson przejęła administrację tej publikacji. Dzięki jej niezwykłym umiejętnościom organizacyjnym, niezwykłej umiejętności nawiązywania kontaktów z autorami i wydawcami, dużej erudycji i niespożytemu entuzjazmowi, poszczególne części tej książki zostały zestawione starannie i terminowo. Jesteśmy również wdzięczni Johnowi Morrisowi i Kathleen McCullough z wydawnictwa McGraw Hill.
Sam czas ukazania się dziesiątego wydania Farmakologii Klinicznej, pierwszego wydania w nowym tysiącleciu, jest symboliczny. Żyjemy w epoce rewolucji w biologii i medycynie, nieuchronnie związanej z niemożnością przetwarzania lawiny informacji. Widzimy, jak narasta sprzeczność między wiedzą a myśleniem. Staramy się je łączyć, ale nie zawsze jest to możliwe, zwłaszcza gdy próbujemy coś napisać lub czegoś nauczyć. Jak możemy przenieść całą zgromadzoną wiedzę w przyszłości, zachowując przy tym koncepcyjną i praktyczną przydatność? Jak za kilka lat będą wyglądać podręczniki medycyny teoretycznej i praktycznej? Możemy tylko z całą pewnością powiedzieć, że bazy danych ich nie zastąpią – słowo drukowane zachowa swoje znaczenie jako środek analizy i myślenia.
Historia tej książki dostarcza odpowiedzi na wiele z tych pytań. Często mówi się, że opublikowanie jego pierwszego wydania oznaczało pojawienie się farmakologii klinicznej jako niezależnej dyscypliny. Tak wysoka pochwała książki wynika nie z systematycznego przedstawiania poszczególnych faktów, ale z próby uogólnienia wiedzy farmakologicznej i zastosowania pojęć naukowych w praktyce klinicznej. Pierwotni autorzy Farmakologii Klinicznej, Louis S. Goodman i Alfred Gilman, byli wybitnymi naukowcami, błyskotliwymi edukatorami i mądrymi mentorami, jednak wielu uważa tę książkę za swoje największe osiągnięcie. Za słusznością tej opinii przemawia również sam fakt, że Farmakologia Kliniczna doczekała się już 10 wydań. Siódme wydanie (1985) poświęcone było Alfredowi Gilmanowi, który zmarł na krótko przed publikacją książki. Ósme wydanie (1990) dedykowane było Louisowi Goodmanowi, który do tego czasu przestał pracować jako główny redaktor książki. Louis Goodman zmarł w listopadzie 2000 roku. Na zawsze zapamiętamy jego genialny umysł, najwyższą erudycję, ostry humor, nienaganny gust oraz umiejętność zniewalania i przewodzenia.
Po raz kolejny dedykujemy to nowe wydanie Farmakologii Klinicznej Louisowi Goodmanowi i Alfredowi Gilmanowi, z wdzięcznością za ich mądre wskazówki i mając nadzieję, że cele wyznaczone dla pierwszego wydania książki zostaną osiągnięte w tym i kolejnych wydaniach. Jeśli następcy tych dwóch wybitnych naukowców trzymają się fundamentów, które położyli, Farmakologia Kliniczna Goodmana i Gilmana zawsze będzie nieocenionym przewodnikiem dla klinicystów i badaczy.

„Farmakologia kliniczna według Goodmana i Gilmana”

LEKI PRZECIWZAPALNE I ANTYALERGICZNE
Histamina, kininy i leki hamujące ich działanie
Eikozanoidy i czynnik aktywujący płytki
Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki stosowane w dnie moczanowej
Leki stosowane w astmie oskrzelowej
LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD WYKONAWCZY I SERCOWO-NACZYNIOWY
Diuretyki
ADH i leki wpływające na wchłanianie zwrotne wody w nerkach
Środki działające na układ renina-angiotensyna
Środki przeciw dusznicy bolesnej
Leki przeciwnadciśnieniowe
Leki stosowane w niewydolności serca
Leki antyarytmiczne
Leki obniżające poziom lipidów
LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD POKARMOWY
Środki stosowane w przypadku zwiększonej kwasowości treści żołądkowej, refluksowego zapalenia przełyku i wrzodu trawiennego
Prokinetyczne i przeciwwymiotne. Leki stosowane w zespole jelita drażliwego
Leki przeciwbiegunkowe i przeczyszczające. Środki stosowane w przewlekłej zapalnej chorobie jelit. Enzymy trzustkowe i kwasy żółciowe